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文檔簡介
1、目的:建立甲苯咪唑(Mebendazole,MBZ)及其代謝物在歐洲鰻鱺血漿和組織中的高效液相色譜檢測方法,并研究其在歐洲鰻鱺體內(nèi)的藥物代謝動力學及殘留規(guī)律,為MBZ給藥方案的優(yōu)化設計及指導臨床合理用藥提供理論依據(jù)。 方法:在25±1℃下,MBZ按1 mg·L-1的劑量浸浴歐洲鰻鱺36 h,于不同時間點采集樣品。樣品用乙酸乙酯提取,選用C18色譜柱,以乙腈和醋酸-醋酸鈉緩沖液(pH4.5)為流動相,檢測波長為248 nm,測定血
2、漿和組織中MBZ及其代謝物的濃度。用DAS藥物動力學軟件處理血漿和組織中藥物濃度-時間數(shù)據(jù)。 結(jié)果:該方法的最低檢測限為3 ng·mL-1;在0.01-1.00μg·mL-1濃度范圍內(nèi)線性關系良好。MBZ及其代謝物MBZ-OH、MBZ-NH2在血漿中的平均回收率分別為98.93%、97.92%、102.91%;肌肉中的平均回收率分別為90.45%、98.88%、95.11%;皮中的平均回收率分別為71.75%、84.51%、79
3、.59%;日內(nèi)、日間變異系數(shù)均低于10%。 非房室模型分析表明,MBZ在歐洲鰻鱺血漿中的主要藥物動力學參數(shù)為:消除半衰期(t1/2)為6.051 h,清除率(CL)為0.060 L·h-1·kg-1,表觀分布容積(Vd)為0.528 L·kg-1;血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)、平均滯留時間(MRT)、達峰時間(Tmax)、達峰濃度(Cmax)分別為16.499 mg·L-1·h-1、27.749 h、36 h、0.675μ
4、g·mL-1。MBZ-OH在歐洲鰻鱺血漿中的主要藥物動力學參數(shù)為:t1/2為2.093h,CL為0.174 L·h-1·kg-1,Vd為0.526 L·kg-1,AUC、MRT、Tmax、Cmax分別為5.739mg·L-1·h-1、18.227 h、7 h、0.204μg·mL-1。MBZ-NH2在歐洲鰻鱺血漿中的主要藥物動力學參數(shù)為:t1/2為67.242 h,CL為0.022 L·h-1·kg-1;Vd為2.144 L·kg-1;
5、AUC、MRT、Tmax、Cmax分別為45.227 mg·L-1·h-1、100.392 h、36 h、0.586μg·mL-1。藥物在組織中的消除方程如下:MBZ:C肌肉=3.330e-0.059t、C皮=0.706e-0.007t,相關指數(shù)分別為0.995、0.974;MBZ-OH:C肌肉=2.438e-0.110t、C皮=0.178e-0.019t,相關指數(shù)分別為0.962、0.978;MBZ-NH2:C肌肉=0.380e-0.
6、003t、C皮=1.223e-0.004t,相關指數(shù)分別為0.965、0.951。 研究結(jié)果表明:MBZ在歐洲鰻鱺體內(nèi)吸收迅速、分布快,并迅速代謝成MBZ-OH和MBZ-NH2;組織中的藥物濃度均較高且分布廣泛、滲透力強,可用于全身及深部組織感染的治療;藥物在各組織中的殘留量及消除速度差別較大,皮的殘留量明顯高于肌肉組織,且MBZ-NH2在鰻鱺皮中消除最慢,因此皮組織可以作為MBZ殘留監(jiān)測的首選組織。在25±1℃下,以0.02
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