高胰島素性低血糖的診斷進展

1、高胰島素血癥性低血糖的診斷進展,內(nèi)分泌科 秦潔,低血糖癥病因分類,低血糖癥,,胰島素不低,低胰島素,,胰島素瘤,胰島細胞增生：CHI、NIPHS,胰島素自身免疫綜合征,功能性低血糖：糖尿病早期,藥物：胰島素、促泌劑等,胃腸旁路術(shù)后,,心、肝、腎功能不全,升糖激素分泌不足,腫瘤（分泌IGF-2）,營養(yǎng)不良、感染、消耗等,根據(jù)低血糖時胰島素分泌高低,,高胰島素性低血糖的新舊標準對比,Mayo Clin Proc. 1976;51(7

2、):417 N Engl J Med 1995;332:1144–1152 J Clin Endocrinol Metab. 2009 Mar;94(3):709-28.,比值和釋放指數(shù)均存在局限性,Mayo Clin Proc. 1976;51(7):417.Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28:519,,,高胰島素性低血糖癥定性 BG 3.0 uU/mlC-

3、P > 0.6 ng/ml,Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2009,,C

4、肽 換 算: 1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰島素換算： 1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）,*Free C-peptide and proinsulin concentrations are lowNIPHS：noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemiaPGBH：post gastric bypass hypoglycemiaC肽換算：1（ng/ml）=0.3

5、3（nmol/L）胰島素換算： 1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）,,低血糖的進一步診斷要素,胰島素瘤的診斷進展,,歷史的輝煌,1936年，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科劉士豪收治全國首例胰島素瘤（全世界第17例），病例報道發(fā)表于當年 J Clin Invest。自上世紀五十年代以來，北京協(xié)和醫(yī)院外科積累了全世界單中心例數(shù)最多的胰島素瘤手術(shù)治療經(jīng)驗。,,,協(xié)和內(nèi)分泌科論壇 20150614,反復(fù)餐后心慌—胰腺占位,入院情況,F/34

6、歲主訴：反復(fù)餐后心慌1年半1年半前無明顯誘因出現(xiàn)午餐后心慌，伴出汗、頭痛、視物不清，嚴重時曾出現(xiàn)摔倒、胡言亂語，持續(xù)約30分鐘后自行緩解平均1-2月發(fā)作1次，近1年發(fā)作頻繁均為餐后發(fā)作，多在下午，無夜間及清晨發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)30-60分鐘自行緩解，或進餐后約10分鐘緩解,入院情況,發(fā)作時血糖1.18mmol/l，同時 測胰島素31.50uIU/ml，C肽6.61ng/ml胰腺CT及MRI（—）ASVS試驗，腸系膜上

7、動脈注射葡糖糖酸鈣后胰島素升高明顯行剖腹探查+胰體尾+脾切除術(shù)，術(shù)后病理：未見明確腫瘤，考慮為“胰島細胞增生”術(shù)后第5天再次出現(xiàn)上述癥狀，測發(fā)作時血糖在 2-3mmol/L,入院情況,83g葡萄糖5hOGTT：低血糖發(fā)生時：,入院情況,饑餓試驗結(jié)果：動態(tài)血糖監(jiān)測：三餐后3-5小時血糖偏低，午餐后明顯，多次出現(xiàn)低血糖，無夜間及清晨低血糖出現(xiàn)。試用生長抑素治療后，8小時無低血糖發(fā)生。1型糖尿病相

8、關(guān)自身抗體譜（—）,入院情況,胰腺灌注CT：胰腺鉤突高強化高灌注灶，1.7*1.3*0.9cm，胰島素瘤可能性大。,,入院情況,68Ga-exendin4pet-CT：胰頭背側(cè)異常攝取灶，為GLP-1R過度表達，大小2*2.3cm，考慮胰島素瘤。,入院情況,生長抑素受體顯像：（-）超聲內(nèi)鏡檢：胰腺多發(fā)占位，胰頭部可見2個，胰體可見4個低回聲，最大者1.2*1.0cm，胰島素瘤可能性大。,餐后低血糖胰島素瘤報道,餐后低血糖胰島素瘤報

9、道,2例男性，34、76歲餐后低血糖反應(yīng)，OGTT試驗可誘發(fā)低血糖72小時饑餓試驗（—）手術(shù)，病理：胰島β細胞腫瘤術(shù)后低血糖癥狀緩解，復(fù)查OGTT（—）,餐后低血糖胰島素瘤報道,F/47，餐后1—2小時低血糖反應(yīng)，無空腹低血糖，未行饑餓試驗術(shù)中發(fā)現(xiàn)胰體3個腫瘤（0.8,1.0,1.2cm)術(shù)后癥狀緩解,Mayo 1987—2007,回顧性分析237例胰島素瘤并已做手術(shù)切除的患者135例女性（57%）年齡 50歲， 17-

10、86歲BMI 27.8, 17.5-53.8kg/m2腫瘤 1-14個惡性 10例（4%）MEN-1 14例（6%）,Mayo 1987—2007,13例餐后低血糖,性別：女性7例，男性6例8例進行72小時饑餓試驗，3例陰性，5例陽性年齡、BMI、腫瘤個數(shù)、良惡性與另兩組無差別發(fā)病頻率上升：1987-1992 2% 2003-2007 10%

11、沒有明顯胰島細胞增生,胰島素瘤的胰島素分泌模式,胰島素瘤胰島素分泌分型,分泌模型1 胰島素自主分泌型（最常見的胰島素瘤分泌模式，空腹低血糖明顯）分泌模型2 分泌峰不充分型（空腹血糖偏低，服糖后晚期分泌峰低）分泌模型3 晚期爆發(fā)分泌型（空腹血糖多不低，服糖后晚期低血糖）,回顧性分析64例明確診斷（病理）100g OGTT試驗 0、30、60、90、120、150、180、210、240 3

12、00、360（420、480）3小時生長抑素試驗 250ug（1+3） 0、30、60、90、120、150、180,胰島素瘤的胰島素分泌模式,本例胰島素分泌模式Type3,總 結(jié),胰島素瘤餐后低血糖并不少見，多表現(xiàn)為合并空腹低血糖，也可表現(xiàn)為只有餐后低血糖發(fā)生餐后低血糖的胰島素瘤發(fā)病有增高的趨勢(2%→10%)餐后低血糖與胰島素瘤餐后晚期爆發(fā)分泌胰島素有關(guān)僅表現(xiàn)為餐后低血糖并不能除外胰島素瘤72小時饑餓試驗陰性也并不

13、能完全除外胰島素瘤 （ Mayo 3例，英國報道2例）對于可疑的患者要進行低血糖時胰島素、C肽、胰島素原及影像學的檢查生長抑素對餐后低血糖的胰島素瘤有較好的升糖效果,胰島素瘤的定位診斷新方法 1,*目前該兩項檢查我院尚在科研經(jīng)費支持階段,胰腺灌注CT和常規(guī)增強CT的比較,普通胰腺增強CT v.s.胰腺增強CT+灌注,CT平掃,胰腺實質(zhì)期,門脈期,,？,動脈早期,灌注（血流量）,F/22，癲癇樣癥狀起病，定性診斷為胰源性低血糖，普

14、通胰腺增強CT（-）,,進一步行特殊CT檢查檢出胰體高強化結(jié)節(jié)，且灌注提示該結(jié)節(jié)BF顯著高于正常胰腺實質(zhì)。,胰腺灌注CT也存在“盲區(qū)”,2010-2014，北京協(xié)和醫(yī)院170例胰島素瘤患者（經(jīng)手術(shù)病理證實），181個腫瘤：約3/4患者腫瘤呈明顯高強化，且動脈早期強化程度顯著高于門脈期（僅動脈期可見者超過半數(shù)）約1/4患者腫瘤呈基本等強化，與正常胰腺實質(zhì)CT值差異均小于15HU（難以檢出！診斷自信度低?。┑葟娀[瘤 男>女（4

15、0%v.s.19%）,胰腺高分辨MR+DWI (彌散加權(quán)顯像)在等強化胰島素瘤診斷中的優(yōu)勢,CT平掃,CT動脈早期,CT門脈期,MR T1W 壓脂,MR T2W 不壓脂,MR DWI（b=800）,,,,胰腺灌注CT vs 高分辨MR+DWI,胰島素瘤的定位診斷新方法 2,*目前該兩項檢查我院尚在科研經(jīng)費支持階段,Yaping Luo, Miao Yu, Qingqing Pan, et al. 68Ga-NOTA-exendin-4

16、 PET/CT in detection of occult insulinoma and evaluation of physiological uptake. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015:42(3):531-2.,Yaping Luo, Naishi Li, Kiesewetter DO, et al. 68Ga-NOTA-Exendin-4 PET/CT in Localization of

17、an Occult Insulinoma and Appearance of Coexisting Esophageal Carcinoma. Clin Nucl Med. 2015.12. (epub ahead of print),Yaping Luo, Qingqing Pan, Shaobo Yao, et al. Glucagon-like Peptide-1 Receptor PET/CT with 68Ga-NOTA-ex

18、endin-4 for the Localization of Insulinoma: a Prospective Cohort Study. J Nucl Med. 2016.1. (epub ahead of print),Yaping Luo, Qingqing Pan, Shaobo Yao, et al. Glucagon-like Peptide-1 Receptor PET/CT with 68Ga-NOTA-exendi

19、n-4 for the Localization of Insulinoma: a Prospective Cohort Study. J Nucl Med. 2016.1. (epub ahead of print),,,68Ga-exendin-4 PET/CT 顯像小結(jié),良性胰島素瘤高表達為正常胰腺組織的6-12 times >90% 的攝取率（有文獻報道接近100%）,在其他NETs表達量低在癌及淋巴瘤不表達,,6

20、8Ga-exendin-4 PET/CT的原理,惡性胰島素瘤診斷率較差,我院各種影像學方法診斷胰島素瘤的敏感性比較,,胰島素自身免疫綜合征（IAS）,*Free C-peptide and proinsulin concentrations are lowNIPHS：noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemiaPGBH：post gastric bypass hypoglycemiaC肽換

21、算：1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰島素換算： 1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）,,胰島素自身免疫綜合征（IAS）,1970年由日本Hirata首次報道，命名為自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome, IAS）在日本已經(jīng)成為除胰島素瘤和胰外腫瘤外引起自發(fā)性低血糖的第3位病因，但在其他人種卻少有報道,胰島素自身免疫綜合征（IAS）,Uchigata Y, et al. Ann Me

22、d Interne (Paris). 1999;150:245-253,常由于某些藥物誘發(fā)有時伴Graves病、SLE等自身免疫性疾病 誘發(fā)IAS的常見相關(guān)藥物（多含巰基）： 甲巰咪唑 谷胱甘肽 肼苯噠嗪 巰甲丙脯酸 抗菌素（青霉素G、亞安培南） 抗結(jié)核藥（異煙肼）,胰島素自身免疫綜合征（I

23、AS）,,,,,,,,,,,口干、多尿、多飲、乏力，伴易饑、多食空腹靜脈血糖18mmol/L,15年前,5年前,諾和銳5U-5U-5U三餐前皮下注射→諾和銳 30早晚,,男性，61歲,晨起、活動后、餐后4小時：發(fā)作性心悸、大汗伴反應(yīng)遲鈍、意識模糊，血糖最低1.9mmol/l,1月前,入院后OGTT,指血血糖＜3.0mmol/l時，測靜脈血糖、胰島素、C肽：2015-10-23 血Glu 2.4mmol/L，INS 大于300uIU/

24、ml，C-P 2.84ng/ml2015-10-24血Glu 2.9mmol/L， INS 大于300uIU/ml，C-P 3.41ng/ml2015-10-25血Glu 2.7mmol/L， INS 大于300uIU/ml，C-P 2.7ng/ml2015-11-2 血Glu 2.1mmol/L， INS 大于300uIU/ml，C-P 3.38ng/ml,IAA直接測定---結(jié)果矛盾,Glu 4.7mmol/L（空腹）I

25、NS（PEG沉淀前 ） 180.28μIU/mLINS（PEG沉淀后 ） 23.28μIU/mL,（金域）： IAA陰性（北京醫(yī)院） IAA陽性,ELISA方法檢測層析液中胰島素(與IAA結(jié)合及游離INS),—本例患者 INS測定—本例患者脂聯(lián)素高分子測定(分子量對照),使用胰島素時……,外源性胰島素致IAS,1960年首次報道，距今有50余年時間,外源性胰島素致自身免疫性低血糖,,,北京協(xié)和醫(yī)院報告,,

26、OGTT特點,5 h OGTT：血糖波動大，血胰島素和C 肽分離現(xiàn)象,,,,,,,,,IAS的治療,自行緩解(50-80%)低碳水化合物，少食多餐阿卡波糖糖皮質(zhì)激素(30-60mg/天)免疫抑制劑二氮嗪血漿置換美羅華胰腺部分切除,轉(zhuǎn)歸,,韓國,日本,先天性高胰島素血癥（CHI）,*Free C-peptide and proinsulin concentrations are lowNIPHS：noninsulin

27、oma pancreatogenous hypoglycemiaPGBH：post gastric bypass hypoglycemiaC肽換算：1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰島素換算： 1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）,,低血糖的進一步診斷要素,低血糖癥病因分類,低血糖癥,,胰島素不低,低胰島素,,胰島素瘤,胰島細胞增生：CHI、NIPHS,胰島素自身免疫綜合征,功能性低血糖：糖尿病早期,藥物：胰島素、促

28、泌劑等,胃腸旁路術(shù)后,,心、肝、腎功能不全,升糖激素分泌不足,腫瘤（分泌IGF-2）,營養(yǎng)不良、感染、消耗等,根據(jù)低血糖時胰島素分泌高低,,,,病例---F/20,出生體重4.6kg,母孕及生長發(fā)育正常,無意識障礙or低血糖反應(yīng),意外發(fā)現(xiàn)空腹血糖2.9mmol/L,當?shù)匦蠴GTT發(fā)現(xiàn)2hBG 2.6mmol/L,家族史陽性,FBG持續(xù)低，對低血糖耐受好,智力好，BMI 20.8kg/m2,Insulinoma定位+IAA（-）,Hb

29、A1c 4.1%行饑餓試驗，36h BG 2.1mmol/L，C-P 0.2ng/ml，INS 1.37uU/ml，尿KET>7.8mmol/L,病例,葡萄糖激酶GCK---測序結(jié)果,c.269 A>G，p.K90R， 為新突變家系PolyPhen預(yù)測值0.941（probable damaging），SIFT預(yù)測值0.35（tolerated）,CHI的基因,又名：PHHI, FHHmonogenic：AR or A

30、D，1/2明確定位，1/3巨大兒prevalence： 1:50000~1:2675目前已知9種致病基因，分為兩類：K通道突變，ATP增多,J Mol Endocrinol. 2015 Apr;54(2):R119-R129.,,葡萄糖激酶（Glucokinase，GCK）,基因定位7p15.1-3，12個外顯子，3種異構(gòu)體單體的己糖激酶， β細胞葡萄糖感受器，葡萄糖代謝的限速步驟與GLU親和力低，酶活性不受G-6-P抑制,H

31、UMAN MUTATION, Vol. 30, No. 11, 1512–1526, 2009； DIABETES, VOL. 45, FEBRUARY 1996,,ATP,ADP,GCK突變功能學研究（構(gòu)建質(zhì)粒）,*為與野生型比較具有統(tǒng)計學差異結(jié)論：M197V（case 1）和K90R（case 2）均導致酶活性增加（Ia的增加且M197V的Ia>K90R的Ia ），以及與葡萄糖的親和力增加（S0.5的降低），推定其均為C

32、HI的致病突變,GCK(葡萄糖激酶)-CHI文獻回顧,異質(zhì)性強就診年齡大小不一新生兒~老年（79y），部分出生巨大兒史低血糖程度輕重不一不同突變位點之間Y214C and Ala454dup 嚴重甚至致死性低血糖V389L及A456V 無癥狀性低血糖相同突變位點的家系中不同成員之間GSIS（glucose stimulated insulin Secretion）閾值下調(diào)對二氮嗪反應(yīng)不一致,Clinical Endoc

33、rinology (2008)68, 747–755；Clinical Endocrinology (2014) 81, 855–861,Familial adult onset hyperinsulinism due to an activating glucokinase mutation,先證者，F(xiàn)/63，有輕微低血糖反應(yīng)延遲OGTT示空腹低血糖+服糖后加重饑餓試驗34h，BG 2.1mmol/L，Ins 18pm家系中其他

34、成員兩例有成人期發(fā)生的低血糖+癥狀（先證者父親77歲出現(xiàn)癥狀，BG 2.2mmol/L，INS 40pm)另兩例無癥狀性低血糖,Clinical Endocrinology (2014) 81, 855–861,提 示,對持續(xù)空腹低血糖癥+內(nèi)源性高胰島素血癥+胰島素瘤定位及IAA（-），警惕CHIGCK-CHI特點：空腹低血糖，葡萄糖刺激后加重確診：通過基因測序+功能試驗證實，家族成員應(yīng)篩查FBG,CHI 的治療,營養(yǎng)高滲

35、葡萄糖輸入生玉米淀粉糖原儲備配方腸內(nèi)營養(yǎng)（鼻飼管，胃造口）藥物Diazoxide（鉀通道開放劑）, 5–20 mg/kg/day, poNifedipine, 0.25–2.5 mg/kg/day, poOctreotide, 5–25 μg/kg/day, scGlucagon, 1–20 μg/kg/hr, sc, iv, imGLP-1 receptor antagonist ：exendin(9-39)手術(shù)