廣州丙肝醫(yī)院丙肝標準治療

1、丙肝的治療策略——抗病毒治療,,文章來源：廣州銀翔醫(yī)院肝病診療中心,學習目標,掌握丙肝抗病毒治療的標準方案了解丙肝基因型的重要意義了解丙肝病毒學應(yīng)答的模式了解EVR的預測價值,病例1,問題1,治療前還需要進行什么檢查？需要向患者進行哪些解釋和說明，還需要進行哪些檢查？HCV RNA定量丙肝基因分型復查肝功能，并進行血常規(guī)、甲狀腺功能等進行評估向患者說明療效的評估方法及隨訪監(jiān)測指標以上都是,丙肝治療目標——清除病毒,主要目

2、標清除病毒 – SVR預防肝硬化或肝纖維化的發(fā)生,次要目標延緩肝硬化和肝纖維化的進展防止失代償性性病變防止肝癌的發(fā)生,SVR = sustained virological responseHCC = hepatocellular carcinoma,丙肝治療療效評估的幾個概念,早期病毒學應(yīng)答（EVR）治療12周時HCV RNA 轉(zhuǎn)陰或定量檢測小于最低檢測限，或定量檢測下降超過2log以上治療結(jié)束時病毒學應(yīng)答（ETVR/

3、EOT)在治療結(jié)束時檢測不出 HCV RNA持久性病毒學應(yīng)答(SVR)在隨訪期結(jié)束時（治療結(jié)束后 24 周）檢測不出 HCV RNA無應(yīng)答（包括部分應(yīng)答,NR)在治療結(jié)束時仍能檢測出 HCV RNA 治療中反彈（Breakthrough）在治療期間 HCV RNA載量降低或陰轉(zhuǎn) ，尚未停藥HCV RNA載量升高或陽轉(zhuǎn) 復發(fā)(Relapse)在治療結(jié)束時 HCV RNA 陰性，但是停藥隨訪期間 HCV RNA 陽性,SV

4、R是丙肝病毒全面清除的金標準,Maylin S, et al. Gastroenterology. 2008,344例干擾素治療后獲得SVR的患者，平均3.27年（最長18年）的長期隨訪,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100%,HCV長期清除率 (%),100%,血清,外周血單核細胞,,100,,,肝臟組織,99%,,獲得SVR即為徹底根治——派羅欣第一次證明治療獲得SVR的患者超過99%無復發(fā),997名經(jīng)派羅欣

5、單藥治療或聯(lián)合利巴韋林治療后，達到SVR的患者，歷經(jīng)5年的長期隨訪，僅有8例在平均2年后HCV RNA轉(zhuǎn)為陽性，且不排除他們屬于再次感染的可能性。,Swain et al, EASL 2007,,,,,,0,20,40,60,隨訪期間病毒維持陰性的患者比例(%),80,,,,,,,,,100,總體,單藥治療,99.2%,99.2%,98.8%,100%,n= 997 163 666

6、 75 93,98.9%,聯(lián)合治療,聯(lián)合治療ALT‘正?！颊?單藥或聯(lián)合治療HIV–HCV共感染患者,Cure,病例1（續(xù)）,3個月前再次復查，肝功能仍然正常，當?shù)蒯t(yī)生告訴患者，中藥既有抗病毒作用也有保肝作用，可以一舉兩得；于出差之際就診上海某三級甲等醫(yī)院，醫(yī)生告訴患者要打針治療，而且至少要打一年?；颊叻浅＠Щ?，就診于我們的專家門診。,問題2：,對于該患者，應(yīng)該選用何種治療方案？保肝降酶

7、治療干擾素聯(lián)合利巴韋林的抗病毒治療目前肝功能正常，無需治療，待肝功能超出正常值的兩倍時才需治療肝移植,1997 NIH 指南,干擾素聯(lián)合利巴韋林的抗病毒治療是丙肝治療的規(guī)范治療對于初始治療患者推薦治療時間為6個月，延長治療時間至12個月可以提高應(yīng)答率,NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement. http://consensus.nih.gov/199

8、7/1997HepatitisC105html.htm.,2002 NIH 指南,NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement. http://consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116main.htm,干擾素+利巴韋林的抗病毒治療是丙肝的規(guī)范治療與普通干擾素的治療方案相比，PEG-干擾素的療效更高，可以達到更好

9、的SVR率,2004年中國丙肝防治指南,干擾素是治療丙肝的有效藥物，包括普通干擾素、復合干擾素和聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用是目前最有效的抗病毒治療方案ALT正常的丙型肝炎患者，只要HCV RNA陽性，也要進行治療,中華肝臟病雜志, 2004, 12(4): 194-198,病例1（續(xù)）,患者采納了我們的專家的建議，選擇了聚乙二醇干擾素α-2a每周注射一次聯(lián)合利巴韋林的治療方案。治療前進行了系統(tǒng)的檢查評估，檢查結(jié)果

10、分別為：肝功能ALT 35 IU/L，HCV RNA定量為HCV RNA為6.5×107拷貝/毫升，由于醫(yī)院條件限制，無法進行基因分型。未行肝穿刺，但B超顯示沒有肝硬化。血常規(guī)和甲狀腺功能均正常。,問題3：,如果患者的基因型為1型，利巴韋林應(yīng)采用什么樣的起始劑量方案？400-600mg/d600-800mg/d800-1000mg/d1000-1200mg/d,問題4：,如果患者的基因型為2/3型，利巴韋林應(yīng)采用什么樣

11、的起始劑量方案？600mg/d800mg/d1000mg/d1200mg/d,病例（續(xù)）,患者采用了派羅欣180ug/周，利巴韋林1200mg/d的利巴韋林起始劑量方案，治療到第3個月時HCV RNA轉(zhuǎn)陰。,問題5：,該患者下一步應(yīng)該如何治療？病毒已經(jīng)轉(zhuǎn)陰，不需要繼續(xù)治療病毒已轉(zhuǎn)陰，只需要半劑量干擾素維持治療需要繼續(xù)治療，直至治療滿24周需要繼續(xù)治療，直至治療滿48周,,Hadziyannis研究：第一個最優(yōu)化治療方案研

12、究,第一個基于不同基因分型的優(yōu)化治療方案研究第一個關(guān)于各種利巴韋林起始劑量方案的研究首個基于個體化基礎(chǔ)狀況優(yōu)化治療的研究,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346,所有患者治療結(jié)束后隨訪24周,共計1284 患者隨機分組：,Hadziyannis研究：研究設(shè)計,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346,Hadz

13、iyannis研究結(jié)果：對于基因1型丙肝派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療48周優(yōu)于24周,,29%,41%,0,20,40,60,SVR (%),80,42%,52%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,100,,,24-LD,24-SD,,,48-LD,48-SD,n= 101 118 250 271,Hadziyannis S, et al. Ann Intern

14、 Med 2004; 140: 346,LD = RBV 800 mg/day SD = RBV 1000–1200 mg/day,派羅欣180 ?g +利巴韋林 1000–1200 mg/day 為最優(yōu)化治療方案,Hadziyannis研究結(jié)果：對于基因2/3型患者派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療24周的療效與治療48周相同,,84%,79%,81%,80%,,,,,n= 96 144

15、 99 153,LD = RBV 800 mg/day SD = RBV 1000–1200 mg/day,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346,,,24-LD,24-SD,,,48-LD,48-SD,0,20,40,60,SVR (%),80,,,,,,,,,,,,,100,派羅欣® 180 ?g +利巴韋林,中國丙

16、肝基因分型以基因1型為主,Lu L, et al. J Med Virol, 2005,75:538–549,1b型 66% (92/139),2a型 14% (19/139),6型 13% (18/139),3b型 3.5% (5/139),,1a型 1.4% (2/139),,2c型 0.7% (1/139),,3a型 0.7% (1/139),未分型0.7% (1/139),,,中國丙肝肝炎以基因1b型為主，在因條件限制，不能進行

17、基因分型時，宜按基因1型處理，治療至少48周,,,,86%(n = 390),75%(n = 184),SVR,“完全劑量” (n = 245),65%(n = 253),所有患者,14%(n = 63),3%(n = 3),早期病毒學應(yīng)答的意義－預測指標，不是停藥指標,所有患者*(n = 453),陰性預測值 = 97%,PCR 檢測 HCV RNA 陰性或下降大等于2 log早期病毒學應(yīng)答是一個預測指標，不是停藥指標,

18、早期病毒學應(yīng)答*,Fried et al. NEJM, 2002,347: 975-982,Yes,No,問題6：,如果此患者為基因1型，且取得了EVR, 派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療24周，以下哪項說明是正確的？該患者取得了EVR，說明該患者對治療應(yīng)答良好，故縮短療程至24周不會影響療效該患者累積治療劑量不足，療效會明顯下降，取得SVR的機率會明顯降低基因1型丙肝為難治型丙肝，即使取得了EVR也應(yīng)至少治療48周B+C,,,,,,,,

19、,,,,,,,,,<60%,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,SVR率(%),,,,50,4%,總體,37%,基因2型,,Backus et al. Hepatology 2007;46:37-47.,60-79%,,基因3型,,,60,P<0.001,基因1型,93/2556,聚乙二醇干擾素劑量對SVR率的影響,,,80-99%,≥100%,15%,68/451,254/692,51%,1136/22

20、45,P<0.001,3%,69/2273,11%,42/394,35%,207/590,44%,655/1498,P<0.001,P<0.001,10%,17/163,42%,13/31,,,70,50%,27/54,68%,319/472,6%,7/120,50%,13/26,42%,20/48,59%,162/275,病例結(jié)局,在醫(yī)生的建議下，患者每月到醫(yī)院隨訪一次，HCV RNA持續(xù)陰性

21、，血紅蛋白也一直維持在10-14g/DL之間，并最終完成了48周的治療。后繼續(xù)隨訪24周，病毒持續(xù)陰性。,丙肝的標準治療策略,基因分型,基因1型,基因非1型,EVR,治療至24周,治療至48周,非EVR,強化治療或其它治療方案（見RGT治療策略）,派羅欣180ug每周一次+利巴韋林1000-1200mg/天,派羅欣180ug每周一次+利巴韋林800mg/天,隨訪24周，評估,隨訪24周，評估,EVR,非EVR,強化治療或其它治