睡眠與覺醒神經(jīng)生物學(xué)

1、睡眠與覺醒,睡眠的定義和腦的電活動 睡眠的周期和表現(xiàn) 產(chǎn)生睡眠和覺醒狀態(tài)的神經(jīng)機制 睡眠的調(diào)節(jié) 睡眠的作用,,,,,,,,提綱：,,高等脊椎動物中普遍存在的一種對環(huán)境沒有反應(yīng)的,有感知的可逆性行為狀態(tài)，一種生理和行為過程非常復(fù)雜的復(fù)合狀態(tài)。睡眠對我們的生命與攝食和呼吸一樣重要，人一生約有三分之一的時間處于睡眠,其中四分之一的睡眠時間處于活躍做夢的狀態(tài)。長期剝奪睡眠能毀滅性的破壞機體的正常功能。不同于昏迷:睡眠是生理性的,可

2、循環(huán)的, 可逆性的。,睡眠定義,,運動能動性降低；對刺激的反應(yīng)減??；刻板的姿態(tài)（例：人類的閉眼躺臥）；比較容易逆轉(zhuǎn)；,睡眠在行為學(xué)上判定標準：,,腦的電活動:,皮層誘發(fā)電位（evoked cortical potential）：感覺傳入系統(tǒng)受刺激時，在皮層上某一局限區(qū)域引出的形式較為固定的電位變化．自發(fā)腦電活動（spontaneous electric activity of the brain）：在無明顯刺激情況下，大腦皮

3、層經(jīng)常自發(fā)地產(chǎn)生的節(jié)律性電位變化．,,皮層誘發(fā)電位,基本波形：主反應(yīng)：先正后負的電位變化．后發(fā)放：一系列正相的周期性電位波動.,,+,,,,腦電圖（electroencephalogram，EEG）,概念： 在頭皮上記錄的持續(xù)的、節(jié)律的自發(fā)腦電活動的圖形．,,腦電波形成的機制,皮層表面的電位變化：大量神經(jīng)元同步發(fā)生突觸后電位（EPSP、IPSP）而產(chǎn)生．動作電位是腦內(nèi)唯一可以快速遠距離傳遞的信號,神經(jīng)元相互結(jié)合成電網(wǎng)絡(luò)，同時

4、也可按某種節(jié)律同步放電,群電活動可以通過表面或深部電極加以記錄,,腦電波劃分頻率波段,定義：單位時間(秒)內(nèi)波的個數(shù)單位: 赫茲(Herz, Hz)EEG頻率的分類?波: 7-13 Hz?波: 14-30 Hz?波: 4-7 Hz?波: 0.5-3 Hz,,頻率與波幅,,,,,,,EEG：慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）或正相睡眠（orthodox sleep）快波睡眠（fast wave sleep，

5、FWS）或異相睡眠（paradoxical sleep，PS）眼動電圖：非快眼動睡眠(Non-rapid eye movement sleep，Non-REM)睡眠一期（stage 1）睡眠二期（stage 2）睡眠三期（stage 3）睡眠四期（stage 4）快眼動睡眠(Rapid eye movement sleep，REM),睡眠的兩個時相：,,從non-REM 睡眠的第一期開始,逐步進展(1期、2期、3期、4期)

6、到第四期,該過程可被偶而出現(xiàn)的身體運動及部分覺醒打斷.70-80分鐘后,一般短暫地回到第三期或第二期),由此進入第一個持續(xù)約5-10分鐘的REM睡眠期.人類從non-REM睡眠開始到第一個REM睡眠結(jié)束的周期約90-110分鐘,睡眠周期循環(huán)：,隨著睡眠的進程，non-REM睡眠的時程普遍縮短(特別是3期和4期）REM睡眠延長.一夜的REM睡眠有一半發(fā)生在最后三分之一的睡眠時間.REM睡眠期最長可持續(xù)30--50分鐘.,,,,,健

7、康成年人睡眠總時間 75%為non-REM睡眠 25%為REM睡眠,睡眠周期循環(huán)：,,循環(huán)特點：,非快速眼動睡眠表現(xiàn),表現(xiàn)一：在此期間可發(fā)生夢游和夢話，生理激發(fā)減少，此期間分泌生長激素,這即是青春期睡眠很多的原故，75-80%的睡眠時間是non-REM sleep,表現(xiàn)二：神經(jīng)活動降低，代謝率及大腦溫度降至最低，交感活動減少,心率、血壓下降，付交感活動增強,并占主導(dǎo)地位（如瞳孔收縮,肌

8、張力及反射完整）——休閑的腦,可動的軀體,表現(xiàn)三：腦電波節(jié)率慢,振幅大,提示皮層神經(jīng)元振蕩的同步性較高,大部分感覺輸入不到達皮層，被喚醒后,通常回憶不起有過任何思維活動,或僅回憶起非常模糊的思維，詳細的,有情節(jié)的夢很少出現(xiàn),快眼動睡眠（REM Sleep）：,表現(xiàn)一：人類 REM 睡眠90分鐘一個周期,每個REM周期比上個周期要長一些.快速眼球運動出現(xiàn)生動的夢或惡夢，身體是“麻痹的.”——活躍的腦,癱瘓的軀體,表現(xiàn)二：腦的氧耗高于清醒狀

9、態(tài)，骨骼肌張力近乎完全喪失，軀體的大部分實際上不能動彈,表現(xiàn)三：呼吸肌繼續(xù)工作,但很微弱.眼肌和內(nèi)耳肌則非常活躍,眼瞼閉合,眼球時而來回運動,予示著生動的夢,在眼動和眼動后被喚醒的人90﹪-95﹪報告做了夢,表現(xiàn)四：自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感活性占主導(dǎo)地位。心率和呼吸加速,但不規(guī)則,內(nèi)穩(wěn)態(tài)功能減弱,呼吸與血中CO2濃度的關(guān)聯(lián)減弱. 體溫控制系統(tǒng)基本放棄,深部體溫開始下降,非快眼動睡眠和快眼動睡眠生理表現(xiàn)比較,睡眠和覺醒狀態(tài)的神經(jīng)機制,覺醒與睡眠

10、的形成是兩個系統(tǒng)作用:覺醒——非特異上行激活系統(tǒng)睡眠——下丘腦視前區(qū)腹外側(cè)部（VLPO）（NREM)；橋腦頭端被蓋外側(cè)區(qū)(REM)兩個系統(tǒng)互相作用，互相制約；覺醒與睡眠都是主動過程；,,上行激活系統(tǒng)：,特異性投射系統(tǒng)：特定的感覺（例如軀體感覺）通過三級神經(jīng)元到達皮層，產(chǎn)生某種特定的感覺，特異性傳入系統(tǒng)的功能是引起特定的感覺，并激發(fā)大腦皮層傳出沖動。 非特異性投射系統(tǒng)：特異性投射系統(tǒng)第二級神經(jīng)元的纖維在通過腦干時，發(fā)出側(cè)支

11、與腦干中的神經(jīng)元發(fā)生聯(lián)系失去了專一的感覺性質(zhì)及定位特征。功能是維持和改變大腦皮層的興奮狀態(tài)，但不能產(chǎn)生特定的感覺。,,,,上行激活系統(tǒng),被蓋背外側(cè)核和腳橋被蓋核,氨基能的核團,結(jié)節(jié)乳頭核,腹外側(cè)視前核,中縫核,藍斑核,谷氨酸組成的彌散的多突觸通路,覺醒有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)：,上行激活系統(tǒng),藍斑核,膽堿能組成的彌散的多突觸通路,腳橋被蓋核,中縫核,結(jié)節(jié)乳頭體核,腹外側(cè)視前區(qū),丘腦,,,與覺醒有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì),乙酰膽堿多巴胺去甲腎上腺素五羥

12、色胺組胺增食肽,,非特異上行激活系統(tǒng),廣泛投射大腦皮層,覺醒,,,,,,,,,下丘腦外側(cè)區(qū) ①外側(cè)視前核；②視上核；③外側(cè)核；④結(jié)節(jié)乳頭核；⑤結(jié)節(jié)核。下丘腦內(nèi)側(cè)區(qū) ①內(nèi)側(cè)視前核；②下丘腦前核；③交叉上核；④室旁核；⑤背內(nèi)側(cè)核；⑤腹內(nèi)側(cè)核；⑦弓狀核或稱漏斗核；⑧下丘腦后核；⑨乳頭體包含大的內(nèi)側(cè)乳頭體核，中間乳頭體核與外側(cè)乳頭體核,,前部：視前區(qū)（VLPO） 視上區(qū)中部：結(jié)節(jié)區(qū)后部：乳頭體區(qū),,,下丘腦是間腦的組成部分，是

13、調(diào)節(jié)內(nèi)臟及內(nèi)分泌活動的中樞。下丘腦自前向后可分三部或4區(qū),腹外側(cè)視前區(qū)（VLPO）細胞廣泛地向組成上行激活通路的丘腦和腦干細胞發(fā)送信息。VLPO神經(jīng)元含有神經(jīng)遞質(zhì)促生長激素神經(jīng)肽（Gal）和GABA，它們在人體入睡時會首先被激活。,,VLPO(GABA,Gal),去甲腎上腺素和5-HT等都能抑制VLPO神經(jīng)元的活性VLPO神經(jīng)元在人體入睡后抑制覺醒神經(jīng),同時反過來也會受到這些細胞的抑制,睡眠調(diào)節(jié),睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié):穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)會在人體

14、覺醒時間過長時不斷積累信號，從而提醒我們該睡覺了；而在睡眠過程中則不斷減少這些信號。晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)：通過睡眠與覺醒閾值的波動來調(diào)節(jié)睡眠與覺醒在晝夜之間的分布。變構(gòu)調(diào)節(jié)模式：睡眠模式和睡眠的晝夜節(jié)律都會隨著外部條件（比如食物和環(huán)境溫度等）的改變而改變的。同樣，如果外部條件要求動物做出緊急反應(yīng)，那么睡眠的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和晝夜節(jié)律性調(diào)節(jié)機制都可以被暫時壓制。,,我們現(xiàn)在對這種睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的具體作用機制還不清楚，比如VLPO神經(jīng)元系統(tǒng)，它們在人體缺

15、覺時的活性并不會升高，即沒有積累“催促”人體入睡的信號，直至我們?nèi)胨癁橹?。我們?nèi)胨筮@些細胞的活性馬上升高，速度比正常情況下大2倍，說明這些細胞實際上還是受到了睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的影響。,,睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié),,腺苷（Adenosine）被認為是“催促”人體入睡的信號分子。在我們長期不睡覺的時候，大腦里能量供應(yīng)系統(tǒng)的活性就會下降，人體儲備的糖原也會耗盡，ATP含量隨之降低。ATP會降解成ADP和AMP，最終變成腺苷，于是大腦中細胞外腺

16、苷的水平就會升高。在試驗大鼠腦內(nèi)臨近VLPO細胞的部位注入腺苷或腺苷A2a受體激動劑都會導(dǎo)致實驗動物入睡。,,睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié),促睡眠物質(zhì)積累:,前列腺素D2（PGD2）:是目前已知的重要內(nèi)源性促眠物資由前列腺素H2在前列腺素D合成酶的作用下形成，抑制前列腺素D合成酶可以導(dǎo)致睡眠減少PGD2在腦脊液中的濃度呈日節(jié)律變化，與睡眠-覺醒周期一致，并可以隨剝奪睡眠的時間延長而增高PGD2可以通過影響腺苷的釋放而促進睡眠,,睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié),

17、促睡眠物質(zhì)積累:,生長激素：增加NREM細胞因子：IL-1，干擾素，腫瘤壞死因子，增加NREM促眠因子：促眠毒素（hypnotoxin):從剝奪睡眠150-293h的狗腦積液中提取的一種內(nèi)源性促眠因子S因子（s factor)：從剝奪睡眠的山羊腦積液中提取的一種內(nèi)源性促眠因子，注入大鼠，大鼠入眠δ促眠肽（δ sleep inducing peptide): 從刺激家兔丘腦髓板內(nèi)核群而致眠的家兔靜脈血中提取，可促進NREM睡眠并

18、使腦電圖出現(xiàn)δ波,,睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié),促睡眠物質(zhì)積累:,,,睡眠遵循晝夜節(jié)律,人類睡眠-覺醒周期在完全隔絕光`聲等外界環(huán)境因子的情況下依然存在,只是趨于延長 (約25小時),而且其行為狀態(tài)可與其它生理節(jié)律的周期發(fā)生分離(例:睡眠-覺醒周期不斷延長, 而直腸溫度仍維持固定的時間節(jié)律),這種自由運轉(zhuǎn)周期(free running period) 的存在,表明睡眠-覺醒節(jié)律是獨立于自然界的晝夜交替而自我維持的,和其它生理節(jié)律之間也是相互獨立的,這

19、些節(jié)律各自受機體內(nèi)部不同振蕩機制的調(diào)控.這些內(nèi)源性的振蕩機制被形象地稱為生物鐘(biological clock),正常環(huán)境下,睡眠-覺醒節(jié)律受所謂時間節(jié)拍 (Zeitgebers)等外部時間信號的校正,如受太陽光照的明-暗周期調(diào)節(jié),使該節(jié)律適應(yīng)環(huán)境，和晝夜節(jié)律同步,周期變?yōu)?4小時整.,,視交叉上核神經(jīng)核團（SCN）是我們大腦中的主控時鐘（master clock）。SCN細胞具有24小時周期性的活化特征，將這些細胞從大腦中分離出來，

20、該調(diào)控機制同樣有效。動物缺乏SCN細胞，又缺乏外界的時間信息，它們就會失去對包括睡眠在內(nèi)的各種日常行為、活動以及生理過程的晝夜調(diào)控能力。在正常情況下，SCN細胞會在白天根據(jù)視網(wǎng)膜的光線信號進行重置，也會在夜間根據(jù)松果體（pineal gland）分泌褪黑激素（melatonin）的情況進行重置。就這樣，大腦內(nèi)部的時鐘與外部的晝夜節(jié)律聯(lián)系起來了。,晝夜節(jié)律調(diào)節(jié),光線籍著視網(wǎng)膜-下丘腦束(光線經(jīng)視網(wǎng)膜傳遞到視交叉上核的通路)產(chǎn)生節(jié)律,驅(qū)

21、動—分子鐘：關(guān)鍵部件：分子基因和分子蛋白目前包括：CLOCK、BMAL1、Per1、Per2、 Per3、Cry1、Cry2、Rev-Erba特 點：除CLOCK外，表達呈現(xiàn)節(jié)律性變化,晝夜節(jié)律調(diào)節(jié),,★節(jié)律起博器（circadian pacemaker)： 節(jié)律起博器神經(jīng)元的定時能被重調(diào)(重新設(shè)置).如: 時差綜合癥,需要夜間工作,白天生活人群, 其節(jié)律起博器神經(jīng)元的定時都被重新調(diào)整。伴隨重新調(diào)整會有