江浩肝腫瘤放療的共識和爭議2016

1、肝腫瘤放療的共識和爭議,江 浩,蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院,腫瘤放療中心,討論內(nèi)容,肝腫瘤放療：過去怎么做？肝腫瘤放療：規(guī)范如何說？肝腫瘤放療：文獻(xiàn)怎么講？肝腫瘤放療：未來如何走？肝腫瘤放療：我們能做啥？,一、我們過去怎樣做？,肝癌放療的生物學(xué)基礎(chǔ)肝癌發(fā)病的現(xiàn)狀放療技術(shù)的演變肝腫瘤的當(dāng)今主流放療技術(shù),中國肝癌的現(xiàn)狀,CA: Cancer J Clin. 2016;66(2):115-32.,中國肝癌的2

2、015年新發(fā)46.6萬，死亡42.2萬,肝腫瘤放療的放射生物學(xué)基礎(chǔ),肝細(xì)胞癌屬于放射敏感腫瘤，其平均致死劑量為54~70Gy。相當(dāng)于低分化鱗癌（鼻咽癌） 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究與臨床觀察的結(jié)果皆支持該觀點(diǎn) 肝細(xì)胞癌的α/β比值為11.2Gy 。而正常肝細(xì)胞的α/β比值為1~2Gy,肝腫瘤放療后退縮的臨床特點(diǎn),肝細(xì)胞癌患者在接受照射后，大部分體積縮小不明顯，而多在放療結(jié)束后2～3個(gè)月才明顯縮小或完全消失其解釋是：肝細(xì)胞癌受射線的損傷后，會明顯

3、出現(xiàn)瘤細(xì)胞的G2 期阻滯，即細(xì)胞不進(jìn)入分裂周期，腫瘤細(xì)胞失去無限增值能力而逐步死亡或者凋亡,肝腫瘤放療技術(shù)的演變,單純放療全肝移動條照射放療/超分割放療3D-CRT技術(shù)IMRT/IGRTVMAT/Rapid ARC/Artiste ARTTomo、SBRT質(zhì)子、重離子？,常規(guī)放療,采用多野交叉照射技術(shù)，由于其設(shè)計(jì)的照射劑量難以評估，目前已被擯棄偶爾使用，僅僅作為姑息減癥治療的一種選擇,全肝移動條照射,常規(guī)照射的一種方法采

4、用移動條技術(shù)，讓正常肝臟得以休息，從而提高照射劑量的方法但存在劑量評估和射野設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，目前已不再使用,超分割放療,每日照射2次，每次劑量1.15~1.25Gy利用肝腫瘤組織和正常肝細(xì)胞的α/β比值的差異，提高腫瘤的劑量而降低正常肝細(xì)胞的受量我科在1990S年代較多使用。現(xiàn)已很少使用,3D-CRT/IMRT,靶區(qū)勾畫精準(zhǔn)，正常肝臟得到保護(hù)，醫(yī)生對放療的劑量分布明確后者比3D-CRT具有更好的適形度但是全肝小劑量效應(yīng)導(dǎo)致的放射性

5、肝炎不能忽視文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果較為肯定：大量的小樣本報(bào)道延長生存，提高生存質(zhì)量有效率60~80%,SBRT：IGRT/VMAT/TOMO/Knife？,基于各種影像引導(dǎo)技術(shù)平臺的SBRT技術(shù)IGRT可以自動校正呼吸運(yùn)動對靶區(qū)運(yùn)動的影響臨床觀察療效顯著，是不可手術(shù)肝癌的局部治療選擇手段之一其前景看好……,二、規(guī)范如何說？,NCCN-2016中國2016肝腫瘤放療共識,NCCN：肝癌診斷后的四種評估結(jié)果,潛在可手術(shù)/肝移植患者：201

6、0NCCN,RT NO……,潛在可手術(shù)/肝移植患者：2016NCCN,,不可手術(shù)切除患者：2010NCCN,,,不可手術(shù)切除患者：2016NCCN,,不能耐受手術(shù)患者：2010NCCN,,不能耐受手術(shù)患者：2016NCCN,,2016：肝癌放療的中國專家共識,肝癌的放療,小肝癌的SBRT肝移植前的放療鞏固肝內(nèi)腫瘤的介入治療效果伴門靜脈或下腔靜脈癌栓接受放療肝細(xì)胞肝癌窄切緣術(shù)后的輔助放療肝外轉(zhuǎn)移灶的優(yōu)勢治療手段,90Y玻璃

7、微球療法131I單克隆抗體放射性碘化油125I 粒子植入,內(nèi)放療,外放療,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別不是很高，但其他治療未有更好中晚期肝癌外放療以姑息減癥為目的，但應(yīng)充分考慮放療可能帶來的好處鼓勵進(jìn)行高級別的前瞻性臨床研究,粒子植入：國際巴黎系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)要求植入的放射源活度均勻、相互平行、距離相等，各源中心應(yīng)處于同一平面，這就必須有內(nèi)放療計(jì)劃系統(tǒng)的引導(dǎo)即便有治療計(jì)劃系統(tǒng)，由于穿刺植入途徑可能存在阻擋或需避開周圍敏感組織以及操作手法誤差，很

8、難做到腫瘤靶區(qū)，尤其是邊緣區(qū)劑量的絕對均勻除125I粒子條腔內(nèi)植入外，組織間粒子植入后移位、遷徙甚至異位栓塞等并發(fā)癥，同樣缺乏有效防治措施其他國家的肝細(xì)胞肝癌診治指南未推薦125I內(nèi)放療,肝細(xì)胞肝癌,外放療可能帶來的好處，但肝功能Child-Pugh C是放療相對禁忌不宜手術(shù)小肝癌:SBRT與射頻消融一樣，作為替代治療手段窄切緣需要術(shù)后輔助放療接受介入后腫瘤殘存者，外放療可以鞏固療效，延長患者生存期伴有門靜脈或下腔靜脈癌栓者

9、，應(yīng)給予外放療肝外轉(zhuǎn)移的姑息治療可緩解癥狀，提高生存質(zhì)量肝功能為Child-Pugh A者，全肝耐受劑量為28~30 Gy (常規(guī)分割)或23 Gy (4~8 Gy大分割)，V30≤60%以上循證級別皆為B1,肝內(nèi)膽管癌,小的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌不宜外科手術(shù)切除者，應(yīng)該考慮SBRT；循證等級C1不能手術(shù)切除的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，可以接受外放療或放化療結(jié)合的綜合治療；循證等級B1對R0切除不必術(shù)后放療；R1或R2切除者術(shù)后放化療可以延長患

10、者生存期；循證等級C1,三、文獻(xiàn)怎么說？,,University of Michigan Medical Center,From 2004 to 2012, 224 patients with inoperable, nonmetastatic HCCstereotactic body radiotherapy (SBRT) and radiofrequency ablation (RFA) for HCCRFA (n = 161)

11、 to 249 tumors or image-guided SBRT (n = 63) to 83 tumors.Freedom from local progression (FFLP) and toxicity,Daniel R, et al. J Clin Oncol 2016,34(5):452-459.,Result,FFLP: 1- and 2-year for tumors treated with RFA were

12、 83.6% and 80.2% v 97.4% and 83.8% for SBRT.OS: 1 and 2 years after treatment was 70% and 53% after RFA and 74% and 46% after SBRT.Acute grade 3+ complications occurred after 11% and 5% of RFA and SBRT treatments, resp

13、ectively (P = .31).Patients receiving RFA had higher rates of cirrhosis (96% v 78%; P＜0.001) and lower AFP levels (8.8 v 18.6;P = 0.04) than patients treated with SBRT,Daniel R, et al. J Clin Oncol 2016,34(5):452-459.,

14、Local Progression：RAF & SBRT,Daniel R, et al. J Clin Oncol 2016,34(5):452-459.,,,Local Progression：RAF & SBRT,Freedom from local progression,Daniel R, et al. J Clin Oncol 2016,34(5):452-459.,,Flow diagram demon

15、strating proposed recommendation of where stereotactic body radiotherapy (SBRT) fits in the management of early-stage hepatocellular carcinoma(HCC) (＜10 cm, three or fewer lesions, Child-Pugh score A/B). N, no; RFA, ra

16、diofrequency ablation; TACE, transarterial chemoembolization;Y，yes,Barry A, et al. J Clin Oncol, 2016: 34(5): 404-408,射野設(shè)計(jì)及劑量發(fā)布,Barry A, et al. J Clin Oncol, 2016: 34(5): 404-408,,Barry A, et al. J Clin Oncol, 2016: 34(5

17、): 404-408,日本Sanuki等報(bào)道,2005-2012年185例直徑<5 cm的肝細(xì)胞肝癌接受SBRT35Gy/5F (48例)& 40Gy/5F（137例）3年LC、OS率分別為91%、70%。,Sanuki N，et al.Acta Oncol, 2014, 53(3):399-404,185例患者的LCR、OS,Sanuki N，et al.Acta Oncol, 2014, 53(3):399-404

18、,兩組的1-2-3- LC、RFS、DMFS、OS,Sanuki N，et al.Acta Oncol, 2014, 53(3):399-404,中國小肝癌的SBRT數(shù)據(jù)OS：CTP,我國報(bào)道的5年OS率為64%，與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的小肝癌外科手術(shù)切除或肝移植的生存情況相似。,Su TS, et al. J Surg Oncol 2016;113:181–187,預(yù)后影響因素：Nodes？Primary？,Su TS, et al. J

19、Surg Oncol 2016;113:181–187,TACE+SBRT?,國內(nèi)資料顯示TACE結(jié)合外放療與單純介入治療的2、3年OS率分別為42.3%和26.5%、24.0%和11.1% (P=0.026)。韓國的研究顯示，TACE結(jié)合外放療與單純TACE的2年OS率分別為36.8%和14.3%(P=0.001)。綜合國內(nèi)外的相關(guān)報(bào)道，TACE聯(lián)合外放療的肝細(xì)胞癌患者2年OS率為50%~60%，3年OS率較單純TACE提高10%

20、~28%。,Meng MB,et al. Radiother Oncol,2009,92(2):184-194Seong J, et al. Liver Int 2009,29(2):147-152,放療和介入的結(jié)合治療,介入結(jié)合外放療治療肝細(xì)胞癌,有四個(gè)R:Reduction：減少腫瘤負(fù)荷，從而減少放療劑量。Revelation：治療與發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)小病灶，使得放療能局限在肝內(nèi)大的腫瘤，減少正常肝組織受照射的體積。Re-verifi

21、cation：碘油的沉積，有利于在模擬機(jī)下定位和驗(yàn)證。Re-oxygenation：碘油阻斷動脈血供,乏氧細(xì)胞死亡或腫瘤體積縮小，原乏氧細(xì)胞得到再氧供， 可能使腫瘤細(xì)胞對射線更加敏感。,放療結(jié)合介入療效,顯著提高局控率和生存率報(bào)道結(jié)果大多為小樣本資料結(jié)果較為令人鼓舞。3年生存率可以提高10%以上,三、未來如何走？,肝臟放射耐受性可手術(shù)肝腫瘤的放療療效？放療和介入的結(jié)合介入和靶向藥物的結(jié)合高LET射線？重離子加速器？,國立

22、癌癥研究所雜志2016年的述評,SBRT for HCC: 8 group?,,Ohri Nitin, et al. JNCI J Natl Cancer Inst (2016) 108(9): djw133,systematic review: SBRT LC 90%,Kaplan-Meier curve for local control following stereotactic body radiotherapy for he

23、patocellular carcinoma, based on a recent systematic review . Sample Size=394 lesions. Numbers remaining at risk are listed above the x-axis.,Ohri N, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014;90(1,Supplement):S52.,治療流程圖：

24、放療建議參與程度,Ohri Nitin, et al. JNCI J Natl Cancer Inst (2016) 108(9): djw133,,,,肝腫瘤放療的禁忌證,肝功能為Child-Pugh C。嚴(yán)重黃疸。重度腹水者。,除了放療科通用的放療禁忌癥外對于肝臟本身的禁忌癥是：,肝臟的放療耐受性問題？,由于肝臟的耐受性較低，僅為50Gy，和肝腫瘤的根治量幾乎一致甚至還要低，故，肝腫瘤的放療的肝功能的保護(hù)就是一個(gè)十分棘手的問題。

25、而大多數(shù)中國的肝腫瘤患者都有肝炎病史，肝功能的儲備較少，其代償能力較弱。故即便是調(diào)強(qiáng)放療有時(shí)候也難免不出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)。,肝臟損傷和腫瘤控制的關(guān)系圖,,,,,,,,,,,發(fā)生率%,Gy,,,肝臟損傷,腫瘤控制,100,45,10,60,TCP/NTCP,肝臟的放射耐受量,全肝照射30~35Gy，放射誘發(fā)肝?。≧ILD）發(fā)生率5%。隨著單次劑量的增加，全肝的耐受劑量降低。無腫瘤肝體積大于1000cm2的V50%。肝照射

26、的平均劑量。32Gy， RILD發(fā)生率5%。和肝臟本身功能狀況關(guān)系大。,哪些患者需要接受放療？,不能切除的原發(fā)性肝腫瘤，需要包括放療在內(nèi)的多模式綜合。不能手術(shù)切除并伴有門靜脈下腔靜脈癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者、放療可使其中位生存期延長5～6個(gè)月。對肝細(xì)胞癌出現(xiàn)腎上腺轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移患者、接受外放療可以明顯緩解癥狀。,肝腫瘤放療的適應(yīng)癥,單發(fā)或多發(fā)腫瘤，最大腫瘤直徑不超過10cm ，病灶數(shù)目不超過3 個(gè)。手術(shù)無法切除、拒絕手術(shù)的病人。對

27、化療無效或不適宜化療者，合并中重度肝硬化而無大量腹水者; 手術(shù)前準(zhǔn)備,通過放療使腫瘤縮小,使之變?yōu)榭墒中g(shù)者。,Child-Pugh Score: A B C,,,,綜合治療,放療及其它物理治療,介入及化療,手術(shù),放療：甘當(dāng)綠葉！,放療在肝腫瘤治療中的地位,手術(shù)是肝腫瘤根治性的主要治療手段。不能手術(shù)切除的肝腫瘤的放療是其主要的局部治療手段之一。放療和介入的結(jié)合越來越成為非手術(shù)治療的重要手段。姑息減癥治療。,五、我們能夠做些啥？,由

28、于設(shè)備的限制，安徽在肝癌的放療中進(jìn)步緩慢SBRT的開展較少，僅有少數(shù)幾家單位零星開展而不能手術(shù)的肝癌患者大多采用TACE或射頻消融等其它物理療法放療在肝癌中的使用更沒有得到消化科、胃腸外科及介入科的認(rèn)可所以我們的路依然漫長……,一個(gè)病例的分享,患者李**，女，62歲。診斷：肝腫瘤。外院姑息手術(shù)+介入治療后。入院癥狀：肝區(qū)劇痛，疼痛評級：重度。治療：IMRT放療：54GY/27F。療效：疼痛顯著緩解。生存>20月

29、。,調(diào)強(qiáng)相關(guān)圖片1,調(diào)強(qiáng)相關(guān)圖片2,,調(diào)強(qiáng)相關(guān)圖片3,,調(diào)強(qiáng)相關(guān)圖片4,安徽的希冀：設(shè)備瓶頸的突破,TOMO的推出……4D-CT模擬定位機(jī)的投入使用肝膽胰腫瘤的逐步開展未來可期……,小 結(jié),放療是肝腫瘤重要的局部治療手段之一對不能手術(shù)肝腫瘤患者，放療特別是圖像引導(dǎo)下的SBRT技術(shù)可以產(chǎn)生減輕癥狀和延長生存的收益，其前景值得期待……SBRT和介入、靶向藥物及化療的結(jié)合是個(gè)值得深入探討的課題希冀在肝癌的治療中放療科能有所作為！,