高胰島素性低血糖的診斷進(jìn)展

1、高胰島素血癥性低血糖的診斷進(jìn)展,內(nèi)分泌科 秦潔,低血糖癥病因分類,低血糖癥,,胰島素不低,低胰島素,,胰島素瘤,胰島細(xì)胞增生：CHI、NIPHS,胰島素自身免疫綜合征,功能性低血糖：糖尿病早期,藥物：胰島素、促泌劑等,胃腸旁路術(shù)后,,心、肝、腎功能不全,升糖激素分泌不足,腫瘤（分泌IGF-2）,營(yíng)養(yǎng)不良、感染、消耗等,根據(jù)低血糖時(shí)胰島素分泌高低,,高胰島素性低血糖的新舊標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比,Mayo Clin Proc. 1976;51(7

2、):417 N Engl J Med 1995;332:1144–1152 J Clin Endocrinol Metab. 2009 Mar;94(3):709-28.,比值和釋放指數(shù)均存在局限性,Mayo Clin Proc. 1976;51(7):417.Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28:519,,,高胰島素性低血糖癥定性 BG 3.0 uU/mlC-

3、P > 0.6 ng/ml,Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2009,,C

4、肽 換 算: 1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰島素?fù)Q算： 1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）,*Free C-peptide and proinsulin concentrations are lowNIPHS：noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemiaPGBH：post gastric bypass hypoglycemiaC肽換算：1（ng/ml）=0.3

5、3（nmol/L）胰島素?fù)Q算： 1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）,,低血糖的進(jìn)一步診斷要素,胰島素瘤的診斷進(jìn)展,,歷史的輝煌,1936年，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科劉士豪收治全國(guó)首例胰島素瘤（全世界第17例），病例報(bào)道發(fā)表于當(dāng)年 J Clin Invest。自上世紀(jì)五十年代以來(lái)，北京協(xié)和醫(yī)院外科積累了全世界單中心例數(shù)最多的胰島素瘤手術(shù)治療經(jīng)驗(yàn)。,,,協(xié)和內(nèi)分泌科論壇 20150614,反復(fù)餐后心慌—胰腺占位,入院情況,F/34

6、歲主訴：反復(fù)餐后心慌1年半1年半前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)午餐后心慌，伴出汗、頭痛、視物不清，嚴(yán)重時(shí)曾出現(xiàn)摔倒、胡言亂語(yǔ)，持續(xù)約30分鐘后自行緩解平均1-2月發(fā)作1次，近1年發(fā)作頻繁均為餐后發(fā)作，多在下午，無(wú)夜間及清晨發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)30-60分鐘自行緩解，或進(jìn)餐后約10分鐘緩解,入院情況,發(fā)作時(shí)血糖1.18mmol/l，同時(shí) 測(cè)胰島素31.50uIU/ml，C肽6.61ng/ml胰腺CT及MRI（—）ASVS試驗(yàn)，腸系膜上

7、動(dòng)脈注射葡糖糖酸鈣后胰島素升高明顯行剖腹探查+胰體尾+脾切除術(shù)，術(shù)后病理：未見明確腫瘤，考慮為“胰島細(xì)胞增生”術(shù)后第5天再次出現(xiàn)上述癥狀，測(cè)發(fā)作時(shí)血糖在 2-3mmol/L,入院情況,83g葡萄糖5hOGTT：低血糖發(fā)生時(shí)：,入院情況,饑餓試驗(yàn)結(jié)果：動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)：三餐后3-5小時(shí)血糖偏低，午餐后明顯，多次出現(xiàn)低血糖，無(wú)夜間及清晨低血糖出現(xiàn)。試用生長(zhǎng)抑素治療后，8小時(shí)無(wú)低血糖發(fā)生。1型糖尿病相

8、關(guān)自身抗體譜（—）,入院情況,胰腺灌注CT：胰腺鉤突高強(qiáng)化高灌注灶，1.7*1.3*0.9cm，胰島素瘤可能性大。,,入院情況,68Ga-exendin4pet-CT：胰頭背側(cè)異常攝取灶，為GLP-1R過(guò)度表達(dá)，大小2*2.3cm，考慮胰島素瘤。,入院情況,生長(zhǎng)抑素受體顯像：（-）超聲內(nèi)鏡檢：胰腺多發(fā)占位，胰頭部可見2個(gè)，胰體可見4個(gè)低回聲，最大者1.2*1.0cm，胰島素瘤可能性大。,餐后低血糖胰島素瘤報(bào)道,餐后低血糖胰島素瘤報(bào)

9、道,2例男性，34、76歲餐后低血糖反應(yīng)，OGTT試驗(yàn)可誘發(fā)低血糖72小時(shí)饑餓試驗(yàn)（—）手術(shù)，病理：胰島β細(xì)胞腫瘤術(shù)后低血糖癥狀緩解，復(fù)查OGTT（—）,餐后低血糖胰島素瘤報(bào)道,F/47，餐后1—2小時(shí)低血糖反應(yīng)，無(wú)空腹低血糖，未行饑餓試驗(yàn)術(shù)中發(fā)現(xiàn)胰體3個(gè)腫瘤（0.8,1.0,1.2cm)術(shù)后癥狀緩解,Mayo 1987—2007,回顧性分析237例胰島素瘤并已做手術(shù)切除的患者135例女性（57%）年齡 50歲， 17-

10、86歲BMI 27.8, 17.5-53.8kg/m2腫瘤 1-14個(gè)惡性 10例（4%）MEN-1 14例（6%）,Mayo 1987—2007,13例餐后低血糖,性別：女性7例，男性6例8例進(jìn)行72小時(shí)饑餓試驗(yàn)，3例陰性，5例陽(yáng)性年齡、BMI、腫瘤個(gè)數(shù)、良惡性與另兩組無(wú)差別發(fā)病頻率上升：1987-1992 2% 2003-2007 10%

11、沒(méi)有明顯胰島細(xì)胞增生,胰島素瘤的胰島素分泌模式,胰島素瘤胰島素分泌分型,分泌模型1 胰島素自主分泌型（最常見的胰島素瘤分泌模式，空腹低血糖明顯）分泌模型2 分泌峰不充分型（空腹血糖偏低，服糖后晚期分泌峰低）分泌模型3 晚期爆發(fā)分泌型（空腹血糖多不低，服糖后晚期低血糖）,回顧性分析64例明確診斷（病理）100g OGTT試驗(yàn) 0、30、60、90、120、150、180、210、240 3

12、00、360（420、480）3小時(shí)生長(zhǎng)抑素試驗(yàn) 250ug（1+3） 0、30、60、90、120、150、180,胰島素瘤的胰島素分泌模式,本例胰島素分泌模式Type3,總 結(jié),胰島素瘤餐后低血糖并不少見，多表現(xiàn)為合并空腹低血糖，也可表現(xiàn)為只有餐后低血糖發(fā)生餐后低血糖的胰島素瘤發(fā)病有增高的趨勢(shì)(2%→10%)餐后低血糖與胰島素瘤餐后晚期爆發(fā)分泌胰島素有關(guān)僅表現(xiàn)為餐后低血糖并不能除外胰島素瘤72小時(shí)饑餓試驗(yàn)陰性也并不

13、能完全除外胰島素瘤 （ Mayo 3例，英國(guó)報(bào)道2例）對(duì)于可疑的患者要進(jìn)行低血糖時(shí)胰島素、C肽、胰島素原及影像學(xué)的檢查生長(zhǎng)抑素對(duì)餐后低血糖的胰島素瘤有較好的升糖效果,胰島素瘤的定位診斷新方法 1,*目前該兩項(xiàng)檢查我院尚在科研經(jīng)費(fèi)支持階段,胰腺灌注CT和常規(guī)增強(qiáng)CT的比較,普通胰腺增強(qiáng)CT v.s.胰腺增強(qiáng)CT+灌注,CT平掃,胰腺實(shí)質(zhì)期,門脈期,,？,動(dòng)脈早期,灌注（血流量）,F/22，癲癇樣癥狀起病，定性診斷為胰源性低血糖，普

14、通胰腺增強(qiáng)CT（-）,,進(jìn)一步行特殊CT檢查檢出胰體高強(qiáng)化結(jié)節(jié)，且灌注提示該結(jié)節(jié)BF顯著高于正常胰腺實(shí)質(zhì)。,胰腺灌注CT也存在“盲區(qū)”,2010-2014，北京協(xié)和醫(yī)院170例胰島素瘤患者（經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)），181個(gè)腫瘤：約3/4患者腫瘤呈明顯高強(qiáng)化，且動(dòng)脈早期強(qiáng)化程度顯著高于門脈期（僅動(dòng)脈期可見者超過(guò)半數(shù)）約1/4患者腫瘤呈基本等強(qiáng)化，與正常胰腺實(shí)質(zhì)CT值差異均小于15HU（難以檢出！診斷自信度低?。┑葟?qiáng)化腫瘤 男>女（4

15、0%v.s.19%）,胰腺高分辨MR+DWI (彌散加權(quán)顯像)在等強(qiáng)化胰島素瘤診斷中的優(yōu)勢(shì),CT平掃,CT動(dòng)脈早期,CT門脈期,MR T1W 壓脂,MR T2W 不壓脂,MR DWI（b=800）,,,,胰腺灌注CT vs 高分辨MR+DWI,胰島素瘤的定位診斷新方法 2,*目前該兩項(xiàng)檢查我院尚在科研經(jīng)費(fèi)支持階段,Yaping Luo, Miao Yu, Qingqing Pan, et al. 68Ga-NOTA-exendin-4

16、 PET/CT in detection of occult insulinoma and evaluation of physiological uptake. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015:42(3):531-2.,Yaping Luo, Naishi Li, Kiesewetter DO, et al. 68Ga-NOTA-Exendin-4 PET/CT in Localization of

17、an Occult Insulinoma and Appearance of Coexisting Esophageal Carcinoma. Clin Nucl Med. 2015.12. (epub ahead of print),Yaping Luo, Qingqing Pan, Shaobo Yao, et al. Glucagon-like Peptide-1 Receptor PET/CT with 68Ga-NOTA-ex

18、endin-4 for the Localization of Insulinoma: a Prospective Cohort Study. J Nucl Med. 2016.1. (epub ahead of print),Yaping Luo, Qingqing Pan, Shaobo Yao, et al. Glucagon-like Peptide-1 Receptor PET/CT with 68Ga-NOTA-exendi

19、n-4 for the Localization of Insulinoma: a Prospective Cohort Study. J Nucl Med. 2016.1. (epub ahead of print),,,68Ga-exendin-4 PET/CT 顯像小結(jié),良性胰島素瘤高表達(dá)為正常胰腺組織的6-12 times >90% 的攝取率（有文獻(xiàn)報(bào)道接近100%）,在其他NETs表達(dá)量低在癌及淋巴瘤不表達(dá),,6

20、8Ga-exendin-4 PET/CT的原理,惡性胰島素瘤診斷率較差,我院各種影像學(xué)方法診斷胰島素瘤的敏感性比較,,胰島素自身免疫綜合征（IAS）,*Free C-peptide and proinsulin concentrations are lowNIPHS：noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemiaPGBH：post gastric bypass hypoglycemiaC肽換

21、算：1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰島素?fù)Q算： 1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）,,胰島素自身免疫綜合征（IAS）,1970年由日本Hirata首次報(bào)道，命名為自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome, IAS）在日本已經(jīng)成為除胰島素瘤和胰外腫瘤外引起自發(fā)性低血糖的第3位病因，但在其他人種卻少有報(bào)道,胰島素自身免疫綜合征（IAS）,Uchigata Y, et al. Ann Me

22、d Interne (Paris). 1999;150:245-253,常由于某些藥物誘發(fā)有時(shí)伴Graves病、SLE等自身免疫性疾病 誘發(fā)IAS的常見相關(guān)藥物（多含巰基）： 甲巰咪唑 谷胱甘肽 肼苯噠嗪 巰甲丙脯酸 抗菌素（青霉素G、亞安培南） 抗結(jié)核藥（異煙肼）,胰島素自身免疫綜合征（I

23、AS）,,,,,,,,,,,口干、多尿、多飲、乏力，伴易饑、多食空腹靜脈血糖18mmol/L,15年前,5年前,諾和銳5U-5U-5U三餐前皮下注射→諾和銳 30早晚,,男性，61歲,晨起、活動(dòng)后、餐后4小時(shí)：發(fā)作性心悸、大汗伴反應(yīng)遲鈍、意識(shí)模糊，血糖最低1.9mmol/l,1月前,入院后OGTT,指血血糖＜3.0mmol/l時(shí)，測(cè)靜脈血糖、胰島素、C肽：2015-10-23 血Glu 2.4mmol/L，INS 大于300uIU/

24、ml，C-P 2.84ng/ml2015-10-24血Glu 2.9mmol/L， INS 大于300uIU/ml，C-P 3.41ng/ml2015-10-25血Glu 2.7mmol/L， INS 大于300uIU/ml，C-P 2.7ng/ml2015-11-2 血Glu 2.1mmol/L， INS 大于300uIU/ml，C-P 3.38ng/ml,IAA直接測(cè)定---結(jié)果矛盾,Glu 4.7mmol/L（空腹）I

25、NS（PEG沉淀前 ） 180.28μIU/mLINS（PEG沉淀后 ） 23.28μIU/mL,（金域）： IAA陰性（北京醫(yī)院） IAA陽(yáng)性,ELISA方法檢測(cè)層析液中胰島素(與IAA結(jié)合及游離INS),—本例患者 INS測(cè)定—本例患者脂聯(lián)素高分子測(cè)定(分子量對(duì)照),使用胰島素時(shí)……,外源性胰島素致IAS,1960年首次報(bào)道，距今有50余年時(shí)間,外源性胰島素致自身免疫性低血糖,,,北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)告,,

26、OGTT特點(diǎn),5 h OGTT：血糖波動(dòng)大，血胰島素和C 肽分離現(xiàn)象,,,,,,,,,IAS的治療,自行緩解(50-80%)低碳水化合物，少食多餐阿卡波糖糖皮質(zhì)激素(30-60mg/天)免疫抑制劑二氮嗪血漿置換美羅華胰腺部分切除,轉(zhuǎn)歸,,韓國(guó),日本,先天性高胰島素血癥（CHI）,*Free C-peptide and proinsulin concentrations are lowNIPHS：noninsulin

27、oma pancreatogenous hypoglycemiaPGBH：post gastric bypass hypoglycemiaC肽換算：1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰島素?fù)Q算： 1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）,,低血糖的進(jìn)一步診斷要素,低血糖癥病因分類,低血糖癥,,胰島素不低,低胰島素,,胰島素瘤,胰島細(xì)胞增生：CHI、NIPHS,胰島素自身免疫綜合征,功能性低血糖：糖尿病早期,藥物：胰島素、促

28、泌劑等,胃腸旁路術(shù)后,,心、肝、腎功能不全,升糖激素分泌不足,腫瘤（分泌IGF-2）,營(yíng)養(yǎng)不良、感染、消耗等,根據(jù)低血糖時(shí)胰島素分泌高低,,,,病例---F/20,出生體重4.6kg,母孕及生長(zhǎng)發(fā)育正常,無(wú)意識(shí)障礙or低血糖反應(yīng),意外發(fā)現(xiàn)空腹血糖2.9mmol/L,當(dāng)?shù)匦蠴GTT發(fā)現(xiàn)2hBG 2.6mmol/L,家族史陽(yáng)性,FBG持續(xù)低，對(duì)低血糖耐受好,智力好，BMI 20.8kg/m2,Insulinoma定位+IAA（-）,Hb

29、A1c 4.1%行饑餓試驗(yàn)，36h BG 2.1mmol/L，C-P 0.2ng/ml，INS 1.37uU/ml，尿KET>7.8mmol/L,病例,葡萄糖激酶GCK---測(cè)序結(jié)果,c.269 A>G，p.K90R， 為新突變家系PolyPhen預(yù)測(cè)值0.941（probable damaging），SIFT預(yù)測(cè)值0.35（tolerated）,CHI的基因,又名：PHHI, FHHmonogenic：AR or A

30、D，1/2明確定位，1/3巨大兒prevalence： 1:50000~1:2675目前已知9種致病基因，分為兩類：K通道突變，ATP增多,J Mol Endocrinol. 2015 Apr;54(2):R119-R129.,,葡萄糖激酶（Glucokinase，GCK）,基因定位7p15.1-3，12個(gè)外顯子，3種異構(gòu)體單體的己糖激酶， β細(xì)胞葡萄糖感受器，葡萄糖代謝的限速步驟與GLU親和力低，酶活性不受G-6-P抑制,H

31、UMAN MUTATION, Vol. 30, No. 11, 1512–1526, 2009； DIABETES, VOL. 45, FEBRUARY 1996,,ATP,ADP,GCK突變功能學(xué)研究（構(gòu)建質(zhì)粒）,*為與野生型比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異結(jié)論：M197V（case 1）和K90R（case 2）均導(dǎo)致酶活性增加（Ia的增加且M197V的Ia>K90R的Ia ），以及與葡萄糖的親和力增加（S0.5的降低），推定其均為C

32、HI的致病突變,GCK(葡萄糖激酶)-CHI文獻(xiàn)回顧,異質(zhì)性強(qiáng)就診年齡大小不一新生兒~老年（79y），部分出生巨大兒史低血糖程度輕重不一不同突變位點(diǎn)之間Y214C and Ala454dup 嚴(yán)重甚至致死性低血糖V389L及A456V 無(wú)癥狀性低血糖相同突變位點(diǎn)的家系中不同成員之間GSIS（glucose stimulated insulin Secretion）閾值下調(diào)對(duì)二氮嗪反應(yīng)不一致,Clinical Endoc

33、rinology (2008)68, 747–755；Clinical Endocrinology (2014) 81, 855–861,Familial adult onset hyperinsulinism due to an activating glucokinase mutation,先證者，F(xiàn)/63，有輕微低血糖反應(yīng)延遲OGTT示空腹低血糖+服糖后加重饑餓試驗(yàn)34h，BG 2.1mmol/L，Ins 18pm家系中其他

34、成員兩例有成人期發(fā)生的低血糖+癥狀（先證者父親77歲出現(xiàn)癥狀，BG 2.2mmol/L，INS 40pm)另兩例無(wú)癥狀性低血糖,Clinical Endocrinology (2014) 81, 855–861,提 示,對(duì)持續(xù)空腹低血糖癥+內(nèi)源性高胰島素血癥+胰島素瘤定位及IAA（-），警惕CHIGCK-CHI特點(diǎn)：空腹低血糖，葡萄糖刺激后加重確診：通過(guò)基因測(cè)序+功能試驗(yàn)證實(shí)，家族成員應(yīng)篩查FBG,CHI 的治療,營(yíng)養(yǎng)高滲

35、葡萄糖輸入生玉米淀粉糖原儲(chǔ)備配方腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（鼻飼管，胃造口）藥物Diazoxide（鉀通道開放劑）, 5–20 mg/kg/day, poNifedipine, 0.25–2.5 mg/kg/day, poOctreotide, 5–25 μg/kg/day, scGlucagon, 1–20 μg/kg/hr, sc, iv, imGLP-1 receptor antagonist ：exendin(9-39)手術(shù)