胰島素及降血糖藥物 ppt課件

1、第37章 胰島素及降血糖藥Insulin and Oral hypoglycemic drugs,Li-yueshan@163.com Tel: 81340203 (O),主講：李悅山,糖尿病 （Diabetes Mellitus，DM ),病因：免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等， 胰島素分泌不足和（或）作用障礙。 分類： 1 型(insulin-dependent diabetes m

2、ellitus, IDDM) 2 型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM),以糖代謝紊亂為主要癥狀的代謝性疾病。,1 型糖尿病 (IDDM） 10% 自身免疫性 B細(xì)胞破壞，分泌絕對不足， 胰島素治療有效，口服降血糖藥療效差。,2 型糖尿病 （NIDDM） 90% B細(xì)胞功能低下、胰

3、島素抵抗，相對缺乏， 部分需胰島素治療，口服降血糖藥有效。,,臨床表現(xiàn)及預(yù)后：,代謝紊亂綜合癥：metabolic disorder syndrome 胰島素? ?高血糖 ? 多飲, 多尿, 多食, 體重減少。 急性并發(fā)癥： 高滲性非酮癥糖尿病昏迷，酮癥酸中毒。3. 慢性并發(fā)癥： 動脈粥樣硬化：心，腦，腎，肢體。

4、 視網(wǎng)膜病變。 肺結(jié)核，皮膚化膿感染，真菌感染。,胰島素類 insulin 口服降血糖藥（oral hypoglycemic ） 胰島素增敏劑 磺酰脲類 雙胍類 葡萄糖苷酶抑制劑 餐后血糖調(diào)節(jié)藥 新型降糖藥,第一節(jié) 胰島素（insulin ）類藥,用途：糖尿病。來源：豬、牛胰島素（單組分胰島素）， 人工合成

5、人胰島素，1972年 基因工程重組人胰島素，1982年， 注射劑， 霧化吸入劑，2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)。,人胰島素分子一級結(jié)構(gòu),一. 藥理作用,糖代謝：降低血糖。促糖原合成，抑制糖原分解、抑制糖異生；加速葡萄糖氧化、使葡萄糖利用增加。脂肪代謝：促進(jìn)合成、抑制分解；減少游離脂肪酸和丙酮的生成。蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)合成、抑制分解。促進(jìn)糖原合成→促進(jìn)K+

6、內(nèi)流→ 血[K+] ↓。,二. 作用機制,胰島素與靶細(xì)胞膜受體結(jié)合，激活Tyr，產(chǎn)生一系列的生物效應(yīng)。,insulin,胰島素受體（糖蛋白）： 肌肉、肝臟、脂肪組織、心肌、腦等。胰島素樣生長因子（IGF）受體： IGF-1、IGF-2受體。,Injection insulin ：注射胰島素 1. 口服無效。提取，單組分胰島素； 2. 加鋅、加珠蛋白、精蛋白 ? 溶解度↓，穩(wěn)定 ?

7、 延緩吸收 ? 中或長效制劑 ； 3. 室溫或4℃冷藏保存。冷凍可致活性下降。Breathe insulin: 吸入胰島素， 2006年，F(xiàn)DA,三. Insulin preparation 制劑,短效：速效胰島素 6-8h， 靜脈、皮下中效：低精蛋白鋅胰島素 18-24h， 皮下 珠蛋白鋅胰島素 12-18h， 皮下

8、長效：精蛋白鋅胰島素 24-36h， 皮下 甘精胰島素 22- 皮下,insulin,分類 制劑 維持時間 給藥途徑,,,,給藥時間： 餐前給藥。,胰島素制劑分類及作用時間,皮下注射,與受體結(jié)合發(fā)揮作用,蛋白水解酶,短肽或氨基酸,腎胰島素酶水解,,,,insulin,特點：口

9、服易破壞，皮下注射， 急需時可靜脈滴注。 代謝快、半衰期短，皮下t1/2：10min。,四. 體內(nèi)過程,五. 臨床應(yīng)用,重癥糖尿?。↖DDM ，1型）非胰島素依賴型糖尿?。∟IDDM，2 型） 飲食、用藥綜合治療。分級。3. 糖尿病并發(fā)癥： 酮癥酸中毒，非酮癥高血糖高滲性昏迷。,4. 應(yīng)激： 重度感染、消耗性疾病、 高熱、

10、妊娠、手術(shù)等。5. 補鉀： 急性高鉀血癥、細(xì)胞內(nèi)鉀缺乏。6. 極化液：胰島素、葡萄糖、氯化鉀 ? 防治心肌梗塞后心律失常。,六.不良反應(yīng),過敏反應(yīng)：重組人胰島素少見。 低血糖癥： 胰島素過量?？?、常見。 血糖<40mg%，昏迷、驚厥、休克，死亡 ?受體阻斷劑?阻斷代償性反應(yīng)，掩蓋癥狀。 胰島素抵抗：（insulin resistance, INR） 急性抵抗

11、：應(yīng)激狀態(tài)所致。 慢性抵抗：抗胰島素抗體（AIRA）產(chǎn)生。 注射部位脂肪萎縮。,慢性抵抗為主， 定義：病人胰島素用量高于正常， > 200U，但生物效應(yīng)明顯降低。 機制：胰島素抗體， 受體下調(diào)， 膜葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白異常。,insulin resistance — 胰島素耐受性：,【drug interaction】

12、,1. 噻嗪類、速尿：抑制內(nèi)源性胰島素分泌；2. 糖皮質(zhì)激素：升高血糖，拮抗胰島素作用；3. ?-受體阻斷劑：阻斷低血糖時的代償性升血糖反應(yīng)， 掩蓋早期低血糖癥狀，可致嚴(yán)重低血糖。4. 保泰松：加強胰島素作用。5.乙醇： 抑制糖異生，減少肝葡萄糖釋放， 應(yīng)用胰島素，大量飲酒 ? 嚴(yán)重低血糖，至死亡。,第二節(jié) 口服降血糖藥物 oral hypoglycemi

13、c agent,增加對胰島素的敏感性，促進(jìn)胰島 B 細(xì)胞釋放胰島素，保存胰島 B 細(xì)胞功能，減少血糖的來源。,作用：,Insulin增敏藥 羅格列酮、環(huán)格列酮磺酰脲類 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲雙胍類 甲福明、苯乙福明葡萄糖苷酶抑制藥 阿卡波糖、伏格列波糖餐后血糖調(diào)節(jié)藥 瑞格列奈,一. 胰島素增敏劑（insulin-sensitizing drugs ）,針對胰島素抵抗，提

14、高機體對胰島素敏感性—— 2 型糖尿病治療,噻唑烷酮類化合物：（TZD） 羅格列酮（rosiglitazone） 吡格列酮（pioglitazone） 曲格列酮（troglitazone） 環(huán)格列酮，恩格列酮,,1. 降血糖作用: 改善胰島素抵抗 機制： 激活過氧化物酶增殖體受體γ( PPARγ)， 調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄：

15、 ⑴ 增加肌肉、脂肪對胰島素敏感性； ⑵ 改善胰島B細(xì)胞功能； ⑶ 脂肪細(xì)胞瘦素（leptin） ↓ 、TNFα↓。,【藥理作用】,Insulin 增敏藥,2. 促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運3. 改善脂肪代謝紊亂: 降低甘油三酯，增加HDL-C，抗AS。4. 抑制血小板聚集、炎癥反應(yīng)，5. 改善腎小球病變。,臨床應(yīng)用： 2型糖尿病，胰島素抵抗者。 與磺酰脲類或胰島素聯(lián)合應(yīng)用。不良反

16、應(yīng)： 嗜睡、水腫、頭痛、胃腸道刺激癥等 曲格列酮肝毒性大。,二. 磺酰脲類 Sulfonylurea,口服降血糖藥,,甲苯磺丁脲（tolbutamid，D860，甲糖寧）氯磺丙脲（chlorpropamide，P-607）二代： 格列本脲（glibenclamide，優(yōu)降糖） 格列吡嗪（glipizide，吡磺環(huán)已脲） 格列齊特（gliclazide，達(dá)美康） 格列喹酮（gliquidone，糖適平

17、）,磺酰脲類藥動學(xué)參數(shù)比較,特點：口服吸收快，血漿蛋白結(jié)合率90%以上。 第二代：作用時間長，發(fā)生低血糖少。 第三代：抗血小板作用。,降血糖作用： 使正常人血糖↓，二代 > 一代，200倍 對胰島功能低下，提高B細(xì)胞功能。 改善胰島素抵抗。 抗利尿作用： 氯磺丙脲、格列本脲，

18、 促進(jìn) ADH 分泌。,口服降血糖藥,【藥理作用】,作用機制： 1. B細(xì)胞膜磺酰脲-受體→ Ca2+內(nèi)流↑， 促進(jìn)Insulin釋放。 2. Insulin受體上調(diào)， 提高敏感性。 3. 抑制胰高血糖素。,【臨床應(yīng)用】 糖尿病 : 2 型（NIDDM），飲食控制無效。 對胰島素抵抗者，可減少胰島素用量。 對1型和胰腺切除者無效。 尿崩癥：氯磺丙脲、

19、格列本脲。,口服降血糖藥,【不良反應(yīng)】 (1) 胃腸不適反應(yīng)： (2) 嚴(yán)重低血糖：發(fā)生率高，時間長，易死亡。 (3) 肝損害： （氯磺丙脲） 膽汁淤滯性黃疸。少數(shù)、定期檢查。 ⑷ CNS癥狀： 氯磺丙脲大劑量，精神錯亂，嗜睡，共濟失調(diào)等。 ⑸ 過敏反應(yīng)：皮疹，藥熱，紅斑。,三. 雙胍類 biguanides,二甲雙胍（metformin，甲

20、福明） 苯乙雙胍（phenformine，苯乙福明） 作用: 促進(jìn)脂肪組織攝取葡萄糖，促糖酵解， 減少腸道吸收，抑制糖異生。 應(yīng)用: 輕癥糖尿病，伴肥胖者。 降血糖作用明顯。 不良反應(yīng)：乳酸性酸血癥、酮血癥，F(xiàn)DA禁用,口服降血糖藥,四. ?-葡萄糖苷酶抑制藥,阿卡波糖（acarbose，拜唐蘋）：降糖新藥伏格列波糖（voglibose） 機制：抑制

21、小腸?-糖苷酶，降低葡萄糖水解速度，減緩葡萄糖吸收。 應(yīng)用： IDDM、 NIDDM，單獨或與其它降糖藥合用。,五. 餐時血糖調(diào)節(jié)藥,瑞格列奈（repaglinide），1998年機制：刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素作用特點： 降低餐后血糖，快、較強、短。 應(yīng)用： 2型糖尿病，老年糖尿病。,口服降血糖藥,第三節(jié) 新型降血糖藥物,一. 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）靶點藥物,GLP-1：腸黏膜L細(xì)胞表達(dá)，作用：葡

22、萄糖依賴性促進(jìn)B細(xì)胞分泌， 刺激B細(xì)胞增殖分化， 抑制胰高血糖素分泌，抑制食欲。,依克那肽（exenatide） ： GLP-1受體激動藥 2006年，F(xiàn)DASitagliptin Phosphate ：抑制GLP-1的分解，

23、 2006年，F(xiàn)DA,二. 胰淀粉樣多肽類似物,醋酸普蘭林肽 （pramlintide acetate）,特點： 延緩葡萄糖的吸收， 抑制胰高血 糖素的分泌， 減少肝糖生成和釋放， 降低 糖尿病血糖波動， 1型、2型輔助治療， 改善總體血糖控制的作用。,降血糖藥分類及代表藥物？ 胰島素、磺酰脲類及胰島素增