時間依賴性與濃度依賴性抗菌藥物的比較

1、<p>　　時間依賴性與濃度依賴性抗菌藥物的比較</p><p>　　摘要：時間依賴性抗菌藥物是指抗菌藥物的抗菌效應(yīng)主要取決于其血藥濃度高于細(xì)菌的最低抑菌濃度（MIC）的時間，即當(dāng)其血藥濃度高于MIC時，其殺菌效應(yīng)便達(dá)到了飽和狀態(tài)，即使繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)不會相應(yīng)增加。這類藥物主要包括β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素除外）、甲氧芐啶/磺胺甲惡唑、萬古霉素、氯林可霉素與氟胞嘧啶類等[1]。使用此

2、類藥物時，采取多次給藥或持續(xù)靜脈給藥方案，可能會取得更好的療效。濃度依賴性抗菌藥物是指抗菌藥物的抗菌效應(yīng)主要取決于其血藥濃度高于MIC，具有濃度依賴性，即藥物峰值濃度越高于MIC，其對致病菌的作用越強(qiáng)，作用速度也就越快。這類藥物主要包括甲硝唑、氨基糖苷類、喹諾酮類等[2]。使用此類藥物時，每日單次足量給藥可有效提高抗菌療效，同時可有效防止耐藥菌株的產(chǎn)生、延長抗菌藥物后效應(yīng)（PAE）、降低毒性。 </p><p>

3、　　關(guān)鍵詞：時間依賴性；濃度依賴性；抗菌藥物 </p><p>　　隨著對藥效動力學(xué)（Pharmacodynamics，PD）和藥代動力學(xué)（Pharmacokinetics，PK）研究的進(jìn)一步深入，研究者發(fā)現(xiàn)抗菌藥物的抗菌療效不僅取決于MIC，同時也與其藥代動力學(xué)特點及PAE等密切有關(guān)。根據(jù)PK/PD特征，可將目前臨床上應(yīng)用的抗菌藥物分為2類：時間依賴性抗菌藥物（Time-dependent killers）和濃

4、度依賴性抗菌藥物 （Concentration-dependent killers）。這種分類方法與臨床用藥療效、藥物毒性的大小及用量用法的改變密切相關(guān)，同時對于指導(dǎo)臨床上合理應(yīng)用某些抗菌藥物具有重要的臨床意義。 </p><p>　　1 抗菌藥物后效應(yīng)（PAE） </p><p>　　PAE系指抗菌藥物與其敏感致病菌短暫接觸后，即使當(dāng)其藥物濃度下降到低于MIC或消除后，該致病菌仍受到持續(xù)

5、抑制生長的效應(yīng)。PAE在不同藥物、不同細(xì)菌持續(xù)時間有很大差異，其持續(xù)作用時間長短主要取決于抗菌藥物的作用機(jī)制，同時還受抗菌藥物濃度、作用時間等因素影響。近年來研究表明，人體內(nèi)抗菌藥物的PAE 具有在亞 MIC 時的抑菌作用，即經(jīng)相應(yīng)抗菌藥物作用后，WBC對敏感致病菌的殺菌作用增強(qiáng)（即抗菌藥物后白細(xì)胞增效作用，PAME），因此人體內(nèi) PAE時間明顯長于體外 PAE。臨床應(yīng)用抗菌藥物時，其給藥間隔應(yīng)該是血藥濃度超過 MIC 的時間加上 PA

6、E 的持續(xù)時間，這比僅僅參照藥代動力學(xué)參數(shù)設(shè)計出的給藥方案更為合理，同時也是區(qū)分濃度依賴性、時間依賴性抗菌藥物重要基石[3]。 </p><p>　　2 時間依賴性抗菌藥物 </p><p>　　時間依賴性抗菌藥物特點是：①當(dāng)藥物濃度高于4倍MIC后，PAE和MIC均達(dá)到最大值，其抑菌作用并不隨著藥物濃度的升高而出現(xiàn)顯著的增強(qiáng)，而其抗菌效應(yīng)主要取決于血藥濃度超過 MIC 的時間。②無首次接

7、觸效應(yīng)，當(dāng)藥物濃度低于MIC時，不能有效的抑制細(xì)菌生長，濃度達(dá)到MIC時，才有效的殺滅細(xì)菌。③僅有較弱的 PAE 或無 PAE。 </p><p>　　除第四代頭孢菌素與碳青霉烯類外，β-內(nèi)酰胺類藥物如頭孢曲松、頭孢地嗪、頭孢唑啉、頭孢他啶及頭孢噻肟等都為典型的時間依賴性藥物，這類藥物多無PAE或PAE較弱。例如，頭孢曲松、頭孢地嗪的半衰期>7h，給藥1～2g/次，血藥濃度超過其敏感菌MIC的時間可持續(xù)12

8、h以上。因此1d內(nèi)給藥1～2次即可達(dá)到滿意的臨床療效。對于半衰期相對較短的藥物（如頭孢他啶、頭孢唑啉及頭孢噻肟等，半衰期為1～2h）來說，一般24h內(nèi)給藥3次即可。也有研究表明，使用頭孢他啶微泵持續(xù)靜脈給藥[4]可能會取得較好的療效。雖然碳青霉烯類（如美羅培南）半衰期只有1h，但這類藥物有較為顯著的抗菌藥物后效應(yīng) （PAE），且在亞抑菌濃度時仍有一定的抗菌作用。因此，也有人主張24h內(nèi)給藥3次。青霉素類、半合成青霉素類及其他頭孢菌素類抗

9、菌藥物的半衰期不到1h，在常規(guī)劑量下，一天內(nèi)給藥2～3次時，其血藥濃度超過MIC的時間不到50%，所以，24h內(nèi)應(yīng)用藥4～6次。而對于半衰期較長頭孢三嗪，每日給藥1次后，24h內(nèi)其血藥濃度大于MIC，因此，在時間依賴性抗菌藥物中，頭孢三嗪可給藥1次/d。其他第三代頭孢菌素雖然對銅綠假單胞菌無PAE作用</p><p>　　時間依賴性抗菌藥物在多項藥動學(xué)參數(shù)中表明，T>MIC與細(xì)菌清除率具有最密切的相關(guān)性，若

10、T>MIC的時間高于給藥間隔的40%，則細(xì)菌清除率高于80%，實驗動物模型存活率高達(dá)90%～100%[5]。因此，科學(xué)、合理地應(yīng)用時間依賴性抗菌藥物，關(guān)鍵取決于敏感菌暴露于其相應(yīng)抗菌藥物的時間。臨床上，用藥后24h內(nèi)有40%～60%的時間體內(nèi)血藥濃度超過敏感菌MIC時可達(dá)最佳療效，往往需每日多次給藥方才能達(dá)到此目的。對于高M(jìn)IC的病原菌，甚至可采用微泵持續(xù)靜脈給藥的方法，例如使用較大劑量青霉素持續(xù)靜脈泵注可有效治療肺炎鏈球菌感染（

11、包括對青霉素耐藥株的感染）。但是隨意延長給藥間隔無法保證有效的抑菌效應(yīng)，甚至可使藥物濃度長期維持在亞致死量，這樣既不能達(dá)到抑菌效果，反而會使其對菌株產(chǎn)生選擇性，導(dǎo)致耐藥菌株的產(chǎn)生。 </p><p>　　3 濃度依賴性抗菌藥物 </p><p>　　濃度依賴性抗菌藥物特點是：①抗菌藥物的抗菌效應(yīng)隨血液中藥物濃度的升高而增強(qiáng)，當(dāng)血藥濃度達(dá)到8～10倍的MIC時，可以達(dá)到最大的殺菌效應(yīng)。②有首

12、次接觸效應(yīng)。③有較顯著的 PAE。④當(dāng)血藥濃度低于 MIC 時，對致病菌仍有一定的抑菌作用。 </p><p>　　峰值濃度（Cmax）/MIC比值是濃度依賴性抗菌藥物療效的關(guān)鍵性藥效指標(biāo)，常用于評價濃度依賴性抗菌藥物的療效。當(dāng)氨基糖苷類藥物的Cmax/MIC為8～10倍時，臨床療效可達(dá)90%。對于大多數(shù)氨基糖苷類藥物，將每日劑量集中1次使用，方可達(dá)到較為理想的Cmax/MIC[6]。目前，國內(nèi)外對氨基糖苷類藥物

13、的給藥方案進(jìn)行了大膽創(chuàng)新改進(jìn)，以前通常常將日劑量分多次給藥，現(xiàn)推薦日劑量單次給藥，而PAE正是這種新給藥模式的重要依據(jù)之一。由于氨基糖苷類藥物的抗菌效應(yīng)和PAE都呈濃度依賴性，日劑量單次給藥可提高藥物峰濃度，又可顯著降低藥物谷濃度及其在體內(nèi)蓄積。大量的臨床研究表明，這種新方案可顯著提高療效，并且降低其耳、腎毒性[7]。對于喹諾酮類抗菌藥物，雖然日劑量單次給藥方法也可能提高療效，但與氨基糖苷類抗菌藥物相比，其毒性的濃度依賴性更為顯著，所以

14、應(yīng)用高劑量喹諾酮類藥物時，更容易產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。例如左氧氟沙星日劑量單次給藥與2次給藥相比療效相差不大，但前者引起副作用風(fēng)險相對較大。故對于喹諾酮類藥物，除半衰期很長的藥物外，目前均不提倡日劑量單次給藥，而最佳的給藥方案是采用分次給藥或聯(lián)合應(yīng)用其他抗生</p><p>　　因此，濃度依賴性抗菌藥物臨床療效的關(guān)鍵是提高藥物濃度，所以給藥的關(guān)鍵是劑量，給藥的時間間隔也逐漸轉(zhuǎn)向每日單次療法。而又因為藥物毒性與峰

15、值濃度相關(guān)，故1次/d給藥時應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，以保證其安全性。 </p><p><b>　　4 討論 </b></p><p>　　近年來，有關(guān)濃度依賴性與時間依賴性抗菌藥物的理論已經(jīng)得到臨床驗證，但在這方面的研究工作仍有許多不足。大家都不能絕對化地對待任何一種新的觀念。即使是濃度依賴性藥物，延長MIC時間療效也會相應(yīng)的提高，其原因是復(fù)雜的。期待進(jìn)一步地研究做出一

16、些符合循證醫(yī)學(xué)理論的臨床驗證。 </p><p><b>　　參考文獻(xiàn)： </b></p><p>　　[1]Craig WA.Anitimicrobial resistance issues of the future[J].Diagn Microbiol Infect Dis，1996，25（4）：213. </p><p>　　[2]薛冰

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