膽固醇改性普魯蘭多糖自組裝載藥納米粒子的研究.pdf

1、天然多糖安全、穩(wěn)定、無(wú)毒，具有良好的生物相容性及生物可降解性，且來(lái)源廣泛、價(jià)廉易得。將疏水基團(tuán)引入多糖的親水骨架制備得到的兩親性高分子聚合物，可通過(guò)自組裝形成多種聚集體。這些聚集體作為藥物載體能明顯延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間，減少巨噬細(xì)胞的吞噬及增加藥物療效。因此，近年來(lái)疏水改性多糖已成為藥物緩控釋載體領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)。本文選擇不同的連接臂將膽固醇接枝到不同分子量的普魯蘭多糖上，合成了一系列膽固醇疏水改性的普魯蘭多糖衍生物，并制備其自聚

2、集納米粒子，系統(tǒng)考察連接臂的長(zhǎng)度、膽固醇基取代度和普魯蘭多糖分子量對(duì)膽固醇基普魯蘭納米粒子性質(zhì)和功能的影響。主旨是將聚合物膠束結(jié)構(gòu)的研究方法引入疏水改性多糖的自組裝結(jié)構(gòu)研究中，通過(guò)改變多糖分子量和配基連接臂的長(zhǎng)度，深入研究多糖自組裝納米粒子表血性質(zhì)和微疏水區(qū)域性質(zhì)。具體研究結(jié)果如下：
　　 成功合成了不同分子量和不同取代度的系列膽固醇基普魯蘭多糖衍生物-膽固醇琥珀?；蒸斕m（CHSP）和膽固醇異氰酸酯普魯蘭（CHDP），并采用紅

3、外（FT-IR）和核磁共振（NMR）技術(shù)對(duì)材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，其中膽固醇基的取代度（分別為5.2和3.9）由NMR法檢測(cè)。CHSP和CHDP具有兩親性，穩(wěn)態(tài)熒光探針?lè)z測(cè)結(jié)果顯示它們?cè)谒嘟橘|(zhì)中能自聚集形成疏水結(jié)構(gòu)域，其臨界膠束濃度隨著膽固醇基取代度的增加而降低。采用透析法制備了CHSP和CHDP自聚集納米粒子，并通過(guò)1H NMR、動(dòng)態(tài)激光光散射（DLS）和透射電鏡（TEM）對(duì)納米粒子的形態(tài)、大小和表面性質(zhì)進(jìn)行表征。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，C

4、HSP和CHDP的自聚集納米粒子呈規(guī)則的球形，CHSP自聚集納米粒子的粒徑分和在45～205 nm之間，CHDP自聚集納米粒子的粒徑分布在40～105 nm之間。對(duì)于膽固醇取代度相同的疏水改性普魯蘭多糖，連接臂長(zhǎng)度越小，其自聚集納米粒子的粒徑越大，粒子的穩(wěn)定性越好。另外，多糖分子量的變化，對(duì)自聚集納米粒子的形態(tài)和大小影響不顯著。
　　 以阿霉素（DOX）和米托蒽醌（MTO）作為抗腫瘤模型藥物，采用透析法載藥，通過(guò)動(dòng)態(tài)激光光散射（

5、DLS）、透射電鏡（TEM）、酶標(biāo)儀和粉末晶體衍射（XRD）技術(shù)考察納米粒子的載藥行為。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，負(fù)載阿霉素的CHSP納米粒子的粒徑在140.5～308.3 nm范圍內(nèi)，載藥量為8.8～18.6％；負(fù)載阿霉素的CHDP納米粒子的粒徑在104～368.1 nm范圍內(nèi)，載藥量為9.3～16.7％。對(duì)照DOX的晶體衍射峰，載藥納米粒子的DOX晶體峰消失，說(shuō)明DOX已被包入納米粒子內(nèi)部。藥物-載體比相同時(shí)，米托蒽醌在CHSP與CHDP納米粒

6、子中的載藥量均高于阿霉素。本研究重點(diǎn)考察了連接臂長(zhǎng)短對(duì)材料載藥行為的影響，在藥物-載體比、取代度和多糖分子量相同的條件下，隨著連接臂長(zhǎng)度的增加，載藥量明顯降低。此外，體外釋藥實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，載藥納米粒子在PBS緩沖溶液（pH=7.4和5.0）中的藥物釋放呈兩段模式，先是初期的快速釋放，接著是緩慢而持續(xù)的長(zhǎng)效釋放。該結(jié)果說(shuō)明CHSP和CHDP的載藥納米粒子對(duì)藥物具有顯著的緩釋效果，且對(duì)阿霉素的緩釋作用更加明顯。對(duì)于膽固醇取代度和多糖分子量相