基于感染危險(xiǎn)分層的血液科抗真菌治療理念及臨床實(shí)踐

1、基于感染危險(xiǎn)分層的血液科抗真菌治療理念及臨床實(shí)踐,,提 綱,血液病是一組異質(zhì)性的疾病，發(fā)生IFD的風(fēng)險(xiǎn)不盡相同,1. ONCOLOGY 2001;15(3):351-369,1960s/1970s研究中IFI的發(fā)生率1,注：由于化療藥和支持治療的巨大進(jìn)步，上述數(shù)據(jù)不能反映目前某種疾病發(fā)生IFD的風(fēng)險(xiǎn)。但正因如此，卻可以反映在缺乏相關(guān)治療的情況下，疾病本身發(fā)生IFD的風(fēng)險(xiǎn)。,SEIFEM-2004研究中IFI的發(fā)生率2,1999-200

2、3年在意大利18個(gè)血液中心進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究，共包括11802名新診斷的惡性血液病患者。,2. Haematologica 2006; 91:1068-1075,中國：IFD發(fā)生率在不同疾病人群中有所不同,血液化療患者IFI的發(fā)生率1,CAESAR研究：在中國35個(gè)血液中心進(jìn)行的前瞻性、多中心、觀察性研究。共入選4192名患者（4889個(gè)化療療程），平均40.7歲,Tumour Biol. 2015;36(2):757-767;,移植

3、患者IFI的發(fā)生率2,2. Clin Microbiol Infect. 2012;18(10):997-1003;,同胞相合移植,單倍體移植,北京大學(xué)人民醫(yī)院進(jìn)行的單中心研究：2007-2010年共入選連續(xù)的1042名患者，其中390名接受同胞相合移植，652名接受單倍體移植。IFD總體發(fā)生率為5.8%。,P=0.007,血液病患者中影響IFD發(fā)生率的其他危險(xiǎn)因素,Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23

4、-30,,,,,,,基礎(chǔ)疾病,惡性血液病allo-HSCT,,與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的因素,,其他,,環(huán)境因素,,先天免疫狀態(tài),氣候房屋裝修居住條件吸煙或大麻污染的食物或香料寵物、盆栽植物及園藝住院期間無HEPA過濾空氣,糖尿病鐵過剩創(chuàng)傷、燒傷腎功能損傷代謝性酸中毒既往有呼吸系統(tǒng)疾病,中性粒細(xì)胞減少癌癥進(jìn)展GVHD化療激素T細(xì)胞抑制劑,Toll樣受體多態(tài)性C型凝集素受體多態(tài)性甘露糖結(jié)合凝集素多態(tài)性血纖維蛋

5、白溶酶原多態(tài)性其他多態(tài)性？,中國惡性血液病化療患者中發(fā)生IFI的高危因素（CAESAR研究，2015）,Tumour Biol. 2015;36(2):757-767;,CAESAR研究：在中國35個(gè)血液中心進(jìn)行的前瞻性、多中心、觀察性研究。共入選4192名患者（4889個(gè)化療療程），平均40.7歲,性別,粒缺程度,既往IFI史,基礎(chǔ)疾病,化療階段,留置靜脈導(dǎo)管,白蛋白,真菌預(yù)防治療,由于基礎(chǔ)疾病及其他因素的影響，不同血液病患者發(fā)生

6、IFD的風(fēng)險(xiǎn)不盡相同。鑒于IFD的臨床預(yù)后不佳，有必要正確評(píng)估血液病患者的IFD風(fēng)險(xiǎn)。,對(duì)于血液病患者IFD“高危因素”的認(rèn)識(shí)：如何應(yīng)用？,臨床中，盡管也有感染風(fēng)險(xiǎn)的意識(shí)，但是主觀性較強(qiáng)；當(dāng)前，推行基于感染風(fēng)險(xiǎn)的IFD分層治療策略，有利于規(guī)范化的對(duì)患者進(jìn)行管理。,基于感染危險(xiǎn)分層的血液科抗真菌治療理念備受關(guān)注,,Risk stratification is a recommended starting point for man

7、aging patients with fever and neutropenia.,危險(xiǎn)分層是粒缺伴發(fā)熱患者臨床管理的起點(diǎn),Br J Haematol. 2000;110(2):273-284,Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30,PLoS One. 2013;8(9):e75531,Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,,2014 Blood文章

8、：針對(duì)急性白血病患者提出基于IFD感染危險(xiǎn)分層的治療理念,Blood. 2014;124(26):3858-3869,Blood雜志“How I Treat”系列（2014年12月）；巴西里約熱內(nèi)盧聯(lián)邦大學(xué)醫(yī)院Nucci M教授和美國辛辛那提大學(xué)血液/腫瘤科Elias Anaissie教授分享了“急性白血病患者如何治療IFD”的臨床經(jīng)驗(yàn)，包括：,急性白血病患者發(fā)生IFD新的危險(xiǎn)分層；關(guān)于預(yù)防、診斷、治療的動(dòng)態(tài)策略；強(qiáng)調(diào)

9、預(yù)處理及治療后15天的早期、個(gè)性化干預(yù)；,急性白血病患者發(fā)生IFD的風(fēng)險(xiǎn)（預(yù)處理）,Blood. 2014;124(26):3858-3869,e-TRM：早期治療相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn),急性白血病患者發(fā)生IFD的風(fēng)險(xiǎn)（治療后15天）,Blood. 2014;124(26):3858-3869,提 綱,2000年提出的血液病患者發(fā)生IFI的危險(xiǎn)分層,粒缺程度，診斷，移植類型，皮質(zhì)激素用量，化療類型和之前的真菌定植是分層的主要

10、標(biāo)準(zhǔn)。,Br J Haematol. 2000;110(2):273-284,2012年，另一個(gè)免疫抑制患者發(fā)生IFI的危險(xiǎn)分層,Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30,,,2013年，首次探索血液病患者IMD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e75531,意大利單中心研究，分為兩個(gè)階段：,,回顧性分析 (2005-2008),,前瞻性驗(yàn)證 (2009-2012),840名惡

11、性血液病患者、1709次住院； 收集17個(gè)發(fā)生IMD的流行病學(xué)和治療相關(guān)危險(xiǎn)因素的數(shù)據(jù)； 通過多元回歸分析，得到與確診或臨床診斷IMD相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的加權(quán)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,855名惡性血液病患者、1746次住院；,,通過多元回歸分析，得到與IMD相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的加權(quán)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e75531,以6為評(píng)分切點(diǎn)可有效區(qū)分IMD低風(fēng)險(xiǎn)(5%)患者,PLoS One 2013 Sep

12、26;8(9):e75531,IMD發(fā)生率（%）,P<0.001,,加權(quán)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的理想切點(diǎn),,2009-2012年入院后90天內(nèi)IMD發(fā)生率,2014年，血液患者IFD危險(xiǎn)分層受到權(quán)威推薦,2014澳大利亞/新西蘭血液/腫瘤患者抗真菌藥物臨床應(yīng)用共識(shí)指南1,1. Intern Med J. 2014;44(12b):1283-1297; 2. Intern Med J 2008; 38:468–476; 3. Crit Rev M

13、icrobiol 2012; 38:203–216; 4. Blood. 2014;124(26):3858-3869,2014指南在2008年版本基礎(chǔ)上更新2，新版中增加了“IFD危險(xiǎn)分層”章節(jié)；以嚴(yán)格的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)全球抗真菌治療指南的質(zhì)量和方法學(xué)進(jìn)行比較，澳大利亞/新西蘭指南名列前茅3，因此新版中增加“危險(xiǎn)分層”相關(guān)內(nèi)容有重要的指導(dǎo)作用；,2014 Blood雜志How I Treat系列：急性白血病患者如何治療IFD4

14、,專門針對(duì)急性白血病患者提出新的危險(xiǎn)分層；,血液病患者IFD的危險(xiǎn)分層,Pfizer Confidential │ 19,2014澳大利亞/新西蘭血液/腫瘤患者抗真菌藥物臨床應(yīng)用共識(shí)指南,Intern Med J. 2014;44(12b):1283-1297,2014澳大利亞/新西蘭血液/腫瘤患者抗真菌藥物臨床應(yīng)用共識(shí)指南,Intern Med J. 2014;44(12b):1283-1297,兒童血液病患者IFD的危險(xiǎn)分層,2

15、014 Blood雜志：進(jìn)一步細(xì)化急性白血病患者發(fā)生IFI的危險(xiǎn)分層,Blood. 2014;124(26):3858-3869,CR：完全緩解；e-TRM：早期治療相關(guān)死亡,2014 Blood雜志：明確指出急性白血病患者中發(fā)生IFI的高危人群,AML：細(xì)胞遺傳學(xué)/基因突變譜不利；WBC≥50000/μL；繼發(fā)性白血?。籑DS或既往血液病>6個(gè)月ALL：細(xì)胞遺傳突變譜差；WBC ≥30000/μL；免疫分型,白

16、血病狀態(tài),達(dá)CR可能性低,中性粒細(xì)胞減少,ANC<500/uL，持續(xù)≥ 7天；MDS相關(guān)的吞噬功能缺乏,難治/復(fù)發(fā)、初發(fā)誘導(dǎo),慢性阻塞性肺病、吸煙、呼吸道病毒感染,既往曲霉病 ± 氣道曲霉菌定植,器官功能障礙,預(yù)處理期間,病原真菌暴露,治療后,ANC10天,年齡>65歲(AML)、>35歲(ALL),宿主因素,Blood. 2014;124(26):3858-3869,綜上所述,近年來，基于IFD感

17、染危險(xiǎn)分層的血液科抗真菌治療理念日益受到重視；操作上各種分層方法盡管有所不同，但總體來說，下列是血液科常見的IFD高危患者：,急性白血病初發(fā)誘導(dǎo),急性白血病難治/復(fù)發(fā),重癥MDS,allo-HSCT,既往曲霉感染史,粒缺持續(xù)時(shí)間長,3周；or 5周,器官功能障礙,COPD、吸煙、呼吸道病毒感染,提 綱,2000年提出的不同危險(xiǎn)分層患者的抗真菌治療策略,NR（not-related）：不相關(guān)；,Br J Haematol. 2000

18、;110(2):273-284,隨著早期診斷技術(shù)的發(fā)展，治療策略會(huì)右移，舉例：高/中危，如AML，未來可能不需要預(yù)防,2009年法國PREVERT研究：比較了不同危險(xiǎn)分層血液病患者的治療策略,Clinical Infectious Diseases. 2009; 48:1042–1051,,,,,,研究對(duì)象,,法國13個(gè)教學(xué)醫(yī)院(2003.4-2006.2)入選293例接受化療或自體造血干細(xì)胞移植的血液惡性病患者；預(yù)期粒缺時(shí)間

19、>10d，既往無明確IFD病史；,,患者隨機(jī)分組；分層誘導(dǎo) vs 鞏固 vs 干細(xì)胞移植是否有抗真菌預(yù)防治療,,經(jīng)驗(yàn)性治療組：發(fā)熱驅(qū)動(dòng)* (N=150),,,前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、非劣效研究：,診斷驅(qū)動(dòng)治療組：診斷驅(qū)動(dòng)#(N=143),* 廣譜抗菌藥物治療下持續(xù)粒缺伴發(fā)熱4天以上；# 粒缺伴發(fā)熱外，還包括多種臨床、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，如存在臨床和影像學(xué)證實(shí)的肺炎或鼻竇炎，出現(xiàn)休克癥狀，皮膚病灶提示真菌感染，不明原因

20、的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，腹膜炎，肝臟或脾臟膿腫，嚴(yán)重腹瀉，每周2次監(jiān)測(cè)GM試驗(yàn)陽性,主要終點(diǎn)：粒缺恢復(fù)后14d的總生存率(OS),PREVERT研究結(jié)果,1. Clinical Infectious Diseases. 2009; 48:1042–1051; 2. Adapted from ECIL-3 2009 Slides,9.1%,2.7%,總生存(OS)率：經(jīng)驗(yàn)性治療組為97.3%，診斷驅(qū)動(dòng)治療組為95.1%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；

21、IFD發(fā)生率：診斷驅(qū)動(dòng)治療組明顯高于經(jīng)驗(yàn)性治療組（9.1% vs. 2.7%, P<0.02），特別是粒缺15天后兩組明顯分開；,1. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1042–1051; 2. 中華內(nèi)科雜志 2015年54卷03期 228-231頁,P<0.01,P<0.01,,,經(jīng)驗(yàn)性治療,DD,誘導(dǎo)治療階段,,經(jīng)驗(yàn)性治療策略可以顯著降低IFD的發(fā)生，具有更好的保護(hù)性治療

22、效果2,鞏固治療階段,,診斷驅(qū)動(dòng)治療降低抗真菌藥物的使用，同時(shí)與經(jīng)驗(yàn)性治療相比IFD發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異2,急性白血病不同治療階段，真菌治療策略有所不同,中國血液病患者真菌防治指南（第4版）：不同危險(xiǎn)分層的患者，適于不同抗真菌治療策略,中華內(nèi)科雜志2013年 第52卷第8期第704-709頁,與經(jīng)驗(yàn)治療相比，兩種治療策略各有側(cè)重，診斷驅(qū)動(dòng)治療更適合于發(fā)生IFD風(fēng)險(xiǎn)較低的患者。,高?；颊撸涸缙诮?jīng)驗(yàn)性治療,,高危患者：經(jīng)驗(yàn)性治療藥物選擇的

23、綜合考量,,,,,,患者情況,理想的抗真菌藥物,,病原體,,藥物特性,,感染部位,粒缺伴發(fā)熱患者，70%的致命性感染與肺部浸潤的管理有關(guān),Blood. 2014;124(26):3858-3869,中華內(nèi)科雜志2013年 第52卷第8期第704-709頁,經(jīng)驗(yàn)性治療的同時(shí)也要積極尋找真菌感染證據(jù)(中國血液病患者真菌防治指南，第4版）,在進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療的同時(shí)，也應(yīng)積極尋找感染病灶、進(jìn)行微生物學(xué)和影像學(xué)檢查，如真菌培養(yǎng)、非培養(yǎng)的微

24、生物學(xué)檢測(cè)、胸部CT等，患者情況允許時(shí)也應(yīng)進(jìn)行纖支鏡或活檢等檢查，以利于IFD的診斷及經(jīng)驗(yàn)治療的調(diào)整。,中低危患者：診斷驅(qū)動(dòng)治療,診斷驅(qū)動(dòng)治療：真菌診斷技術(shù)進(jìn)步，應(yīng)運(yùn)而生,C. Oria Morrissey. Curr Fungal Infect Rep 2013; 7: 51-58,1980’s,21世紀(jì)初,未來,診斷技術(shù)有限,影像學(xué)技術(shù)(CT等) 血清學(xué)檢查(GM等),分子診斷技術(shù)(PCR等),,,經(jīng)驗(yàn)性治療（發(fā)熱驅(qū)動(dòng)）,診斷驅(qū)

25、動(dòng)治療(更加客觀的診斷依據(jù)驅(qū)動(dòng)）,國際IFI診斷指南均推薦聯(lián)合應(yīng)用診斷工具,聯(lián)合應(yīng)用多種診斷方法進(jìn)行常規(guī)篩查對(duì)于早期診斷IFD、以及監(jiān)測(cè)患者對(duì)抗真菌治療的反應(yīng)是必需的1。（A類證據(jù)）,各種診斷手段都有其局限性，所以應(yīng)相互補(bǔ)充；為更好地做出IFI的診斷，應(yīng)整合流行病學(xué)、臨床、影像和檢驗(yàn)各科室2。,Ann Oncol. 2012;23(4):823-833Med Mal Infect. 2014;44(3):89-101,(2012),

26、(2013),其中，胸部CT是血液科最重要的真菌診斷工具,1. C. O. Morrissey. Internal Medicine Journal 2008;38:477-495; 2. Pauw BD, et al. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:1813–1821; 3. 中國侵襲性真菌感染工作組. 中華內(nèi)科雜志2013年 第52卷第8期第704-709頁; 4. Park SY, J

27、ournal of Infection 2011;63:447-456,從Reliable（可靠性）& Readily（可行性）出發(fā)，當(dāng)前有足夠的證據(jù)推薦醫(yī)生將HRCT檢查整合入持續(xù)性發(fā)熱待查（PFUO）患者的管理流程1曲霉感染的特征性改變包括：暈輪征、空氣新月征和空洞2,,,同時(shí)，重視非特征性CT改變?cè)贗PA診斷中的價(jià)值,血液患者可能出現(xiàn)胸部非特征性CT改變→→特征性改變的演變（見下圖演變模型），因此也需重視其診斷價(jià)值，特

28、別是：,Nucci M, et al. Haematologica. 2013;98(11):1657-1660,CT征象動(dòng)態(tài)惡化,非特征性CT改變，合并其他異常（如GM）,,,,,,,,,惡性血液病和移植患者IFI診斷策略（JNCCN 2013;11:941-949）,,HM和HSCT高?；颊?,唑類預(yù)防，血清GM監(jiān)測(cè)（每周至少2次），多頻次臨床評(píng)估,,如果患者有以下任一：1. GMI≥0.5； 2. 不能解釋的持續(xù)發(fā)熱&

29、gt;5天；3. 臨床癥狀或體征提示IFI； 4. 肺部新的結(jié)節(jié)浸潤或竇骨質(zhì)破壞性改變；5. 培養(yǎng)或鏡檢提示霉菌；,,胸部HRCT如果臨床高度懷疑，且有結(jié)節(jié)浸潤，啟動(dòng)抗霉菌治療；如果CT觀察到浸潤，進(jìn)行BAL GM檢查；,,,陽 性a,,抗霉菌治療,,如無反應(yīng)，考慮重復(fù)HRCT±BAL或其他侵入性診斷檢查,,,,,,如無反應(yīng)，考慮重復(fù)HRCT±BAL或其他侵入性診斷檢查,抗霉菌治療,陰性，但臨床高度

30、懷疑b,,,,繼續(xù)觀察,陰性，臨床懷疑度低c,a. 微生物學(xué)和/或組織病理學(xué)檢查陽性；伴有結(jié)節(jié)浸潤，特別是離散結(jié)節(jié)、Halo征或空洞；或任何浸潤伴BAL GM或其他霉菌生物學(xué)指標(biāo)陽性； b. 無結(jié)節(jié)浸潤，但有浸潤伴BAL或血清GM陽性；呼吸道霉菌培養(yǎng)陽性；或其他霉菌生物標(biāo)志物陽性； c. 彌漫浸潤或無浸潤，同時(shí)生物標(biāo)志物陰性,美國西奈山醫(yī)院診療流程（1）,美國西奈山醫(yī)院診療流程（2）,中低?；颊撸?依據(jù)診斷發(fā)現(xiàn)選擇抗真菌藥物,

31、,診斷手段,,,,,,,,癥狀體征,,胸部CT,,血清GM,,培養(yǎng)鏡檢,,BAL-GM,皮膚病變呼吸道癥狀,藥物選擇：抗霉菌/肺部高濃度(因?yàn)椋悍尾空婢腥厩篂橹?,特征性/非特征性CT改變,藥物選擇：肺部高濃度/抗霉菌(因?yàn)椋悍尾空婢腥厩篂橹?,藥物選擇：抗霉菌/肺部高濃度(因?yàn)椋呵垢腥局饕诜尾?,藥物選擇：肺部高濃度/抗霉菌(因?yàn)椋悍尾空婢腥厩篂橹?,藥物選擇：依據(jù)檢查結(jié)果,Blood. 2014

32、;124(26):3858-3869,,小結(jié)：基于感染危險(xiǎn)分層的血液科抗真菌治療臨床實(shí)踐,1. 中華內(nèi)科雜志2013年 第52卷第8期第704-709頁；2. Blood. 2014;124(26):3858-3869,,,,,高 危,中低危,,,早期經(jīng)驗(yàn)性治療,診斷驅(qū)動(dòng)治療,,積極尋找真菌感染客觀證據(jù),,盡早啟動(dòng)抗真菌治療,+,,參考客觀證據(jù)，啟動(dòng)抗真菌治療,第 步.參考危險(xiǎn)因素進(jìn)行危險(xiǎn)分層,,積極尋

33、找真菌感染客觀證據(jù),第 步.根據(jù)危險(xiǎn)分層選擇治療策略,第 步.選擇治療藥物及診斷手段,,,最后，值得思考的一個(gè)問題：,為什么基于感染危險(xiǎn)分層的血液科抗真菌治療理念日益受到重視？(澳洲指南/Blood綜述等）,https://www.ebmt.org/Contents/Resources/Library/Slidebank/AAIDcourse2014/Pages/AAIDcourse2014.aspx