學年論文_布洛芬的合成研究

1、<p><b>　　布洛芬的合成研究</b></p><p><b>　　引言</b></p><p>　　布洛芬為新一代非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物，具有比阿司匹林更強的解熱、消炎和鎮(zhèn)痛作用，副作用則比阿司匹林小得多。因此自上世紀70年代末上市以來，以其療效高, 副作用小為特點而而獲得了迅速發(fā)展，現(xiàn)已成為生產(chǎn)量和使用量最大的消炎解熱鎮(zhèn)痛藥之一。

2、1987年，它在全部解熱鎮(zhèn)痛消炎藥物的23億美元銷售額中占18%的份額。1993年上升至30%以上。目前，全世界布洛芬的總產(chǎn)量為8000噸左右。</p><p>　　布洛芬 化學名為：2一[4/一(3//—甲基丙基)一苯基]一丙酸，或2一（4一異丁基苯基)丙酸，又名異丁苯丙酸、拔怒風，又稱異丁洛芬。分子式為 C13H18O2，分子量為 206.28。它是一種白色結晶狀粉末，稍有特異臭，幾乎無味，在乙醇、丙酮、氯

3、仿或乙醚中易溶，在水中幾乎不溶，在NaOH和Na2CO3溶液中易溶，熔點為74.5℃-77.5℃，沸點為157℃。</p><p><b>　　布洛芬的合成研究</b></p><p>　　摘要：布洛芬（ibuprofen），為新一代非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物，具有比阿司匹林更強的解熱、消炎和鎮(zhèn)痛作用，副作用則比阿司匹林小得多。本文從它的作用機理，應用現(xiàn)狀，制備方法，以及發(fā)展

4、前景等方面做了簡要綜述。</p><p>　　關鍵字：非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物 布洛芬 合成 羰基化 綠色化學</p><p><b>　　目錄</b></p><p><b>　　第一章 前言1</b></p><p>　　第二章 作用機理1</p><p>　

5、　第三章 布洛芬生產(chǎn)現(xiàn)狀及其存在問題1</p><p>　　第四章 布洛芬的合成2</p><p>　　4.1轉位重排法3</p><p>　　4.2醇羰基化法4</p><p>　　4.3烯烴羰基化法5</p><p>　　4.4鹵代烴羰基化法5</p><p>　　4.5烯烴催化

6、加氫法6</p><p>　　4.6環(huán)氧丙烷重排法7</p><p>　　4.7對異丁基苯乙烯手性羰化7</p><p><b>　　第五章 結束語7</b></p><p><b>　　第一章 前言</b></p><p>　　1964 年英國的 Nicholson

7、 等人最早合成了布洛芬，其他各國也逐漸對布洛芬展開研究，英國的布茨藥廠首先獲得專利權并投入生產(chǎn)。在最初的生產(chǎn)過程中，由于生產(chǎn)工藝落后，導致布洛芬的生產(chǎn)成本高，產(chǎn)量低，企業(yè)規(guī)模受到很大限制。直到20世紀80年代后期，隨著羧基化法和1，2-轉位法等布洛芬新工藝的出現(xiàn)，布洛芬的生產(chǎn)成本大大降低，企業(yè)的規(guī)模也越來越大。目前，德國的巴斯夫公司，美國的Albemarle 公司和乙基公司都具有龐大的生產(chǎn)規(guī)模。他們分別具有自己的核心技術，選擇合適的工藝

8、，從而具有經(jīng)濟效益和規(guī)模優(yōu)勢。近十多年來，由于政府扶持，印度的醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展迅速。印度的 Sumitra 公司和 Cheminor 公司的生產(chǎn)規(guī)模也達到上述西方國家大公司的水平， 而且由于印度的勞動力價格低廉，使得生產(chǎn)成本較低。印度低價格的布洛芬大量出口，大大沖擊了全球的布洛芬市場。</p><p><b>　　朗讀</b></p><p>　　顯示對應的拉丁字符的拼音

9、</p><p>　　字典 - 查看字典詳細內(nèi)容</p><p><b>　　名詞</b></p><p><b>　　發(fā)炎</b></p><p><b>　　炎</b></p><p><b>　　燃燒</b></p>

10、;<p><b>　　發(fā)火</b></p><p><b>　　焮</b></p><p>　　可翻譯 50 多種語言</p><p><b>　　rouge</b></p><p>　　Ich bin vierzig Jahre alt</p>&

11、lt;p><b>　　Простите</b></p><p>　　¿Cómo estás?</p><p>　　??? ??? ?????</p><p><b>　　???</b></p><p>　　haydi gidelim</p><

12、p>　　Je parle un petit peu français.</p><p>　　hoje está ensolarado</p><p>　　Wie bitte?</p><p><b>　　Pardon ??</b></p><p><b>　　nazdar!</b

13、></p><p>　　Es ist sehr interessant!</p><p>　　?? ???? ??????? ???.</p><p>　　mijn vriend</p><p><b>　　??????</b></p><p><b>　　さようなら</b&

14、gt;</p><p>　　miracoloso</p><p>　　La voiture</p><p><b>　　χρησμ??</b></p><p><b>　　???????</b></p><p><b>　　hello</b></p

15、><p>　　Wie gehts?</p><p><b>　　????</b></p><p><b>　　s? t?</b></p><p>　　Buongiorno Principessa!</p><p>　　Je ne sais pas !</p><

16、;p>　　Wie heißen Sie?</p><p><b>　　Hjelp!</b></p><p><b>　　escargots</b></p><p><b>　　παραλ?α</b></p><p><b>　　??</b>

17、</p><p><b>　　?????</b></p><p><b>　　děti</b></p><p>　　Vær så snill</p><p><b>　　?? ???! </b></p><p><b>　　

18、第二章 作用機理</b></p><p>　　其作用機制是通過對環(huán)氧酶的抑制而減少對前列腺素的合成，因此減輕因前列腺素引起的組織充血、腫脹、降低周圍神經(jīng)痛覺的敏感性。臨床上布洛芬廣泛應用于風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎等關節(jié)腫痛癥狀，其毒副作用較小，長期服用，一般病人的耐受性良好，很多國家都將其列為非處方藥物。因此自上世紀 70 年代末上市以來，獲得了迅速發(fā)展， 現(xiàn)已成為生產(chǎn)量和使用量最大的消炎解熱鎮(zhèn)痛

19、藥之一，目前全球的年產(chǎn)量已超萬噸。</p><p>　　第三章 布洛芬生產(chǎn)現(xiàn)狀及其存在問題</p><p>　　對于布洛芬這種醫(yī)藥結晶產(chǎn)品而言，質(zhì)量的好壞對產(chǎn)品能否在國際市場競爭中占據(jù)有利地位往往起著重要的作用。目前，國內(nèi)布洛芬同國外同類產(chǎn)品相比存在著晶形不好、顆粒不均勻等質(zhì)量方面的差距。國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)所使用的落后結晶技術與設備，一方面導致產(chǎn)品質(zhì)量差，另一方面導致生產(chǎn)成本居高不下，使得國內(nèi)布

20、洛芬產(chǎn)品難以與國外產(chǎn)品相競爭，導致在國內(nèi)市場和中國外的布洛芬產(chǎn)品占主導地位，如中美史可公司的布洛芬制劑占據(jù)了中國的70%的市場份額。如今我國已經(jīng)加入 WTO，要改變這種現(xiàn)狀，就必須對結晶及裝置進行改進，從而生產(chǎn)出高質(zhì)量的布洛芬結體產(chǎn)品。有關其工藝改進和新工藝、 拆分或不對稱合成獲得其手性體、 其衍生物以及各種制劑的研究報道層出不窮[1-2]。</p><p>　　第四章 布洛芬的合成</p><

21、;p><b>　　4.1轉位重排法</b></p><p>　　芳基 1,2-轉位重排法是目前國內(nèi)廠家普遍采用的一種合成方法。以異丁苯為原料，經(jīng)與2-氯丙酰氯的傅克?；?、與新以異丁苯為原料，經(jīng)與氯丙酰氯的傅克?；?、氯丙酰氯的傅克酰化戊二醇的催化縮酮化、催化重排、水解等制得布洛芬。戊二醇的催化縮酮化、催化重排、水解等制得布洛芬。優(yōu)點是操作簡單穩(wěn)定，時間較短。其化學反應是為：</p&

22、gt;<p>　　李興泰等對傅克?；M行了研究， 以無水三氯化鋁與 2-氯丙酰氯在無溶劑條件下 20～40 ℃反應產(chǎn)生活性絡合物， 然后 15～30 ℃滴加異丁苯進行?；?，反應結束再加入石油醚，便于分層、水洗及下一步縮酮時帶水[3]。 該工藝的優(yōu)點為：避免了?；瘯r以石油醚作溶劑其中所含微量芳烴雜質(zhì)所帶來的副產(chǎn)物， 或使用二氯乙烷作溶劑時所帶來的毒性和溶劑殘留問題，避免了傳統(tǒng)工藝使用冷凍鹽水的要求，降低了能耗和設備腐蝕等。&

23、lt;/p><p>　　石文平等將固體超強酸用于縮酮化反應，代替?zhèn)鹘y(tǒng)的硫酸或?qū)妆交撬?，取得了較好的效果[4]。 作者給出了催化劑的最佳制備條件和縮酮反應的最佳條件。催化劑不僅活性很高，而且重復使用性能良好。舒瑞友對重排反應進行了研究， 以布洛芬鋅替代原工藝中的氧化鋅為催化劑， 使重排反應成為均相液體回流反應，反應溫度降低，時間縮短，操作更簡單穩(wěn)定，粗品布洛芬顏色為類白色，同時還報道了布洛芬鋅的制備方法[5]。<

24、;/p><p><b>　　4.2醇羰基化法</b></p><p>　　醇羰基化法即 BHC 法 ，以異丁苯為原料 ，經(jīng)與乙酰氯的傅克?；?、 催化加氫還原和催化羰基化 3步反應制得布洛芬 ，優(yōu)點為反應速率快，為目前最先進的工藝路線 ，為國外多數(shù)廠家所采用 。其化學反應是為： </p><p>　　Manimaran 等對經(jīng)典酰化

25、工藝進行了詳盡的研究 ，發(fā)現(xiàn)在很低溫度下如 0、-10 ℃ ，甚至-35 ℃酰化仍很容易進行 ，但產(chǎn)生的異構體大為減少[6] 。乙酰氯和異丁苯冷至-30 ℃以下， 少量多批加入無水三氯化鋁 ，保持-30 ℃以下加料和反應，冰解后產(chǎn)物的 GC 分析顯示各物質(zhì)的質(zhì)量分數(shù)分別為 ： 對異丁基苯乙酮 98.8% ，間位異構體 0.8% ，其他高沸雜 質(zhì) 0.4%。</p><p>　　Chaudhari 等報道了羰基

26、化反應在鹵離子源、質(zhì)子酸 、水和具有合適催化劑及有機溶劑存在下，與CO 在2 相或均相狀態(tài)下反應[7] 其中羰基化催化劑的中心金屬為鈀或鉑， 主要配體為 8-羥基喹啉、2-羥基吡啶、2-(2-羥乙基)吡啶、吡啶-2-甲酸、哌啶-2-甲酸、喹啉-2-甲酸、異喹啉-1-甲酸和異喹啉-3-甲酸。</p><p><b>　　4.3烯烴羰基化法</b></p><p>　　早

27、有報道芳基取代烯烴與 CO 和水或醇在鈀催化劑和酸性條件下生成芳烷基羧酸或羧酸酯。 Wu報道了無氧條件下鈀的催化活性可通過與某些配體的合用而增強[12]。例如，在相同條件下，1:1 的n(Ph P): n(Ph PO)與氯化鈀合用時效果最佳 ，不僅反應速率快，轉化率最高，而且?guī)缀鯖]有異構體 3-(4-異丁基苯基)丙酸的產(chǎn)生。 其化學反應是為：</p><p>　　4.4鹵代烴羰基化法</p>&l

28、t;p>　　鹵代烴羰基化法以 1-對異丁基苯基-1-氯乙烷為原料 經(jīng)與 CO 在催化劑和堿性條件下羰基化生成產(chǎn)物。 其化學反應是為：</p><p>　　該方法在上世紀 80 年代即有報道，催化劑一般為鈷或鈀的化合物，溶劑為醇類。 但有如下缺點：堿性條件下得到的一般為布洛芬鹽， 需要增加酸化一步才能得到布洛芬； 鹵代烴羰基化往往產(chǎn)生雙羰基化副產(chǎn)物，即 4-異丁基苯基丙酮酸；具有良好選擇性的反應參數(shù)的變化范圍

29、很窄。 Elango 報道了以鈀為催化劑的酸性水溶液中的羰基化反應， 同時還報道了異丁苯與乙醛和氯化氫進行氯乙基化反應生成對異丁基苯基-1-氯乙烷的詳細操作[13] 。</p><p>　　典型的氯乙基化工藝如下 ：異丁苯 （3 mol）和氯化鋅 （1 mol）加入 1 L 反應瓶中 ，10 ℃ 以下 2 h 內(nèi)滴入乙醛 （1 mol）與異丁苯 （0.5 mol）的混合物 ；將反應液加熱至室溫 ，向反應物中通

30、氯化氫氣體約 2 h ，繼 續(xù)反應 6 h ；反應液加水 、分層 ，碳酸氫鈉洗 、水洗 、干燥 ，蒸餾回收過量異丁苯 ，真空蒸餾得產(chǎn)物 。羰基化使用的催化劑如 PdCl (PPh ) ，羰基化反應轉化率較高， 但布洛芬的選擇性最高僅有 74%，主要副產(chǎn)物為異構體和聚合的重組分。</p><p>　　4.5烯烴催化加氫法</p><p>　　Chan 和 Pai 報道了利用手性配體的釕配

31、合物催化 2-(6-甲氧基-2-萘基) 丙烯酸的加氫制備萘普生，對映體過量（ee）達 96%[14]。 反應式如下：</p><p>　　也可用于 2-(4-異丁基苯基) 丙烯酸的催化加氫。作者主要研究了手性配體和催化劑的制備、催化劑的回收、氫氣壓力、溶劑、添加磷酸和反應溫度等對反應產(chǎn)物光學純度的影響。 具體的手性配體為Figure 5 中的 3,3'-聯(lián)吡啶雙膦化合物。姜標等報道了上述反應的前體化合物

32、2-芳基乳酸酯的制備方法[15]。</p><p>　　重點研究了芳香烴包括異丁苯與丙酮酸甲酯或乙酯在 Lewis 酸催化下縮合生成 2-芳基乳酸酯的條件，包括催化劑種類、用量、反應溶劑、反應溫度等，但反應要求低溫如-30 ℃，并且收率中等。</p><p>　　4.6環(huán)氧丙烷重排法 </p><p>　　陳平等報道了一種新的布洛芬合成方法， 其中制備對異丁基苯

33、乙酮及由 2-(4-異丁基苯基)丙醛轉化為布洛芬的 2 步反應與經(jīng)典的 Darzens 縮合法的相應步驟相同[16]。 反應式如下：</p><p>　　對異丁基苯乙酮與硫葉立（由二甲硫醚與硫酸二甲酯反應制得）反應得 2-(對異丁基苯基)-1,2-環(huán)氧丙烷， 然后以無水氯化鋅或無水氯化錫催化重排得 2-(對異丁基苯基)丙醛。專利還改進了中間體醛氧化制布洛芬的條件，以四丁基溴化銨為相轉移催化劑，30%過氧化氫為氧化

34、劑，收率近 90% 。</p><p>　　綜合分析以上不同的工藝路線， 筆者認為仍以經(jīng)典的 1,2-轉位重排法比較適合國內(nèi)生產(chǎn)。 醇羰基化法和烯烴羰基化法技術難度高，催化劑價昂；鹵代烴羰基化法選擇性低，催化劑價高，氯乙基化時易發(fā)生多烷基化和雙芳基化，雜質(zhì)多；烯烴加氫法雖有可分別制備消旋布洛芬和右旋布洛芬的優(yōu)點， 但 2-(4-異丁基苯基) 丙烯酸需由異丁苯經(jīng) 2 步反應制得，與丙酮酸酯縮合一步收率低，丙酮酸酯價

35、格高，加氫催化劑昂貴；環(huán)氧丙烷重排法有 4 步反應，二甲硫醚污染大，工業(yè)化前景不樂觀。</p><p>　　1,2-轉位重排法雖也為 4 步反應， 但每步收率高、安全性好、重排催化劑價廉易得且無毒。 2-氯丙酰氯的供應充足，價格低廉，為該合成方法的穩(wěn)定運行提供了充分的保障。 本工藝的關鍵是?；瘯r減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，提高溶劑回收率，縮酮時最大限度提高轉化率，重排平穩(wěn)，回收或利用重排時副產(chǎn)的 3-氯-2,2-二甲基-1

36、-丙醇， 此外若能將?；拇呋瘎┤然X改為固體酸，則不僅能降低成本，還能減少設備腐蝕，提高操作安全性。</p><p>　　4.7對異丁基苯乙烯手性羰化</p><p>　　不對稱反應用于手性藥物的合成越來越為人們重視, 通過手性催化劑的不對稱誘導作用, 可獲得藥效更高的光學活性異構體。 例如, ( S)2(+ )布洛芬的鎮(zhèn)痛作用是( R)2異構體的100倍[ 17].。 </p&

37、gt;<p>　　因此,如何通過不對稱合成來獲得高立體選擇性的 S 2布洛芬, 成為布洛芬合成綠色化的更高目標。關于不對稱氫甲?；膱蟮雷钕瘸霈F(xiàn)于1972年[18], 其結果很不理想。 隨后在此領域的研究主要集中在手性催化劑的設計和研制上。直到1983 年, 利用( S nCl2) PtCl( DBP2DIOP)催化苯乙烯進行氫甲?；磻?才得到比較滿意的光學選擇性( 73% e e)[19]。</p>&l

38、t;p><b>　　第五章 結束語</b></p><p>　　布洛芬的合成有多種方法,但目前已實現(xiàn)工業(yè)化的僅有Boots法和BHC 法。BHC 工藝是迄今布洛芬生產(chǎn)中最為先進的技術,這一方法具有合成簡單、 原子經(jīng)濟性高、 污染小的特點, 是典型的環(huán)境友好清潔生產(chǎn)工藝。今后布洛芬合成的研究和開發(fā)重點將環(huán)繞兩方面進行, 一是進一步解決BHC 工藝中貴金屬催化劑的分離回收問題， 如能很好地

39、解決這一問題, BHC 工藝將更加完美。 二是通過不對稱催化反應合成高光學活性的 S2布洛芬, 以實現(xiàn)布洛芬合成綠色化的更高目標。通過對在國內(nèi)外布洛芬合成路線的比較, 可以看出目前國內(nèi)合成路線存在以下不足, 合成路線較長、 生產(chǎn)工藝復雜、周期長、 成本高、 原子利用率低、 副產(chǎn)物多、 污染嚴重, 并存在安全隱患, 不符合綠色化學思想, 應該淘汰, 新的合成工藝值得我們推廣。</p><p><b>　　

40、參考文獻</b></p><p>　　[1] 于鳳麗,趙玉亮,金子林. 布洛芬合成綠色化進展[J]. 有機化學, 2003,11(11): 1 198-1 204.</p><p>　　[2] 郭莉娜,侯仲軻,陳燦,等. 不對稱催化反應合成手性藥物的研究進展[J]. 精細化工中間體, 2006,36(2): 1-4,10.</p><p>　　[3] 李

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55、79, 32 , 1521.</p><p><b>　　致謝</b></p><p>　　本論文是在杜會茹老師的親切關懷和悉心指導下完成的，她嚴肅的科學態(tài)度，嚴謹?shù)闹螌W精神，精益求精的工作作風，深深地感染和激勵著我。杜老師不僅在學業(yè)上給我以精心指導，同時還在思想、生活上給我以無微不至的關懷，在此謹向杜老師致以誠摯的謝意和崇高的敬意。我還要感謝幫助我同學們，正是由于你