布洛芬囊泡的制備及體內(nèi)外研究.pdf

1、目的:布洛芬(ibuprofen,IBU)是具有解熱鎮(zhèn)痛及抗炎作用的非甾體抗炎藥,臨床上多用于扭傷、勞損、牙痛和術(shù)后疼痛、感冒、咽喉炎、支氣管炎、肩周炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等疾病。但是藥動(dòng)學(xué)研究和臨床應(yīng)用效果顯示,布洛芬的吸收較差,生物利用度較低,對(duì)藥理作用的發(fā)揮有一定的影響。
　　 囊泡作為一種微粒載藥體系,具有與細(xì)胞膜極其相似的膜結(jié)構(gòu),能夠增加藥物的吸收,提高藥物的生物利用度,改變藥物在體內(nèi)的分布,降低藥物的毒

2、副作用。因而,本課題研究布洛芬囊泡的制備工藝,并考察其在小鼠體內(nèi)的分布和兔體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)過程,以期為開發(fā)新型的布洛芬制劑奠定理論基礎(chǔ)。
　　 方法:采用平衡溶解度法考察布洛芬在不同pH值磷酸鹽緩沖液中的溶解度,搖瓶法測(cè)定布洛芬在正辛醇.緩沖液中的分配系數(shù),以高效液相色譜法測(cè)定布洛芬的濃度。
　　 建立高效液相色譜法測(cè)定布洛芬囊泡的包封率。采用薄膜法制備空白及含藥囊泡,將不同HIB值的表面活性劑、表面活性劑與膽固醇不同投料

3、比、布洛芬溶液的濃度、孵化時(shí)間、孵化溫度以及pH值等作為單因素考察內(nèi)容,進(jìn)行處方和制備工藝的篩選,初選出主要影響因素,進(jìn)一步采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)主要因素進(jìn)行實(shí)驗(yàn),以包封率作為評(píng)價(jià)指標(biāo),確定最佳處方。按最優(yōu)處方工藝制備3批布洛芬囊泡,考察工藝重現(xiàn)性。使用電子顯微鏡觀察囊泡形態(tài)；利用Mastersizer2000激光粒度分析儀測(cè)定囊泡粒徑,并繪制粒徑分布圖。
　　 建立紫外分光光度法測(cè)定布洛芬囊泡體外釋放度,以布洛芬混懸液為對(duì)照,考察

4、布洛芬囊泡在人工胃液和人工腸液中的體外釋藥特征,繪制累積釋藥百分率-時(shí)間曲線。對(duì)數(shù)據(jù)分別用Higuchi、零級(jí)、一級(jí)及Ritger-peppas模型進(jìn)行方程擬合,闡明囊泡中藥物的釋放機(jī)制。
　　 將6只新西蘭大白兔隨機(jī)分為2組,分別按32mg·kg-1劑量皮下注射布洛芬囊泡和布洛芬混懸液。于規(guī)定時(shí)間耳緣靜脈取血1mL,用建立的高效液相色譜法測(cè)定血中布洛芬濃度,并用3p97藥動(dòng)學(xué)軟件進(jìn)行模型擬合,計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。另將16只小鼠隨機(jī)

5、分為2組,同法給藥,150min后斷頸處死,立即摘取心、肝、脾、肺、腎、腦和脂肪等組織,制成25％(m/v)的勻漿液,以高效液相色譜法測(cè)定組織中藥物濃度。
　　 將布洛芬囊泡于不同溫度下放置24h,考察溫度對(duì)布洛芬囊泡穩(wěn)定性的影響,另取布洛芬囊泡在室溫密封避光放置不同時(shí)間,考察布洛芬囊泡的長期穩(wěn)定性。
　　 結(jié)果:布洛芬在磷酸鹽緩沖液中的溶解度隨pH值的增大而增大,pH值為12時(shí)溶解度出現(xiàn)峰值16253.13μg·mL-

6、1。pH值在2～12之間時(shí)布洛芬在正辛醇.緩沖液中的油水分配系數(shù)隨溶液pH值的增加而逐漸減小,當(dāng)pH值為2時(shí),布洛芬在正辛醇.緩沖液中分配系數(shù)最大,為3.18。
　　 經(jīng)處方篩選確定制備布洛芬囊泡的最優(yōu)處方為表面活性劑的HLB值為4.7,孵化溫度為70℃,布洛芬的濃度為1mg·mL-1。制備的囊泡在光學(xué)顯微鏡下呈圓形,平均粒徑為611nm。高效液相色譜法測(cè)其包封率為34.59％。
　　 模擬體內(nèi)環(huán)境的體外釋放研究結(jié)果顯示

7、,在人工胃液中,布洛芬囊泡的釋藥速度明顯小于布洛芬混懸液。5h布洛芬混懸液釋放約80％,而布洛芬囊泡僅釋放45％。在人工腸液中,布洛芬囊泡的釋藥與人工胃液中有所不同,5h布洛芬混懸液釋藥90％以上,而布洛芬囊泡釋放約70％,說明囊泡對(duì)布洛芬具有緩釋作用。釋放模型擬合符合Ritger-peppas模型,釋藥機(jī)制為溶蝕和擴(kuò)散相結(jié)合的不規(guī)則釋放。
　　 藥物動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明,給予布洛芬囊泡的兔,180min達(dá)最高濃度之后,300mi

8、n左右又出現(xiàn)第二個(gè)峰值,此時(shí)峰濃度達(dá)10.15μg·mL-1；布洛芬混懸液組的兔藥物濃度達(dá)到峰值時(shí)間為120min,峰濃度為9.911μg·mL-1。600min后混懸液組布洛芬濃度降至1.574μg·mL-1,而給予囊泡組兔血中布洛芬濃度仍有4.654μg·mL-1。用藥動(dòng)學(xué)軟件3p97進(jìn)行數(shù)據(jù)處理后發(fā)現(xiàn),兩種布洛芬制劑在兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過程均符合權(quán)重因子為1/C2的一室模型。布洛芬囊泡的半衰期(t1/2ke=365.714min)比其混

9、懸液的半衰期(t1/2ke=202.220min)長。布洛芬囊泡(4.633mL·kg-1·min-1)的清除率顯著小于布洛芬混懸液的清除率(11.846mL·kg-1·min-1),血藥濃度曲線下面積AUC0→t由2513.564(μg·mL-1)·min上升到4376.209(μg·mL-1)·min。
　　 布洛芬體內(nèi)分布研究結(jié)果顯示,給藥150 min后,布洛芬在脾臟內(nèi)含量最高,囊泡給藥組為125.137+27.41.5

10、μg·g-1,混懸液給藥組為107.419±35.936μg·g-1。其次為肝臟和肺。布洛芬能夠透過血腦屏障,但腦中含量較低,分別為10.853±2.300μg·g-1、3.956±1.739μg·g-1。
　　 穩(wěn)定性研究中,溫度影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,布洛芬囊泡在40℃以下放置24h后,包封率基本無變化,而溫度高于40℃時(shí),包封率明顯下降。而布洛芬囊泡在常溫下放置5天后,包封率達(dá)到最大值,一個(gè)月后包封率則顯著降低。