四環(huán)素類及氯霉素類

1、四環(huán)素類（tetracyclines）和氯霉素類（chloramphenicols）抗生素的抗菌譜廣，包括革蘭陰性菌和革蘭陽性菌、立克次體、衣原體、支原體、螺旋體，還具抗阿米巴原蟲的作用，故常稱之為廣譜抗生素（“broad-spectrum” antibiotics）。,The tetracyclines are active against a wide range of aerobic and anaerobic gram-posi

2、tive and gram-negative bacteria. They also are effective against some microorganisms that are resistant to cell-wall-active antimicrobial agents, such as Rickettsia, Coxiella burnetii, Mycoplasms pneumoniae, Chlamydia sp

3、p., Legionella spp., Ureaplasma, some atypical mycobacteria, and Plasmodium spp. They are not active against fungi.,第一節(jié) 四環(huán)素類抗生素一、 四環(huán)素類抗生素的共性,四環(huán)素類基本化學結構相同，均具有駢四苯母核，僅在5、6、7位上的取代基有所不同。有天然產品和半合成產品兩類。天然產品有金霉,素、土霉素（氧四環(huán)素）、四環(huán)素

4、等。因金霉素不良反應多，多外用。半合成產品有美他環(huán)素、多西環(huán)素（脫氧土霉素）等。國內主要應用多西環(huán)素。,,【藥理作用】,Tetracyclines抗生素為快速抑菌劑，常規(guī)濃度時有抑菌作用，高濃度時對某些細菌呈殺菌作用。其抗菌譜包括常見的革蘭陽性與革蘭陰性需氧菌和厭氧菌、立克次體、螺旋體、支原體、衣原體等，對某些原蟲也有抑制作用。在眾多常用tetracyclines抗生素中，以米諾霉素的抗菌活性最強，多西環(huán)其次，四環(huán)素最差。,【作用機制】

5、,Tetracyclines的抑菌機制為抑制細菌蛋白質合成。Tetracyclines進入細胞后，與細菌核蛋白體30S亞基結合，阻止蛋白質合成始動復合物的形成，并抑制氨酰tRNA與mRNA-核蛋白體復合物結合，從而抑制肽鏈延長和細菌蛋白質的合成。另外，tetracyclines也能引起細菌細胞膜通透性增加，使細菌細胞內核苷酸和其他重要物質外漏，從而抑制細菌DNA的復制。The tetracyclines inhibit bacteri

6、al protein synthesis by binding to the 30 S bacterial ribosome and preventing access of aminoacyl tRNA to the acceptor (A) site on the mRNA-ribosome complex.,【耐藥性】,1.與抑制因子結合 抑制因子失活 由質?；蜣D座子編碼的排出因子（Tet A-E，Tet K和Tet L）在細

7、菌細胞膜表達 促進藥物排出細胞外2. tetracyclines與核蛋白體保護因子（Tet M和Tet O）結合 tetracyclines與核蛋白體結合 3.細菌產生滅活酶。,,,,,The three main mechanisms of resistance to tetracycline are:① decreased accumulation of tetracycline as a result of either

8、 decreased antibiotic influx or acquisition of an energy-dependent efflux pathway; ② decreased access of tetracycline to the ribosome because of the presence of ribosome protection proteins; and ③ enzymatic inactivation

9、of tetracyclines.,【體內過程】,吸收：Tetracycline和土霉素（tetrramycin）口服吸收不完全，且受食物的影響。doxycycline和minocycline口服吸收快而完全，且不受食物的影響。Tetracyclines可與金屬離子（Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+、Fe3+等）形成不吸收的絡合物，故應避免與鐵制劑、含鎂和鋁的抗酸藥及牛奶等同服?？顾崴幗档臀敢核岫?，也不利于tetracycline

10、s的吸收。分布：Tetracyclines抗生素的血漿蛋白結合率差異較大。組織分布廣泛，主要集中在肝、脾、皮膚、骨髓、牙齒和骨骼。也能很好地滲透到大多數(shù)組織和體液中。代謝與排泄：除doxycycline和minocycline主要在肝臟代謝外，其余tetracyclines抗生素主要以原形經腎小球濾過，從腎臟排泄。,1．立克次體感染。 2．衣原體感染。 3．支原體感染。 4．螺旋體感染。 5．細菌性感染。,【臨床應用】,1

11、．胃腸道反應。2．二重感染。3．影響牙齒和骨骼的發(fā)育。4．肝毒性。5．光毒性。6. 腎毒性。7．腦假瘤。8．前庭反應。9. 過敏反應。,【不良反應】,,,,第二節(jié) 氯霉素類抗生素,氯霉素 Chloramphenicol,【藥理作用】 Chloramphenicol為廣譜抗生素，不僅可有效地抑制各種細菌，也能有效地抑制立克次體等其他病原微生物。其抗菌活性在革蘭陰性菌較革蘭陽性菌為強，在低濃度時即對流感桿菌、腦膜炎球

12、菌和淋球菌具有強大殺菌作用。大多數(shù)腸桿菌科細菌和肺炎球菌、鏈球菌、白喉桿菌對chloramphenicol敏感，炭疽桿菌等革蘭陽性菌對其也較為敏感。對厭氧菌也有相當?shù)目咕钚?，包括脆弱桿菌、梭形桿菌、產氣莢膜桿菌、破傷風桿菌等。對病原體如立克次體、螺旋體、衣原體、支原體等敏感。但對分枝桿菌、真菌、病毒和原蟲無作用。針對病原體不同，chloramphenicol有時 是殺菌劑，更多情況下為抑菌劑。,,【作用機制】,Chloramphen

13、icol可作用于細菌70S核蛋白體的50S亞基，通過與rRNA分子可逆性結合，抑制由rRNA直接介導的轉肽酶反應而阻斷肽鏈延長，從而抑制細菌蛋白質合成。由于哺乳動物線粒體的70S核蛋白體與細菌70S核蛋白體相似，高劑量的chloramphenicol也能抑制哺乳動物線粒體的蛋白質合成，產生骨髓抑制毒性，對哺乳動物胞質80S核蛋白體抑制作用較弱。而且chloramphenicol在rRNA上的結合區(qū)域，在功能上與erythromycin的

14、結合區(qū)域相連，故二者間可因競爭結合而產生拮抗作用或交叉耐藥性。,【耐藥性】,細菌對chloramphenicol的耐藥性主要是通過R因子編碼的chloramphenicol乙酰轉移酶獲得的，此酶使chloramphenicol轉化為無抗菌活性的乙?；a物。銅綠假單胞菌、沙雷菌及大腸桿菌對chloramphenicol的耐藥則與細胞膜通透性發(fā)生改變有關，即使chloramphenicol不易進入菌體而產生耐藥性，這種通透性改變也可能是對多

15、種藥物產生耐藥性的基礎。,【體內過程】,1.吸收：chloramphenicol口服后吸收迅速而完全，棕櫚氯霉素口服后須在十二指腸水解成chloramphenicol才能吸收，峰濃度出現(xiàn)較晚也較低。琥珀氯霉素亦為chloramphenicol的前體藥物。 2．分布： 血漿蛋白結合率為50%~60%?？蓮V泛分布到全身組織和體液，易透過血腦屏障，無論腦膜有無炎癥，腦脊液中均可達治療濃度，在新生兒和嬰兒的濃度更高。能透過胎盤屏障進入胎兒體

16、內，可分泌到乳汁。Chloramphenicol尚可進入細胞內發(fā)揮作用，抑制胞內菌，故對傷寒桿菌等細胞內感染有效。 3．代謝與排泄：90%的藥物在肝內與葡萄醛酸結合生成無活性產物，經腎小管分泌排出；5%~10%的原形藥物從腎小球濾過由尿液排泄，可在尿中達有效治療濃度。t1/2為1.5~4 h。此藥為肝藥酶抑制劑，若與某些經肝藥酶滅活代謝的藥物合用，可使后者的血藥濃度異常增高；而具有肝藥酶誘導作用的藥物則可加速chloramphen

17、icol在肝內代謝而降低其血濃度。,,【臨床應用】,1．細菌性腦膜炎和腦膿腫。2．傷寒桿菌及其他沙門菌屬感染 3．細菌性眼部感染4．厭氧菌感染。5．其他：Chloramphenicol可用于洛磯山斑疹熱和Q熱等立克次體感染，療效與tetracyclines抗生素相當。也用于回歸熱、鼠疫、布魯菌病、鸚鵡熱及氣性壞疽等的治療。對doxycycline過敏者、孕婦、兒童（8歲以下）等可以選用。,【不良反應與注意

18、事項】,1．再生障礙性貧血。2．灰嬰綜合征。3．骨髓抑制。4．其他：在6-磷酸葡萄脫氫酶缺乏的患者則容易誘發(fā)溶血性貧血。可引起末梢神經炎、球后視神經炎、視力障礙、視神經萎縮及失明。也可引起失眠、幻視、幻聽和中毒性精神病。偶見各種皮疹、藥熱、血管神經性水腫、及接觸性皮炎、結膜炎等。長期口服chloramphenicol可因腸道菌群被抑制而使維生素K合成受阻，誘發(fā)出血傾向。還能引起二重感染。,【藥物相互作用】,1．由于抑制肝藥酶，而抑

19、制warfarin、phenytoin sodium、tolbutamide和chlorpromazine等代謝，增強它們對機體的作用，甚至引起毒性反應。 2．Rifampicin、phenytoin sodium、phenobarbital等可促進chloramphenicol的代謝，使其血藥濃度降低而影響療效。 3．Chloramphenicol與penicillin合用治療細菌性腦膜炎時，二者不能同瓶滴注，應先用p

20、enicillin，后用chloramphenicol。因為前者為繁殖期殺菌藥，后者為快速抑菌劑，二者同時給藥時chloramphenicol可干擾penicillin的殺菌作用。 4．Chloramphenicol與lincomycin、erythromycin等藥物合用可因相互競爭與細菌核蛋白體50S亞基結合而產生拮抗作用。 5．Chloramphenicol與雌激素類避孕藥合用，可以降低避孕藥的避孕效果。,第 43