acei的腎臟保護(hù)作用侯教授

1、ACEI的腎臟保護(hù)作用—循證醫(yī)學(xué)新證據(jù),侯凡凡南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腎內(nèi)科,ACEI對(duì)非糖尿病CKD患者的腎臟保護(hù)作用,Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945.The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857-1863.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,洛汀新 31/

2、300安慰劑 57/283,年,0 1 2 3,100%80%60%40%20%0%,未達(dá)到終點(diǎn)的患者百分?jǐn)?shù),P<0.01,,,AIPRI:洛汀新延緩CKD患者腎功能不全進(jìn)展,Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945,

3、,*復(fù)合終點(diǎn) = 血清肌酐濃度加倍或發(fā)生終末期腎衰,AIPRI: 洛汀新明顯延緩多種病因腎功能不全的進(jìn)展,Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945,,,,,,,,,,,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,相對(duì)危險(xiǎn)度降低（% ）,≤1gm,>1 to <3gm,≥3gm,>45 ml/min,≤45 ml/min,24小時(shí)尿

4、蛋白,肌酐清除率,↓ 71%,↓ 46%,↓ 31%,↓ 53%,↓ 66%,,,,,,,,REIN研究：ACEI延緩非糖尿病CKD腎功能不全,,0,6,12,18,24,30,36,100806040200,,,雷米普利,安慰劑,P=0.02,The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857–1863.,% 未達(dá)復(fù)合終點(diǎn)的患者百分率*,*復(fù)合終點(diǎn) = 血清肌酐濃度加倍或發(fā)生終末期腎衰,,,,,,,

5、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,平均 GFR 下降率(mL/min/month),1.61.41.21.00.80.60.40.20.0,基線尿蛋白排泄率(g/24 h),n = 613–4.5,n = 364.5–7.0,n = 20? 7.0,The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857–1863.,,,,,,,,,,,,,,,,% 血清肌酐

6、濃度加倍或發(fā)生終末期腎衰患者百分率,706050403020100,基線尿蛋白排泄率(g/24 h),n = 873–4.5,n = 484.5–7.0,n = 31? 7.0,雷米普利安慰劑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,REIN研究：ACEI延緩非糖尿病CKD腎功能不全,？,ACEI能否治療或預(yù)防糖尿病,MICROHOPE ：ACEI治療糖尿病患者蛋白尿,H

7、OPE Study Investigators, Lancet 2000;355:253-59,,,,,,,,,,,,,,,,,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,,,,,,0,1,2,3,4.5,P=0.001,時(shí)間 (年),P=0.02,安慰劑ACEI,,,,,,,,,,,平均尿白蛋白/肌酐比值,,3496 例2型糖尿病患者， 81 例1型糖尿病患者,,BENEDICT 試驗(yàn)簡介,多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究研究目的：

8、研究ACEI和非二氫吡啶類CCB單用或合并用藥對(duì)尿白蛋白排泄正常、合并高血壓的2型糖尿病患者進(jìn)展為微量白蛋白尿的預(yù)防作用研究對(duì)象：1204例40歲以上、尿白蛋白排泄率＜20μg/min、合并高血壓的2型糖尿病患者，隨機(jī)分配到群多普利、維拉帕米、二藥聯(lián)用和安慰劑組主要終點(diǎn)：發(fā)展為持續(xù)性微量白蛋白尿,N Engl J Med 2004;351:1941-51.,,理論基礎(chǔ),糖尿病患者腎功能受損的第一個(gè)臨床征象是出現(xiàn)微量白蛋白尿目前尚未

9、解決的問題：給伴有高血壓、但尚無微量白蛋白尿的2型糖尿病患者服用ACEI、非雙氫吡啶類CCB、或兩藥連用能否預(yù)防微量白蛋白尿的發(fā)生,N Engl J Med 2004;351:1941-51.,,,血管緊張素II導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂,,,氧化應(yīng)激,內(nèi)皮功能紊亂,內(nèi)皮素兒茶酚胺,? NO ? ? 局部介質(zhì),生長因子細(xì)胞因子基質(zhì),蛋白質(zhì)水解 炎癥,VCAM/ICAM細(xì)胞因子,PAI-1, 血小板聚集, 組織因子,血管收縮,血栓形成,

10、炎癥反應(yīng),斑塊破裂,血管損傷與重塑,臨床事件,Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.,? 組織ACE, ? Ang II,,高血壓患者：內(nèi)皮功能紊亂影響預(yù)后,患者數(shù),隨訪時(shí)間 (月),無事件生存,從未治療過的高血壓患者乙酰膽堿誘導(dǎo)的前臂血流（內(nèi)皮功能）與預(yù)后的關(guān)系,0.0,0.2,0.4,0.6,1.0,內(nèi)皮功能好 (n = 75),內(nèi)皮功能中(n = 75),內(nèi)皮功能差(n = 75),2

11、25,164,132,73,52,41,27,10,,,-,-,-,-,0.8,12,24,48,36,60,72,84,,,,,,,P = 0.0012,Perticone F et al. Circulation. 2001;104:191-196.,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,46.5,40.5,32.9,34.0,32.1,31.9,Higashi Y, et al . Jam Coll Cardiol.

12、2000;35:284-291.,ACEI與其他降壓藥對(duì)高血壓患者血管內(nèi)皮功能作用的比較,高血壓患者 (N=296) 未治療組 (N=47),最大前臂血流(mL/min/100mL組織）,血壓正常 ACEI CCB β阻滯劑 利尿劑 未治療組,ACEI組 vs 鈣拮抗劑組 P<0.01 β阻滯劑組 P<0.01

13、 利尿劑組 P<0.05 未治療組 P<0.01,,,,Controlled Clinical Trials 24 (2003) 442–461.,入選標(biāo)準(zhǔn),2型糖尿病年齡≥40歲NIDD病史≤25年HbA1c＜11％正常腎功能血清肌酐≤1.5mg/dl沒有糖尿病腎病的證據(jù)無尿路感染尿白蛋白陰性UAE排泄率＜20ug/min（2次晨尿）高血

14、壓SBP ≥140mmHg或DBP ≥90mmHg接受將壓治療,,Controlled Clinical Trials 24 (2003) 442–461.,試驗(yàn)設(shè)計(jì),ACEI＋CCB聯(lián)合用藥組：顯著降低新發(fā)微量白蛋白尿,N Engl J Med 2004;351:1941-51.,P=0.01,,ACEI單藥組：顯著減少新發(fā)微量白蛋白尿,N Engl J Med 2004;351:1941-51.,P=0.54,CCB單藥組：

15、不能減少新發(fā)微量白蛋白尿,N Engl J Med 2004;351:1941-51.,,應(yīng)用ACEI可以顯著降低微量蛋白尿的發(fā)生率(P<0.001),ACEI 還是非二氫吡啶類 CCB？,,CCB不能降低微量蛋白尿的發(fā)生率(P=0.92),ACEI 還是非二氫吡啶類 CCB？,,ACEI保護(hù)腎臟的功能是降壓以外的作用,,結(jié) 論1,群多普利＋維那帕米有效減少2型糖尿病微量白蛋白尿的發(fā)生率群多普利單獨(dú)用藥也能減少2型糖尿病微量白

16、蛋白尿的發(fā)生率，但維那帕米單一用藥無效群多普利＋維那帕米和群多普利單用預(yù)防微量白蛋白尿的作用超出其降壓作用,N Engl J Med 2004;351:1941-51.,,結(jié) 論2,ACEI的腎保護(hù)作用并不因?yàn)榧由戏请p氫吡啶類CCB而增加 上述發(fā)現(xiàn)提示，2型糖尿病伴有高血壓而腎功能正常者應(yīng)選用ACEI控制血壓ACEI優(yōu)于其它降壓藥的腎保護(hù)作用包括防止微量白蛋白尿的發(fā)生,N Engl J Med 2004;351:1941-51.

17、,,？,ACEI抗蛋白尿的劑量,ACEI的療效與劑量的關(guān)系,目前ACEI的推薦劑量是根據(jù)其降壓療效JASN 1996；7：2025控制血壓和減少蛋白尿所需要的劑量可能是不一致的NEJM 1992；327：685ACEI的降蛋白尿的療效與其劑量有關(guān)JASN 1999；10：A0679,,23例伴有蛋白尿的非糖尿病CKD口服Spirapril，起始劑量3～6mg/d，每6周增加3mg/d直至達(dá)到最大降壓效果（Spir最大劑量）

18、，再加3mg/d （Spir超大劑量）觀察尿蛋白、血清肌酐、Ccr、GFR、RPF,ACEI的療效與劑量的關(guān)系,,AJKD 2002;40:458,ACEI的療效與劑量的關(guān)系,與基礎(chǔ)值相比, Ap＜0.001，BP＜0.01, CP＜0.05,,AJKD 2002;40:458,結(jié)論和評(píng)價(jià),超過最大降壓劑量1倍的超大劑量不能進(jìn)一步減少蛋白尿由于該文沒有觀察腎臟預(yù)后（未設(shè)終點(diǎn)）故不能除外超大劑量對(duì)腎功能的保護(hù)作用,,ACEI在非糖尿病

19、CKD的最佳腎保護(hù)劑量,28例非糖尿病CKD患者尿蛋白4.4±2.1g/d，MAP 106 ±8mmHg4周內(nèi)將lisinopril由10mg/d逐步增加至40mg/d而后再逐步減少劑量觀察血壓尿蛋白和血脂的變化,Circulation 2003；107：586,,,,,,,,,,0 10 20 30 40 10 0,0 10 20 30 40

20、10 0,Lisinopril dose（mg/day）,Lisinopril dose（mg/day）,**,**,**,**,*,**,**,**,**,**,**,**,**,**,**,*,Circulation 2003；107：586,Lisinopril在非糖尿病CKD的最佳腎保護(hù)劑量,,小 結(jié),ACEI改善糖尿病和非糖尿病CKD蛋白尿的療效與其劑量有關(guān)，劑量增加，療效增加多數(shù)研究病人群是腎功能相對(duì)正常者，對(duì)C

21、RF患者的最佳治療劑量和安全性尚有待確定目前尚無以腎臟預(yù)后為硬終點(diǎn)的研究對(duì)CKD病人CVD保護(hù)的最佳劑量尚有待確定,,？,ACEI能否用于晚期腎功能減退病人,ACEI能否用于Scr≥3mg/dl的患者？,ACEI不能用于Scr≥3mg/dl的患者？Scr ≥3mg/dl患者用藥后可能發(fā)生急性腎功能減退和高血鉀Scr ≥3mg/dl患者用ACEI效果可能不理想出于安全性的考慮,早期大樣本RCT研究未將這部分病人納入,,ACEI對(duì)

22、晚期腎功能減退病人的腎臟保護(hù)作用 —對(duì)REIN結(jié)果的二次分析,對(duì)象：322例（尿蛋白≥1.0g/d）CKD病人方法：按基線GFR分為三組 低GFR（10.5~32.6ml/min/1.73m2） 中GFR（32.7~50.8ml/min/1.73m2） 高GFR（50.9~101ml/min/1.73

23、m2）目的：比較在相同水平BP控制、相同基線GFR時(shí)雷米普利與常規(guī)降壓藥對(duì)ESRD進(jìn)展的影響Ruggenenti P， JASN 2001，12：2832,,結(jié) 果,3組病人應(yīng)用ACEI或非ACEI治療后ESRD的發(fā)生率ACEI與非ACEI比較 GFR低組 ESRD發(fā)生率降低33% GFR中組 ESRD發(fā)生率降低37%

24、 GFR高組 ESRD發(fā)生率降低100%,□Conventional■Ramipril,INCIDENCE OF ESRD（%）,60.0%,40.4%,21.4%,13.4%,10.9%,0.0%,P＜0.01,P＜0.05,,ACEI對(duì)晚期腎功能減退病人的腎臟保護(hù)作用 —對(duì)REIN結(jié)果的二次分析,致使治療終

25、止的嚴(yán)重副作用,,,,,,,JASN 2001,,RASI能否用于晚期腎功能不全的患者,70例高血壓伴各種原因的CKD患者，Scr 2.8～6.8mg/dl（平均Ccr 15ml/min/1.73m2）隨機(jī)，雙盲，實(shí)驗(yàn)組服5mg/d依那普利，對(duì)照組服安慰劑，隨訪2年觀察51Cr－EDTA清除率、肌酐倒數(shù)、Ccr和蛋白尿,,AJKD 1996；27：489,澳大利亞完成的臨床研究,澳大利亞臨床研究結(jié)果,依那普利顯著改善腎小球?yàn)V過率惡化

26、（P＝0.03）、肌酐倒數(shù)（P＝0.017）、Ccr（P＝0.031）依那普利顯著減少蛋白尿（P＝0.007），安慰劑組蛋白尿輕度增加（P＝0.05）（P＝0.002）依那普利的腎臟保護(hù)作用不依賴于降壓作用8例因副作用退出治療（實(shí)驗(yàn)組5例，對(duì)照組3例），2例死于非腎臟原因（實(shí)驗(yàn)和對(duì)照組各1例），16例進(jìn)入透析（實(shí)驗(yàn)組7例，對(duì)照組9例）,,AJKD 1996；27：489,RASI能否用于晚期CKD？,RASI可能延緩?fù)砥冢ǖ?期）

27、非糖尿病CKD患者腎功能不全的進(jìn)展RASI用于晚期腎功能不全患者可能是安全的缺乏A級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù),,RASI能否用于晚期腎功能不全的患者,中國的臨床研究（ESBARI試驗(yàn))422例CKD按Scr水平分為2組 Scr1.5～3.0mg/L為第1組（n＝141） Scr3.1～5.0mg/L為第2組（n＝281）經(jīng)8周預(yù)試期后第2組隨機(jī)分為2個(gè)亞組 實(shí)驗(yàn)亞組服貝那普利（n＝112）加常規(guī)降壓藥 對(duì)照亞

28、組服安慰劑（n＝112）加常規(guī)降壓藥平均觀察時(shí)間3.4年,HouFF，N Engl J Med 2006；354：131,,,RASI能否用于晚期腎功能不全的患者,,中國的臨床研究（ESBARI試驗(yàn)),主要終點(diǎn) Scr增加一倍，終末期腎臟病或死亡次要終點(diǎn) 尿蛋白變化 腎臟病發(fā)展速度,HouFF，N Engl J Med 2006；354：131,研究設(shè)計(jì),研究設(shè)計(jì),,HouFF，N Engl J

29、Med 2006；354：131,ESBARI主要終點(diǎn)分析（Kaplan-Meier Estimates),,HouFF，N Engl J Med 2006；354：131,ESBARI研究中血壓的變化,,HouFF，N Engl J Med 2006；354：131,ESBARI研究中尿蛋白的變化,,HouFF，N Engl J Med 2006；354：131,ESBARI研究中Ccr的變化,,HouFF，N Engl J Med

30、2006；354：131,ESBARI試驗(yàn)的結(jié)論,ACEI減少晚期（第4期）慢性腎臟病發(fā)展至終末期腎衰竭的危險(xiǎn)（43％）ACEI的腎保護(hù)作用不完全依賴于其降壓作用第4期CKD病人服用ACEI的不良事件率與對(duì)照組相仿,,晚期CKD服用RASI的注意事項(xiàng),從小劑量開始，逐步增加劑量在開始治療前評(píng)估病人鉀的攝入情況如尿鉀排泄量≤40mEq/d，應(yīng)進(jìn)一步減少鉀的攝入量，合理伍用利尿劑嚴(yán)密觀察血鉀和Scr的變化尤其是用藥的前8周嚴(yán)格限制