ccb的腎臟保護(hù)解讀

1、CCB在高血壓的腎保護(hù)作用,主要內(nèi)容,高血壓與腎功能損傷的關(guān)系高血壓伴腎損傷的藥物治療CCB在降壓及腎保護(hù)中的作用左旋氨氯地平“十一五”研究成果,高血壓是腎臟損傷的關(guān)鍵因素之一,高血壓是慢性腎病的病因，也是其并發(fā)癥50％～75％的慢性腎病患者同時伴有高血壓高血壓也是腎病進(jìn)展和心血管疾病的危險(xiǎn)因素,American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290.,不同血壓水

2、平人群發(fā)展為ESRD的相對危險(xiǎn)度分析,重度高血壓,中度高血壓,輕度高血壓,正常高值血壓,正常血壓,理想血壓,高血壓,腎臟損害（腎小球硬化）,加重其他疾病引起的腎損害（如糖尿病，蛋白尿等）,高血壓與腎臟病的關(guān)系,高血壓可進(jìn)一步損害腎臟，形成惡性循環(huán)1.高血壓導(dǎo)致腎小球前小動脈硬化，腎小球缺血2.高血壓導(dǎo)致腎小球內(nèi)高血壓、高灌注、高濾過（微量蛋白尿），最終導(dǎo)致腎小球硬化、腎小管萎縮及腎間質(zhì)纖維化,高血壓導(dǎo)致腎小球萎縮,微量蛋白尿,高

3、血壓導(dǎo)致的腎損害一個重要的早期指標(biāo)就是微量蛋白尿（Microalbuminuria, MA）MA還可反應(yīng)血管內(nèi)皮功能、腦卒中和冠心病風(fēng)險(xiǎn),李宏建.國際腦血管病雜志.2006,5(14):393.,微量蛋白尿,正常人尿白蛋白通常<20mg/L當(dāng)尿白蛋白大于200 mg/L或20～200μg/min時被稱為微量蛋白尿(MA)高血壓患者腎小球囊內(nèi)壓增高，腎小球率過濾增大，導(dǎo)致部分尿蛋白濾出，形成蛋白尿,高血壓導(dǎo)致腎小球率過濾增大,

4、血壓與微量蛋白尿關(guān)系,血壓越高，微量蛋白尿發(fā)生率越高,Modele O. Ogunniyi, et al. American Journal of Hypertension 2010; 23 8, 859–864,美國國家營養(yǎng)健康測試調(diào)查，入選16,567例樣本,降壓治療可延緩腎病進(jìn)展,降壓治療能顯著降低蛋白尿，降低患者風(fēng)險(xiǎn),Parving et al; Am J Kid Dis 1995,腎功能減退,心血管事件發(fā)生率顯著升高,Guru

5、prasad Manjunath et al. JACC 2003;41(1):47-55,,GFR 15-59ml/min/1.73m2(n=444),,GFR 60-89ml/min/1.73m2(n=7665),,GFR 90-150ml/min/1.73m2(n=7241),P<0.001,P<0.001,P<0.001,P=0.02,GFR:腎小球?yàn)V過率；ASCVD:動脈粥樣硬化性心血管疾病,事件發(fā)生率%,,

6、,,,,,,16.7,14.2,9.3,28.4,4.4,6.6,4.8,20.4,5.5,5,17.6,3.9,0,5,10,15,20,25,30,全因死亡,ASCVD,新發(fā)生ASCVD,復(fù)發(fā)ASCVD,,,,,,,,腎功能不全患者心血管事件的發(fā)生率顯著增加,Go AS et al. New Engl J Med 2004; 351: 1296-1305,心血管事件和GFR,,,,,,2.11,3.65,11.29,21.80,3

7、6.60,>60,45-59,30-44,15.29,<15,,0,5,10,15,20,25,30,35,40,GFR估計(jì)值 (ml/min/1.73m2),心血管事件的標(biāo)準(zhǔn)化年齡發(fā)生率/100人年,,,,,,,,,,,,The association between microalbuminuria and mortality in type 2 diabetes: an overview of 8 studies,An

8、 overview of8 studies,Stiegler et al 1992Mattock et al1992Stehouwer et al1990Niskanen et al1993Nell et al1993Beatty et al1995Damsgaard et al 1993Macleod et al1995Total,RR (95% CI),,,,,,,,,1,4,16,0.5,Micr

9、o worse,64,256,,,,,,No. of events/micro (n/n),5/51 10/36 5/28 4/26 38/81 22/47 78/122 90/153252/544,,,Dinneen SF, et al. Arch Intern Med 1997; 157: 1413-8.,Journal of Hypertension 2007, 25:1751–1762,指

10、南推薦,,,,,2007 ESH/ESC 高血壓指南,腎功能不全和衰竭是CV事件的極高危因素延緩腎功能不全的進(jìn)展有以下兩個原則：嚴(yán)格控制血壓 1g/日 須更低降低蛋白尿至盡量接近正常水平,高血壓伴腎損傷的藥物治療,腎臟相關(guān)高血壓降壓藥選擇,盡量選用對糖、脂及嘌呤代謝影響較小的藥物一般推薦ACEI或ARB聯(lián)合CCB用藥存在ACEI或者ARB使用禁忌時，應(yīng)該選用CCB,《長效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑在慢性腎臟病高血壓中應(yīng)用的專家

11、共識》,CCB在降壓及 腎臟保護(hù)中的作用機(jī)制,CCB降壓效果較好,VALUE: Julius S et al. Lancet. June 2004;363 Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2006;48:374-384ASCOT-BPLA: Bjorn Dahlof, et al. Lancet 2005; 366: 895–906,鈣通道阻滯劑,--- 有無保護(hù)

12、作用關(guān)鍵是能否 將血壓降達(dá)目標(biāo)值 如能將血壓控制達(dá)目標(biāo)值 即能有效保護(hù)腎臟,雙氫吡啶CCB的血壓非依賴性腎臟保護(hù)作用 ? 減少腎臟肥大 ? 調(diào)節(jié)系膜大分子轉(zhuǎn)運(yùn) ? 減少生長因子的促有絲分裂作用 ? 減少自由基的形成 ? 增加一氧化氮生成 ? 抑制血小板聚集

13、 ? 降低殘余腎臟的代謝活性 ? 改善尿毒癥性腎鈣質(zhì)沉著,鈣通道阻滯劑,以往的觀點(diǎn)：CCB主要擴(kuò)張入球小動脈→腎小球壓力↑→對腎小球產(chǎn)生不利影響,Maurizio Sabbatini, et al. Hypertension 2000;35:775-779,鈣通道在入球及出球的分布,入球小動脈,出球小動脈,T型通道,L型通道,激動后擴(kuò)入球,激動后擴(kuò)出球,N型通道-神經(jīng)通道,N型通道-神經(jīng)通道,

14、各種DHP類CCB抑制鈣通道的類型,CURRENT THERAPEUTIC RESEARCH ® VOL. 58, NO. 6, JUNE 1997,氨氯地平,氨氯地平,血肌酐(?mol/L),血尿酸(?mol/L),Julius S et al. Lancet 2004; 363: 2022–31.,,,,,,,,,,,,,,,373,373,394,373,360,365,370,375,380,385,390,395

15、,400,纈沙坦,氨氯地平,,,,,,,,,,,,,,,101,101,108,103,96,98,100,102,104,106,108,110,纈沙坦,氨氯地平,VALUE研究中氨氯地平®組血肌酐、血尿酸升高幅度均小于纈沙坦組,氨氯地平®有效保護(hù)腎功能,第一代：傳統(tǒng)CCB （多次給藥）維拉帕米、地爾硫卓硝苯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、尼群地平,第二代：改良釋放（每日一次／兩次） 維拉帕米

16、SR、硝苯地平 XL/GITS、非洛地平 ER尼爾硫卓CD、伊拉地平 CR,第三代：自身長效1.長血漿 半衰期2.長組織／膜 半衰期氨氯地平 左旋氨氯地平 拉西地平 樂卡地平,鈣通道阻滯劑的分類,Messerli FH. Am J Hypertens 2002; 15: S94-S97,,左旋氨氯地平,氨氯地平化合物有左旋和右旋兩種同型異構(gòu)體，左旋體鈣拮抗活性是右旋體的近1000倍，是消旋體的2倍

17、左旋氨氯地平劑量是消旋體的1/2時，即可有相同的降壓療效，同時副作用減少,施慧達(dá)在腎臟病合并高血壓中的應(yīng)用,作為第三代長效CCB的代表施慧達(dá)，在治療腎臟病合并高血壓方面療效顯著,醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究 2008;5(9):149-150,施慧達(dá)改善高血壓患者GFR，保護(hù)腎臟,應(yīng)用施慧達(dá)治療原發(fā)性高血壓，治療后SBP、DBP控制良好，GFR顯著升高。,河北醫(yī)藥. 2009. (13): 1609-1610,左旋氨氯地平對血壓控制不良患者白蛋白尿逆

18、轉(zhuǎn)作用的研究（項(xiàng)目擴(kuò)展課題 ）,立項(xiàng)單位： 北京大學(xué)人民醫(yī)院高血壓研究室批項(xiàng)單位： 中華人民共和國，國家科技部批復(fù)項(xiàng)目： 11.5國家支撐項(xiàng)目批復(fù)題目：《高血壓綜合防治》 暨---項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：孫寧玲,研究內(nèi)容：,在明確高血壓患者中（無糖尿?。┻M(jìn)行微量白蛋白尿篩查 對微量白蛋白尿陽性的高血壓未達(dá)標(biāo)者進(jìn)行干預(yù)納入本研究的患者： 使用ACEI 或ARB,無使用CCB的高血壓患者

19、 血壓未達(dá)標(biāo)，仍> 140/或 90 mmHg 有微量白蛋白尿（ 20~300mg/g ）,微量白蛋白尿陽性標(biāo)準(zhǔn)： 半定量測定尿白蛋白20～200mg/L；或尿白蛋白/肌酐比陽性（男性≥22mg/g或2.5mg/mmol；女性≥31mg/g或3.5mg/mmol。）,納入標(biāo)準(zhǔn)篩查 2、3,在全國 17 個醫(yī)院，對1502例高血壓患者進(jìn)行蛋白尿的篩查，其中微量白蛋白尿的檢出率為611例,約占46.6%。,納入標(biāo)準(zhǔn)篩查 1

20、,微量白蛋白尿入選人群確定：,在611例高血壓伴微量白蛋白尿的患者中，使用CCB占65%（排除本試驗(yàn)），利尿劑及B-受體阻滯劑的使用占19%（排除本試驗(yàn)），實(shí)際進(jìn)入本研究的高血壓微量白蛋白尿的人群為98例。,原發(fā)高血壓 1502例,蛋白尿 611 例,,蛋白尿篩查,65%使用 CCB,19%使用 利尿劑及B-阻滯劑,16%使用 ACEI或ARB,蛋白尿、血壓控制不良、使用ACEI或ARB 98例，去掉4例數(shù)據(jù)不完整，實(shí)為

21、94 例,ACEI、ARB+CCB 52 例,ACEI、ARB+利尿劑 42 例,隨機(jī),排除試驗(yàn),排除試驗(yàn),,,,,試驗(yàn)流程,注：如患者入組時血壓已達(dá)標(biāo)，但BP>130/80 mmHg，且有微量白蛋白尿， 則加用左旋氨氯地平2.5-5mg。每4周隨訪一次。,左旋氨氯地平干預(yù)結(jié)果,本研究共入選94人，基線一般情況比較如下,兩組患者不同的治療方案血壓干預(yù)情況比較,*: 治療隨訪中血壓與基線比較，P 0.0

22、5,血壓干預(yù)結(jié)果,145.8,143.5,128.7,128.1,RASI+施慧達(dá)組干預(yù)前后P＜0.0001,RASI+HCTZ組干預(yù)前后P＜0.0001,兩組之間P值均大于0.05,血壓干預(yù)結(jié)果,86.3,86.2,76.6,78.0,RASI+施慧達(dá)組干預(yù)前后P＜0.0001,RASI+HCTZ組干預(yù)前后P＜0.0001,兩組之間P值均大于0.05,血壓干預(yù)結(jié)果,兩組患者干預(yù)前后微量白蛋白尿等級分布比較,注：A：微量白蛋白尿?yàn)殛幮裕?/p>

23、 C ：微量白蛋白半定量為大于等于50mg/L，且小于100mg/L； B：微量白蛋白半定量為大于等于20mg/L，且小于50mg/L； D：微量白蛋白半定量為大于等于100mg/L。,微量蛋白尿干預(yù)結(jié)果,微量蛋白尿干預(yù)結(jié)果,尿微量白蛋白尿在2組治療前后的比較,P<0.001,微量蛋白尿

24、干預(yù)結(jié)果,兩組藥物治療后微量白蛋白尿轉(zhuǎn)陰情況比較,微量蛋白尿干預(yù)結(jié)果,,54.9,按照ASH 尿微量白蛋白的減少達(dá)標(biāo)為≥30%,P=0.048,微量蛋白尿干預(yù)結(jié)果,82.35,X2=5.57，P=0.018,經(jīng)不同治療方案干預(yù)血壓達(dá)標(biāo)的同時,微量蛋白尿干預(yù)結(jié)果,目標(biāo)血壓：>65歲者，BP < 150 /90 mmHg；≤65歲者，BP < 140/90 mmHg 尿微量白蛋白減少達(dá)標(biāo)：減少≥30%,微量蛋白尿干預(yù)結(jié)

25、果,以中國高血壓指南2010年版及ESC高血壓指南2009年版為標(biāo)準(zhǔn)： 高血壓合并腎臟損害的血壓控制目標(biāo)值為：<130/80mmHg,X2=5.35,P=0.02,血壓≤130/80mmHg者尿微量白蛋白轉(zhuǎn)陰率,X2=2.32,P=0.13,血壓≤130/80mmHg者尿微量白蛋白減少大于30%的人數(shù)百分比,注：以上各項(xiàng)P值均大于0.05。,以上各項(xiàng)指標(biāo)干預(yù)前后無顯著性變化。,其他指標(biāo)的變化,兩組患者不同治療方案干預(yù)前后