胰島素及其他降血糖藥

1、胰島素及其他降血糖藥,,概 述,糖尿病(Diabetes mellitus, DM) 是由于胰島素分泌絕對缺乏或/和相對缺乏（包括B細胞衰變和胰島素抵抗)，胰島素的生物效應降低(胰島素抵抗，胰島素敏感性降低，葡萄糖清除能力下降)，引起糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂，特別以糖代謝紊亂為特征的代謝性內分泌疾病。,,并發(fā)一系列心、腎、眼底的微血管病變和神經病變、感染、結核及動脈粥樣硬化等多種合并癥,,◇病因與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素

2、的改變有關,◇癥狀是“三多一少”，即多飲、多尿、多食及消瘦?！笈R床特征 糖耐量降低，血糖過高，糖尿等,1型 (胰島素依賴型糖尿病),(Insulin-dependent diabetis mellitus, IDDM)自身免疫性疾病 – B細胞破壞，胰島素分泌缺乏,2型(非胰島素依賴型糖尿病 ),(non-insulin dependent diabetis mellitus, NIDDM ) 胰島素抵抗、敏感性下降，B細胞功

3、能低下，胰島素相對缺乏,糖尿病臨床類型,糖尿病治療,◇藥物治療,腸道葡萄糖吸收抑制劑：α-葡萄糖苷酶抑制劑,,胰島素替代品：外源性胰島素,胰島素促分泌劑：磺酰脲類和格列奈類,胰島素增敏劑：噻唑烷酮類和雙胍類,◇飲食療法,◇體育鍛煉,其他：GLP-1激動劑和胰淀粉樣多肽類似物,第一節(jié) 胰島素（insulin),1921年Banting與Best首次分離出胰島素；1923年與Macloed合作獲Nobel醫(yī)學獎. 1955年Sanger

4、發(fā)現了胰島素的一級結構而又一次獲得了諾貝爾化學獎。1965年我國科學家首次合成了具有生物活性的結晶牛胰島素1969年Hodgkins利用X-射線衍射測定了胰島素的三維立體結構再一次獲得了諾貝爾化學獎。,胰島素的發(fā)現與合成,胰島素的結構,,（,藥用胰島素的來源,1965年鈕經義、鄒承魯、季愛雪和 汪猷等首先合成牛胰島素,豬或牛胰腺中提取人工合成基因重組獲人胰島素將豬胰島素B鏈30位丙氨酸以

5、蘇氨酸替代獲人胰島素,吸收：口服無效，注射給藥。皮下注射吸收快 常以前臂外側或腹壁行皮下注射分布：與血漿蛋白結合率達1-10%，游離型多，可 較多分布于全身。代謝：主要在肝腎中滅活，普通胰島素t1/2約 10min、作用維持6～8h。延長胰島素作用時間，制成中、長效制劑。 -用堿性蛋白質與之結合，提高等電點7.3,加 入微量鋅使制劑穩(wěn)定 -中、長效制劑均為混

6、懸劑，不可靜脈注射,體內過程,胰島素制劑及其作用時間,,餐前0.5h，3-4次/日,藥理作用,對物質代謝的影響,主要靶器官是肝臟，骨骼肌和脂肪等。糖代謝：胰島素能促進全身組織對葡萄糖的攝取和利用，抑制糖異生，使血糖降低。,藥理作用,對物質代謝的影響,主要靶器官是肝臟，骨骼肌和脂肪等。糖代謝： ? ?血糖? 脂肪代謝：促進合成,抑制分解?游離脂肪酸和酮體生成減少核酸、蛋白質代謝：抑制分解、促進合成鉀離子轉運：激活Na+-K+-A

7、TP酶,促K+內流,增高細胞內K+濃度。加快心率、加強心肌收縮、減少腎血流長時間作用：影響基因轉錄。,,,,,,,,,,,,細胞外,細胞內,IRS-1,IRS-1,,,酪氨酸激酶活性域(內含酪氨酸蛋白激酶tyrosine protein kinase,TPK),,,,ATP,Tyr,,Tyr,,P,,,生物效應,ADP,P,,,,,胰島素結合位點,,,,,,胰島素,,β,α,α,β,胰島素受體結構及信號轉導示意圖,P,P,P,,

8、作用機制,胰島素受體結構及信號轉導示意圖,,胰島素,,胰島素結合位點,β,α,β,α,酪氨酸激酶活性域,,,,細胞外,細胞膜,細胞內,生物效應,ATP,IRS-1=胰島素受體底物-1 Tyr=酪氨酸蛋白激酶 α、β=亞單位 P=磷酸殘基,作用機制,臨床應用,I型糖尿病II型糖尿病:飲食控制或口服降血糖藥無效者。 發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥的糖尿病合并重度感染、消耗性疾病、妊娠、分娩創(chuàng)傷 等的各型糖尿病。細胞內低K+者：防治

9、心梗、心肌缺血等的心律 失常,不良反應,低血糖反應：最重要和最常見的不良反應.胰島素-過量、未按時進餐或運動過多所致。 -血糖<3.5mmol/L，饑餓、出汗、心悸、頭痛，情緒不穩(wěn) -及早發(fā)現，嚴重者立即注射50%葡萄糖 -鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷過敏反應：異源蛋白和制劑不純所致局部反應：脂肪萎縮，變換注射部位胰島素抵抗,,胰島素抵抗（又稱耐受性）,急性抵抗性（acute resistanc

10、e）：常由于機體處于應激狀態(tài)所致。 -血中抗胰島素物質? 。 -pH↓→胰島素和胰島素受體親和力↓ 。 -酮癥酸中毒妨礙葡萄糖的攝取和利用，胰島 素作用銳減，需短時間增加胰島素劑量數百 甚至數千單位。 -治療：消除誘因并在短時間內增加Ins用量,慢性抵抗性（chronic resistance）： 臨床上常指每日需用Ins200U 以上，且無并發(fā)癥者 -受體前異常（抗體產生）：體內產生了抗Ins抗

11、 體，其與Ins結合后，妨礙Ins向靶位轉運。 可用免疫抑制劑或改用人胰島素 -受體數目減少：高Ins血癥、老年，肥胖，肢 端肥大癥及尿毒癥時，靶細胞上的Ins受體數 目減少；酸中毒時受體與Ins親和力下降。 -受體后失常：靶細胞膜上葡萄糖轉運系統(tǒng)以及 某些酶系統(tǒng)失常。 -可換用其它動物Ins或改用高純度Ins，并適當 調整劑量。,第二節(jié) 口服降血糖藥,磺酰脲類：格列齊特、格列吡嗪雙胍類：二

12、甲雙胍胰島素增敏藥：羅格列酮，皮格列酮α-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖餐時血糖調節(jié)劑：瑞格列奈,1942年Janbon及同事注意到某些磺胺藥可使實驗動物產生低血糖。這些觀察很快展開，1-丁基-3—磺酰脲（氨磺丁脲）成為第一個治療糖尿病的臨床有效的磺酰脲類藥物。該藥物后來由于對骨髓的不良反應而停用。但它卻導致整個磺酰脲類的發(fā)展。該類藥物中第一個廣泛應用的甲苯磺丁脲，在20世紀50年代早期開始用于2型糖尿病。此后約有20種此類藥物應用于

13、世界范圍內。,磺酰脲類,【發(fā)現過程】,【品種】甲苯磺丁脲 (tolbutamide, 甲糖寧） 氯磺丙脲（chlorpropamide, P-607） 格列本脲（glibenclamide,優(yōu)降糖） 格列喹酮（gliqridone, 糖適平） 格列齊特（gliclazide,甲磺吡脲,達美康) 格列吡嗪（glipizide, 瑞易寧） 格列波

14、脲（glibormuride, 克糖利） 格列美脲（glimepiride）,【化學】共同的結構是苯磺酰脲，只是兩端側鏈不同,磺酰脲類,磺酰脲類 【體內過程】,吸收：在胃腸道吸收迅速完全分布：與血漿蛋白結合率高（90~99%）代謝：在肝臟氧化成羥基化合物排泄：代謝物由尿排出,磺酰脲+SUR→磺酰脲-受體復合物→阻滯ATP敏感鉀通道，阻止鉀外流→膜去極化→鈣通道開放→鈣內流↑→觸發(fā)胞吐作用→↑胰島素釋放,磺酰脲類 【

15、作用機制】,磺酰脲藥物作用機制示意圖 SUR:磺酰脲受體,磺酰脲類 【藥理作用】,降血糖作用：對正常人及胰島功能尚存的糖尿病人有 降血糖作用，嚴重的糖尿病人療效亦不佳。 -刺激胰島B細胞釋放胰島素 -增強胰島素作用：↓肝臟對胰島素的水解速度；增敏胰 島對葡萄糖的刺激反應；↑靶C對胰島素的敏感性；↑ 胰島素受體數目和親和力。 -降低血清糖原水平。抑制胰高血糖素分泌對水排泄的影響：氯磺丙脲?促進抗利尿激素分泌?抗利尿作用?

16、用于尿崩癥。但可產生稀釋性低血鈉癥，對糖尿病人不利。對凝血功能的影響：格列齊特、格列波脲?減弱血小板黏附力，刺激纖溶酶原合成、恢復纖溶活力。,2型糖尿病 -用于胰島功能尚存且單用飲食控制無效者。 -用于Ins抵抗患者，可刺激內源性Ins分泌，減少其用量 -能使Ins在脂肪組織的活性↑，體重↑，用于非肥胖者。尿崩癥：只用氯磺丙脲，0.125g～0.5g/d,可使病人尿量明顯減少。,磺酰脲類 【臨床應用】,,消化道癥狀肝損，氯磺

17、丙脲多見WBC、PLT減少及溶血性貧血持久性低血糖：氯磺丙脲多見，用藥期間注意監(jiān)測肝功能和血象,磺酰脲類 【不良反應】,二甲雙胍（metformin, DMBG,甲福明,格華止,降糖片)苯乙雙胍（phenformn，DBI,苯乙福明, 降糖靈)丁雙胍(buformin , 國內少用）。,◇減少葡萄糖的吸收，減少糖異生◇促進組織攝取葡萄糖◇改善胰島素與受體結合，增強胰島素作用◇拮抗胰高血糖素及其他拮抗胰島素物質的作用◇抑制

18、VitB12在腸道的吸收，亦可減輕體重,【藥理作用及機制】對正常人幾乎無 降血糖作用，對糖尿病人可降低血糖,雙胍類,,【臨床應用】◇輕、中度Ⅱ型糖尿病，尤其胰島素 耐受的肥胖者◇與胰島素和/或磺酰脲類合用于中、 重度 患者，以減少胰島素用量,【不良反應】◇乳酸型酸中毒，苯乙福明發(fā)生率高◇食欲下降、惡心、腹部不適等,胰島素、磺酰脲類和雙胍類的比較,降血糖作用,臨床應用,治療糖尿病,胰島功能尚存NIDDM經

19、飲食控制無效者（需Ins<40U/日）,輕型，尤其肥胖者經飲食控制無效,羅格列酮(文迪雅)、 吡格列酮曲格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮,胰島素增敏劑 噻唑烷酮類,具2，4-二酮噻唑烷結構的噻唑烷酮類化合物 ，thiazolidinediones，TZD)，也稱格列酮類化合物,機制：可能與競爭性激活過氧化物酶增值體受體 調節(jié)胰島素反應性基因的轉錄有關。,過氧化物酶增殖體受體? （PPAR? ）PPAR? 是一類由配體

20、激活的核轉錄因子，具有轉錄調控作用。能介導脂肪酸、過氧化物酶增殖劑產生多種效應而得名。與脂肪細胞分化、肥胖及胰島素抵抗關系密切。主要分布在脂肪、骨骼肌和肝臟等組織中，控制著多種與葡萄糖和脂肪代謝有關的胰島素敏感基因。,PPAR γ激活后通過以下途徑改善INR：①活化的PPARγ與一些核蛋白形成復合物，導致脂肪細胞產生大量小脂肪細胞，增加脂肪細胞總量，提高和改善胰島素的敏感性；②增強胰島素信號傳遞；羅格列酮尚可增加胰島素受體的數

21、量；③降低脂肪細胞瘦素和腫瘤壞死因子?的表達；④改善胰島B細胞功能；⑤增加外周組織葡萄糖轉運體1及4等的轉錄和蛋白合成。,【臨床應用】 主要用于產生胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病,較安全，低血糖發(fā)生率低嗜睡、肌肉骨骼疼痛、頭痛、消化道癥狀等曲格列酮有肝毒性,【不良反應】,阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖、米格列醇【藥理作用】：↓小腸中α-葡萄糖苷酶的活性→淀粉分解為葡萄糖的速度↓ 吸收↓ ,同時不↑Ins分泌,可降低病

22、人餐后血糖【臨床應用】1）輕II型在飲食治療基礎上加用；2）采用磺脲類治療，餐后高血糖控制不理想的II型者。3）胰島素治療而血糖波動大的I型者【不良反應】胃腸道反應,α-葡萄糖苷酶抑制劑,瑞格列奈（repaglinide）（諾和龍）,◇氨甲酰甲基苯甲酸衍生物◇第一個餐時血糖調節(jié)藥,餐后0.92h胰島素達峰值.◇優(yōu)點：促進糖尿病患者恢復胰島素生理性分泌曲線,作用機制：與磺酰脲類藥物相同作用特點：模擬胰島素生理分泌臨床應用

23、：II型、老年人 、糖尿病腎病者,餐時血糖調節(jié)劑促胰島素分泌藥，非磺酰脲類,歌訣記憶 五類常用降糖藥,磺脲雙胍拜糖平餐時調節(jié)與增敏磺脲三代胍更新餐后降糖抑酶用瑞格列奈仿生理噻唑烷酮保功能,一、以胰高血糖素樣肽-1為作用靶點的藥物,,胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)由腸道L細胞分泌， 其主要藥理作用為： ①作用于胰島B細胞，使Ins的合成和分泌增加； ②增加胰島B細胞數量； ③抑制胰島A細胞

24、分泌胰高血糖素； ④促進胰島D細胞分泌生長抑素而參與抑制胰高血糖素的分泌； ⑤抑制食欲與攝食； ⑥延緩胃內容物排空。,GLP-1在體內可迅速被二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解而失活，t1/2<2min,第三節(jié) 其他新型降血糖藥,依克那肽,2006年上市，為長效GLP-1受體激動劑能在不引起低血糖和增加體重風險的基礎上治療2型糖尿病適應癥：采用二甲雙胍、磺酰脲類或兩種藥物聯(lián)合治療達不到目標血糖水平的患

25、者。主要為注射用藥，通常在早餐和晚餐前給藥，,用于臨床的主要有：依克那肽、Sitagliptin Phosphate,Sitagliptin Phosphate,2006年上市的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑通過抑制DPP-Ⅳ的活性，使內源性GLP-1不被迅速降解，血清GLP-1的水平↑，導致葡萄糖刺激的胰島素分泌增加，從而產生降血糖作用。其作用完全依賴于內源性GLP-1的分泌，因此不適用于GLP-1分泌有障礙的患者。,二、胰淀

26、粉樣多肽類似物,醋酸普蘭林肽,為繼胰島素后第二個獲準用于治療1型糖尿病的藥物是胰淀粉樣多肽的一種合成類似物，與內源性胰淀粉樣多肽有相同的生物學功能作用：延緩葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，減少肝糖元的生成和釋放，具有降低糖尿病患者體內血糖波動頻率和波動幅度，改善總體血糖控制的作用。主要用于：1型和2型糖尿病患者胰島素治療的輔助治療，但不能代替胰島素。不可用于胰島素治療依從性差、自我監(jiān)測血糖依從性差的患者。為減少Ins對其藥代

27、學的影響，兩者最好不要放置在同一注射期或在同一注射部位給藥。,全球口服降血糖藥概況一覽表,-----------------------------------------------------------,口服降糖藥銷售,2004年全球銷量87億美元，2010年達200億。國內：拜耳公司的阿卡波糖(acarbose)占據國內口服降糖藥銷售排名第一的位置，占國內口服降糖藥市場份額的30%以上。國外：葛蘭素-史克公司的Avan