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
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文檔簡介
1、07.10.2009CONFIDENTIAL,溶栓的風險管理,07.10.2009CONFIDENTIAL,主要內容,溶栓繼發(fā)腦出血的分類和影響因素使用愛通立溶栓的利益和風險降低溶栓后出血和常見癥狀惡化的相關處理,07.10.2009CONFIDENTIAL,主要內容,溶栓繼發(fā)腦出血的分類和影響因素使用愛通立溶栓的利益和風險降低溶栓后出血和常見癥狀惡化的相關處理,07.10.2009CON
2、FIDENTIAL,與溶栓相關的繼發(fā)出血的分類,表面出血(很常見) ,常為穿刺部位或血管損傷處出血。內出血 為胃腸道(常見) 、泌尿生殖道(常見 )、后腹膜(不常見) 、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(常見)或實質臟器出血(罕見 )。,07.10.2009CONFIDENTIAL,癥狀性顱內出血是有害的,顱內出血的分類:癥狀性顱內出血(SICH)可以出現(xiàn)新的神經(jīng)功能缺損表現(xiàn),病情加重,住院時間延長,導致殘疾和死亡。無癥狀性顱內出血(a
3、SICH) 顱內出血無明顯不良影響,不影響患者預后狀況。,07.10.2009CONFIDENTIAL,癥狀性顱內出血和無癥狀性顱內出血,ECASS I試驗中的出血定義:HI I型: 梗塞區(qū)域的邊界處有小的瘀點樣出血, 無占位效應HI II型: 在梗塞區(qū)域內有聚集性的瘀點樣出血, 無占位效應PH I型:不超過梗塞
4、面積的30%的團塊樣出血, 有輕度的占位效應 PH II型:超過梗塞面積的30%的較濃密的團塊樣 出血,有顯著的占位效應,07.10.2009CONFIDENTIAL,HT* Type 1,研究顯示,僅PH2型與溶栓后24小時病情惡化和3月時死亡呈顯著相關,07.10.2009CONFIDENTIAL,腦梗塞病人發(fā)生
5、自發(fā)性腦出血的特點,時間:多出現(xiàn)在梗塞發(fā)生的5天以后。腦栓塞(ECI)繼發(fā)自發(fā)性HI是在一周~二周。性狀:多為斑點狀或片狀(多為梗塞后期),少數(shù)為血腫型(多為梗塞早期)。發(fā)生率:自發(fā)性出血轉化約為5%,07.10.2009CONFIDENTIAL,腦梗塞病人發(fā)生自發(fā)性腦出血的可能原因,閉塞血管再通:ECI患者20天時血管自然再通率達到94.9%,第3,7,14天是再通率35%,60%,77%。早在1951年Fisher發(fā)
6、現(xiàn),栓塞比血栓形成更宜形成再通。側枝循環(huán)形成:可能的解釋:腦梗塞,特別是大面積腦梗塞,以及腦水腫,使得梗塞周圍毛細血管血管受壓,缺血壞死,血管內皮細胞損傷,梗塞組織內的血管也有類似表現(xiàn),待水腫消退,側枝循環(huán)開放,閉塞血管再通,發(fā)生再灌注,已經(jīng)發(fā)生壞死的血管暴露于正常的血壓下,就會破裂出血。其他:梗塞的面積、部位、殘存血流量、血壓升高、高血糖,07.10.2009CONFIDENTIAL,應用溶栓劑后,繼發(fā)顱內出血風
7、險增加的潛在因素,血糖升高糖尿病病史(>22.2mmol/l)基線癥狀嚴重高齡治療時間延遲既往有阿司匹林服藥史既往有充血性心力衰竭病史纖溶酶原激活物抑制劑活性降低違背了NINDS協(xié)議 強調所有因素都不能抵消rtPA的整體益處。,2008年歐洲缺血性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作治療指南,07.10.2009CONFIDENTIAL,繼發(fā)性腦出血相關因素,NIHSS評分高——病情嚴重(&g
8、t;25)血小板計數(shù)低22.2mmol/lKidwell CS, et al. Stroke, 2002,33:717-724,07.10.2009CONFIDENTIAL,繼發(fā)性腦出血相關因素,治療前早期CT檢查已經(jīng)有低密度改變的1高血壓2:SBP>180mmHg或DBP>100mmHg年齡1:>75歲,癥狀性腦出血隨年齡增加而增加,年齡每增加10歲,危險性增加1.6倍。(說明書上是80歲)
9、高血糖3:血糖增高1mmol/l,出血轉化發(fā)生率增加7%1.Tanne D, et al. Circulation,2002,105:1679-16852.Wahlgren N, et al. Stroke, 2008,39;3316-33223.Hacke W, et al. Lancet,2004, 363: 768-774,07.10.2009CONFIDENTIAL,繼發(fā)性腦出血相關因素--溶栓藥物選擇,,
10、07.10.2009CONFIDENTIAL,繼發(fā)性腦出血相關因素,3~6h 6h 6~8h出血率 <10% 25% 53%----------------------------------------------------------------------------劑量
11、 <0.95mg/kg,并發(fā)嚴重腦出血的危險較低, 隨劑量增加,出血率增加 (說明書上是0.9mg/kg計算用量),Levy DE, et al. Stroke, 1994, 25:291-297,愛通立的溶栓時間和劑量,07.10.2009CONFIDENTIAL,主要內容,溶栓繼發(fā)腦出血的分類
12、和影響因素使用愛通立溶栓的利益和風險降低溶栓后出血和常見癥狀惡化的相關處理,07.10.2009CONFIDENTIAL,愛通立溶栓會增加出血嗎?,所有的溶栓治療都會增加出血的風險 (抗凝治療也是如此)愛通立的出血風險要低于尿激酶4/22(18%)、鏈激酶盡管愛通立比安慰劑有更多的癥狀性出血率,但是沒有增加病死率。同時恢復良好的比率要高于安慰劑組。,07.10.2009CONFIDENTIAL,所有的
13、繼發(fā)性腦出血都和愛通立有關嗎?,溶栓繼發(fā)的癥狀型顱內出血多發(fā)生在最初的4小時內溶栓36小時后,繼發(fā)溶栓出血的可能極低(ECASS III顯示SICH大多發(fā)生在12~36小時),自發(fā)性出血轉化,各個大型臨床試驗,2007美國成人缺血性卒中早期治療指南,,,,,07.10.2009CONFIDENTIAL,愛通立溶栓中的繼發(fā)性腦出血比率,NINDS CH SICH
14、 mortalityrtPA 10.58% 6.4% 17%Placebo 3.53% 0.64% 21%-----------------------------------------------------
15、----------------------SITS-most CH SICH mortalityrtPA ? 8.5% 15.5%Rct ?
16、 8.6% 17.3%SITS-most 按試驗方案的定義SICH為1.7%;Cochrane/NINDS定義,7天時SICH 7.3%---------------------------------------------------------------------------ECASS III CH SICH
17、 mortalityrtPA 27.0% 2.4% 7.7%Placebo 17.6% 0.2% 8.4%,,,,,,,07.10.2009CONFIDENTIAL,愛通立溶栓中的繼發(fā)性腦出血比率,STARS試
18、驗:美國57個醫(yī)療中心, 389名患者, SICH: 3.3%--------------------------------------------------------------------------------------CASES試驗:加拿大60個醫(yī)學中心, 1132名患者: SICH: 4.6%----------------------------------
19、----------------------------------------------------2008年美國缺血性卒中的抗栓治療和溶栓治療:關于臨床實踐中使用tPA的最大的多中心報告指出:用前瞻性和回顧性調查分析1205名患者的癥狀性顱內出血發(fā)生率為6%-------------------------------------------------------------------------------------
20、------------中華神經(jīng)科雜志,2006,39卷,10期:679-683 CH SICH mortality rtPA 0.9mg/kg
21、 10.29% 1.47% 11.76% rtPA 0.7mg/kg 7.79% 2.60% 10.39% Placebo
22、 0 0 18.03%,07.10.2009CONFIDENTIAL,以TCD監(jiān)測血管再通情況,以TIBI標準評價血管再通,評價時間為130±40min,發(fā)現(xiàn)應用愛通立溶栓的患者,血管完全再通4/113(3.5%)和部分再通4/109(4%)的癥狀性顱內出血發(fā)生率比不通18/135(13%)的患者少
23、。**TIBI共0-5分,0-1表示無血流-微小血流,對應于MCA主干完全的梗阻。 2-3,表示園鈍型-衰減型,對應于MI-MCA遠端的梗阻, 4,表示狹窄型,在遠期再通中的狹窄. 5,表示正常血流。,**M. saqqur,et al. Symptomatic intracereb
24、ral hemorrhage and recanalization After IV rtPA. Neurology,2008,71:17;1304-1321,多元回歸統(tǒng)計分析顯示:早期和完全的血管再通患者有著低的癥狀型腦出血發(fā)生率。,07.10.2009CONFIDENTIAL,主要內容,溶栓繼發(fā)腦出血的分類和影響因素使用愛通立溶栓的利益和風險降低溶栓后出血和常見癥狀惡化的相關處理,07.10.2009CONF
25、IDENTIAL,如何減少繼發(fā)性腦出血,血液學檢查:凝血功能;血常規(guī):血小板計數(shù)正常;肝功能;腎功能;血糖病情嚴重程度評價:NHISS>25分或昏迷為禁忌年齡應該<75歲劑量不能超過0.9mg/kg稱體重,準確計算所需藥量溶栓后24小時內不用抗血小板藥物和抗凝藥物,07.10.2009CONFIDENTIAL,詢問相關病史,排除ACT禁忌癥(一),出血性藥物服用史:如華法林,肝素嚴重的肝、腎病史:包括肝
26、功能衰竭、肝硬變、門靜脈高壓(食管靜脈曲張)及活動性肝炎 出血性疾病史:目前或近期有嚴重的或危險的出血;已知出血體質;腦出血史;蛛網(wǎng)膜下腔出血史;最近3個月有胃腸潰瘍史,食管靜脈曲張、動脈瘤或動脈/靜脈畸形史 ;出血傾向的腫瘤 ;中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變史(如腫瘤、動脈瘤);盡管CT掃描未顯示異常,仍懷疑蛛網(wǎng)膜下腔出血 ;泌尿道出血史,出血性視網(wǎng)膜炎外傷、手術、動脈穿刺史:顱內或椎管內手術;最近(10天內)曾進行有創(chuàng)的心外按壓、分娩或非
27、壓力性血管穿刺(如鎖骨下或頸靜脈穿刺);最近3個月內有嚴重的創(chuàng)傷或大手術,07.10.2009CONFIDENTIAL,詢問相關病史,排除ACT禁忌癥(二),炎癥性疾病史:急性胰腺炎,細菌性心內膜炎,心包炎,活動性肝炎腦卒中情況:腦卒中發(fā)作時伴隨癲癇發(fā)作 ;有腦卒中史并伴有糖尿病 ;近3個月內有腦卒中發(fā)作;實驗室檢查:血小板計數(shù)低于100×109/L;SBP>185mmHg或DBP110mmHg,或需要強力
28、(靜脈內用藥)治療手段以控制血壓;血糖低于2.8mmol/L (50mg/dl)或高于22.2mmol /L (400mg/dl) ; CT掃描顯示有顱內出血跡象;年齡:不能用于18歲以下及80歲以上 對阿替普酶或其他組分過敏溶栓時間:時間窗>3小時;或無法確知癥狀發(fā)作時間 懷疑為TIA或嚴重的腦梗塞:開始靜脈滴注治療前神經(jīng)學指征不足或癥狀迅速改善;經(jīng)臨床(NIHSS>25)和/或影像學檢查評定為嚴重腦卒中,07.
29、10.2009CONFIDENTIAL,溶栓中的特殊情況,心源性栓塞不是禁忌癥。據(jù)報道*用rt-PA和尿激酶治療的心源性栓塞患者與非心源性栓塞患者相比,完全 再通率(TIMI 3)偏低(22%Vs.44%)。3月時預后不良(mRS≧3)患者增加(59% VS.37%),出血轉化的發(fā)生率增加(44%VS.23%)。,*Characteristics of Cardioembolic stroke in
30、response to thrombolytic treatment. stroke,2008,39,abstr P116,月經(jīng)期婦女——相對禁忌癥(天壇醫(yī)院經(jīng)驗)妊娠和哺乳期婦女——絕對禁忌癥(天壇醫(yī)院經(jīng)驗),07.10.2009CONFIDENTIAL,如何減少其他出血事件,開放肘正中靜脈兩條輸液通道,靜脈留置針;切忌為取血化驗反復穿刺密切監(jiān)測血壓溶栓后24小時盡量避免中心靜脈置管和動脈穿刺溶栓后24小時盡量
31、避免留置鼻飼管溶栓時或結束后30分鐘內盡量避免留置導尿管,07.10.2009CONFIDENTIAL,靜脈或動脈穿刺點出血-壓迫止血血壓升高-顱內出血可能血壓下降,伴休克-胃腸道/腹腔內出血可能癥狀性顱內出血處理:輸血,凝血功能檢查,請神經(jīng)外科和血液科會診,凝血功能障礙獲得糾正后才可以考慮外科手術,否則按原發(fā)性腦出血處理輸血治療:可以輸4單位的袋裝紅細胞;4單位的冷沉淀或新鮮冷凍血漿(每袋100毫升,提前40分鐘
32、通知血庫,需解凍);1單位的血小板(特別是近期使用過抗血小板治療的),溶栓后癥狀常見惡化及處理,出血轉化,腦梗死復發(fā),腦水腫,原梗死進展,癲癇,低血壓,感染,低血糖,抗凝/抗血小板治療,過敏性休克:ABC原則放在首位;腎上腺素治療;可以考慮使用激素和抗組胺藥物;擴容治療,維持收縮壓>110mmHg內出血:輸血;輸液;糾正凝血功能障礙,可以輸全血或新鮮冷凍血漿、冷沉淀、血小板,抗癲癇治療,靜脈輸高 張葡萄糖,脫水治療
33、清除自由基,抗感染抗休克,,,,,,,,評價新發(fā)的神經(jīng)功能缺損安排急診CT血液學方面檢查:凝血相纖維蛋白原,PT,APTT,血小板功能,,,,07.10.2009CONFIDENTIAL,溶栓后的監(jiān)測,07.10.2009CONFIDENTIAL,應用rt-PA溶栓下列情況,停止輸注,出現(xiàn):過敏反應: 顯著的低血壓,血管性水腫導致部分氣道梗阻約1.3%發(fā)生舌源性水腫服用ACEI降壓藥的患者發(fā)生危險增
34、加團注后每15分鐘監(jiān)測一次,注射結束后風險消失神經(jīng)功能惡化:意識水平下降(GCS眼/運動評分下降2分)病情加重(NHISS評分增加4分)血壓升高>185/110mmHg,持續(xù)存在或伴隨神經(jīng)功能惡化嚴重的全身出血胃腸道出血、腹腔內出血,07.10.2009CONFIDENTIAL,所有的溶栓治療都會增加出血的風險溶栓治療是目前所有指南推薦的急性缺血性梗塞最有效的治療方法盡管愛通立比安慰劑有更多的癥狀性
35、顱內出血率(+4.7%),但是沒有增加病死率(-3.0%)。同時恢復良好的比率要高于安慰劑組(<3小時,+13%;3-4.5小時,+7.2%,合計+20.2%)。血管再通率:完全再通32%,部分再通率29%,合計61%嚴格遵守方案和用藥經(jīng)驗對保證正確的應用和足夠的安全起重要作用,總 結,07.10.2009CONFIDENTIAL,謝 謝,07.10.2009CONFIDENTIAL,愛通立®,愛
36、通立,快速可靠的溶栓劑愛通立,有效改善神經(jīng)功能愛通立,明顯改善腦梗塞預后,瞬間溶栓,生機再現(xiàn),07.10.2009CONFIDENTIAL,與溶栓相關的繼發(fā)性出血的分類及相關問題愛通立溶栓中的繼發(fā)性腦出血比率繼發(fā)性腦出血相關因素如何減少繼發(fā)性腦出血溶栓后癥狀惡化的處理,07.10.2009CONFIDENTIAL,愛通立的作用機理,一種存在于血管內皮的絲氨酸蛋白酶 有相對的血栓纖維蛋白親和性和選擇性靜脈應
37、用時,在循環(huán)系統(tǒng)中呈相對非活性狀態(tài),07.10.2009CONFIDENTIAL,愛通立®,07.10.2009CONFIDENTIAL,愛通立對凝血系統(tǒng)的影響到底有多大,07.10.2009CONFIDENTIAL,愛通立對凝血系統(tǒng)的影響到底有多大,正常用量:只有少數(shù)患者出現(xiàn)明顯的較長時間的循環(huán)纖維蛋白原水平下降 。藥物過量:如發(fā)生嚴重的出血,建議輸入新鮮凍干血漿或新鮮全血,如有必要可使用合成
38、的抗纖維蛋白溶解劑 。,07.10.2009CONFIDENTIAL,愛通立的代謝,周邊室的殘留量,其β半衰期約為40分鐘。,07.10.2009CONFIDENTIAL,如何減少繼發(fā)性腦出血,選擇rt-PA作為溶栓藥物相對纖溶特異性;半衰期短,代謝快;多個RCT廣泛證實,安全可靠;把握治療時間窗:3小時如何判定發(fā)病時間:出現(xiàn)卒中癥狀的時間;(北京天壇醫(yī)院經(jīng)驗:以患者最后被看到正常的時間為準)需要詳細詢問病史,
39、仔細鑒別。用藥時間越早越好控制血壓——SBP>185mmHg,DBP>110mmHg 為禁忌控制高血糖——血糖22.2mmol/l為禁忌,07.10.2009CONFIDENTIAL,如何減少繼發(fā)性腦出血,腦缺血早期征象:不是溶栓禁忌,動脈高密度征 豆狀核模糊 腦溝變淺、消失 島狀帶消失,頭顱CT排除梗塞范圍大的征象(明顯的占位效應伴中線移位;急性低
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