痛覺的神經(jīng)生物學(xué)

1、第6章 痛覺的神經(jīng)生物學(xué)(Neurobiology of pain),,泰國的九皇誕另類表演,,泰國的九皇誕另類表演,,泰國的九皇誕另類表演,,...,泰國的九皇誕另類表演,,泰國的九皇誕另類表演,,...,泰國的九皇誕另類表演,,一、概述請思考下列問題：（1）痛覺為人體所必需還是一種邪惡？（2）有痛覺障礙或先天性無痛覺是幸福還是痛苦？ （3）痛能否產(chǎn)生適應(yīng)？ Bonica1979年估計：美國每年因

2、為疼痛使大約：5000萬人暫時或永久性失去工作能力，導(dǎo)致7億個工作日的損失，再加醫(yī)藥費(fèi)，折合約600億美圓。 許多因各種疾患而死亡的患者，往往在疼痛中度過他們最后的日子。如全世界惡性腫瘤年死亡約500萬，其中51~64%以上在病程中期以后出現(xiàn)中等至劇烈疼痛。,,心理（因）性痛給西方社會帶來嚴(yán)重社會問題。我國是心因性痛發(fā)病率很高的國家，但自殺率卻很低，這與中國傳統(tǒng)文化有密切關(guān)系……“好死不如賴活著”、“儒教文化的忍”、“逆來

3、順受”、“阿Q精神”等。長期以來，人們嘗試用各種方法緩解痛，包括:藥物療法：麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜劑等。手術(shù)療法：切斷傳入神經(jīng)、埋藏刺激電極、針刺（acupuncture）鎮(zhèn)痛等。機(jī)制：埋藏電極和針刺鎮(zhèn)痛療法被證明是因為激活了腦內(nèi)的鎮(zhèn)痛系統(tǒng)，如大腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)。,,針刺鎮(zhèn)痛：針刺激活穴位深部感受器，產(chǎn)生針刺信號，沿周圍神經(jīng)中的II、III類纖維傳入，進(jìn)入痛覺通路的各個驛站，在那里同痛源部位來的信號相互作用。優(yōu)點：針刺鎮(zhèn)痛是一種

4、溫和的鎮(zhèn)痛方法。不象藥物鎮(zhèn)痛那樣造成機(jī)體局部或全身感覺機(jī)能喪失，也不象埋藏電極刺激和腦損毀那樣需經(jīng)劇烈的外科手術(shù)，不同程度造成機(jī)體生理機(jī)能紊亂。由于它是一種生理過程，不能期望它會導(dǎo)致機(jī)體疼痛消失殆盡。從科學(xué)定量角度看針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)，只能起到10 mg嗎啡（morphine）的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。只能作為外科手術(shù)麻醉中的輔助方法。因此，在我國掀起的“中醫(yī)針刺麻醉運(yùn)動”告一段落。,,什么是痛？痛是日常生活的普遍經(jīng)驗。幾乎每個人都有過不同程度的疼痛

5、感受，而且還能根據(jù)他人的敘述而了解痛的存在以及痛的性質(zhì)、強(qiáng)度、范圍和持續(xù)時間等。國際疼痛學(xué)會專業(yè)名詞委員會主席Merskey（1979）寫道：“疼痛是一種不愉快的感覺和情緒的體驗，它與組織損傷同時發(fā)生，但有時并無組織損傷，而是用組織損傷加以描述”。生理、心理學(xué)家和臨床學(xué)家發(fā)現(xiàn)要想給痛下一個令人滿意的定義是十分困難的，故至今仍無一個確切的定義。現(xiàn)在普遍承認(rèn)：痛是由對機(jī)體有損傷的或損傷性威脅的刺激引起的一種感覺。這個定義初看起來很完

6、善，其實不然。例外：“一個人可以有痛，而不造成機(jī)體損傷，如幻肢痛。也可以無痛，但對機(jī)體有損傷，如腫瘤早期”（One can have pain without damage（phantom limbs that occur after amputations can be painful though innocuous.）and damage without pain（cancer is noxious and can be pa

7、inless. From Peter Nathan）,,痛的兩重含義：痛 覺--對人來說是一種意識現(xiàn)象。痛反應(yīng)---指機(jī)體和內(nèi)臟活動變化以及逃避、反抗等一系列的行為表現(xiàn)。痛---詞在醫(yī)學(xué)上的起源：源于希拿文，algos或odyne，原義是“懲罰”。古希拿的柏拉圖認(rèn)為痛不是一種感覺，而是一種“情感”，超越了感覺范疇而進(jìn)入心理活動領(lǐng)域，是同“愉快”相對應(yīng)的一種“精神”。痛可用作一種懲罰方式，但痛本身不是懲罰。痛是機(jī)體的一套報

8、警系統(tǒng)，提供機(jī)體正在受到傷害的信號，并保護(hù)機(jī)體免受進(jìn)一步的傷害。因此痛是人類生活所絕對必需的。疼痛之功實大于過。,,痛的實驗研究所遇到的困難：（1）人工給予受試對象（人或動物）致痛，要受到倫理學(xué)和其它社會因素的制約。（2）痛覺和痛反應(yīng)兩者相互聯(lián)系、相互影響、伴隨出現(xiàn)，實驗難區(qū)分開。（3）痛是一種主管感覺體驗，但動物無法報告這種感受。（4）實驗中無法單獨誘發(fā)出純粹的痛，總是伴隨著其它感覺。如機(jī)械致痛總伴隨觸覺、壓覺，而觸、壓覺又被

9、證明能減輕痛。如臨床護(hù)士注射時常用棉簽輕劃注射部位的皮膚等。（5）人類痛的體驗明顯地受到過去的經(jīng)驗、當(dāng)時的情景和情緒的影響。常見的情緒反應(yīng)有焦慮、不安、期待等。如注射青霉素時的皮試…，小孩子進(jìn)入注射室大哭、大鬧或在注射時鼓勵他要勇敢等..…，“革命者” 表現(xiàn)出的“堅強(qiáng)”等。 動物痛反應(yīng)伴隨的情緒反應(yīng)，能校正動物的行為，有利于繼續(xù)生存，乃至于傳給下一代。（Peter Nathan 《Nervous System》p105）,,簡

10、單的歷史回顧： 近60多年來對痛的研究受到廣泛關(guān)注，我國始于1958年。 鄒岡1962年發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)存在對嗎啡特別敏感的區(qū)域，極微量的嗎啡就能在這些區(qū)域產(chǎn)生強(qiáng)烈的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。 1965年Melzack & Wall提出了痛的“閘門控制學(xué)說（gate control theory）”，認(rèn)為在脊髓灰質(zhì)后角內(nèi)存在閘門控制機(jī)制，粗纖維的活動可抑制痛信息傳導(dǎo)的細(xì)纖維的活動。 1969年Reynold報告 了一

11、個重要發(fā)現(xiàn)，利用埋藏電極刺激大鼠中腦中央灰質(zhì)，能產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，不影響動物的意識水平，也不影響動物對聲、光刺激的反應(yīng)。惟獨鎮(zhèn)痛效應(yīng)強(qiáng)到足以實行腹部手術(shù)而不需麻醉藥。 1973年P(guān)ert & Snyder進(jìn)一步證明嗎啡在CNS內(nèi)是通過與特異性受體結(jié)合而發(fā)揮作用的。電刺激有鎮(zhèn)痛效應(yīng)的腦區(qū)，正是嗎啡受體分布密集的區(qū)域。 1975年Hughes成功地分離出腦內(nèi)嗎啡樣物質(zhì)，進(jìn)而證明這種物質(zhì)對痛信息傳遞起抑制性作用。,,

12、二、痛覺和痛反應(yīng)（一）痛覺1、皮膚痛輻射熱或其他方法引起皮膚痛覺時，常出現(xiàn)皮膚“雙重痛覺（dual pain）”，首先出現(xiàn)短暫的刺痛，感覺清晰、定位準(zhǔn)確，接著則出現(xiàn)較為持久的、定位模糊的灼痛。Lews & Pochin (1937)首先描述了這種雙重痛現(xiàn)象，并定名為快痛和慢痛。,,Aδ纖維分布于皮膚表淺部位---傳導(dǎo)快痛。C類纖維則分布于皮膚較深層部位---傳導(dǎo)慢痛。限制Aδ纖維活動，痛的不愉快性質(zhì)會明顯地突出。病

13、例：帶狀皰癥患者受累皮膚區(qū)可表現(xiàn)為觸覺消失，而痛敏感性則大為增高，輕微觸覺刺激也可引起疼痛，這是因為病癥區(qū)域較粗的纖維變性的結(jié)果。這種現(xiàn)象稱為痛覺過敏（hyperalgesia）。另一種常見神經(jīng)疾?。和庵芨杏X纖維受損后，在再生過程中首先是無髓C類纖維再生，繼之是有髓纖維再生，若不能沿許旺氏管移行，則將由無髓纖維、血管、結(jié)締組織等共同形成神經(jīng)瘤（neuroma）。此瘤對刺激可產(chǎn)生痛覺過敏。。截肢痛的機(jī)制：These sprouting

14、 fibers are abnormally sensations to pressure or to being moved, squeezed or stretched, they are also sensitive to noradrenalin which is emitted all around them by the accompanying sympathetic nerve fibers. From 《Nervous

15、 System》 editted by Peter Nathan, p107,,2、軀體深部痛來源：肌肉、肌腱、深筋膜、骨膜、韌帶、關(guān)節(jié)囊等部位的痛。特點：呈彌散性的鈍痛、定位差。病因：持續(xù)性肌肉收縮；肌肉缺血，實驗性阻斷血流30秒，產(chǎn)生劇烈疼痛，1分鐘后疼痛難于忍受。其原因是因缺血而導(dǎo)致乳酸積累，因缺氧組織細(xì)胞釋放緩激肽、5-HT刺激肌肉神經(jīng)末梢所致。,,3、內(nèi)臟痛 (visceral pain) 和牽涉性痛（referre

16、d pain） 特點：呈鈍痛和灼痛模式，難于精確定位。 癥狀：皮膚血管收縮—面色蒼白、出汗、心動過緩、血壓下降、情緒反應(yīng)強(qiáng)烈。 17世紀(jì)Harvey就觀察過直接刺激內(nèi)臟器官的效應(yīng)。他利用一患者胸腔手術(shù)后心臟外露，直接用手觸摸心臟，甚至用針刺，并未引起患者注意，首次證明內(nèi)臟器官對皮膚痛刺激不敏感。 后來利用內(nèi)臟手術(shù)之便，針刺、切割、燒灼刺激內(nèi)臟器官均不敏感。生物學(xué)的解釋：內(nèi)臟器官不是直接暴露于

17、外環(huán)境，故未演化出這種感受機(jī)制。,,內(nèi)臟痛往往還伴隨著牽涉性疼痛，即在遠(yuǎn)離痛源器官的身體其他部位被感覺到痛的現(xiàn)象----稱為牽涉性痛。了解這些情況對臨床診斷有意義。,,,常見的牽涉性痛現(xiàn)象和部位：（1）十二指腸----引起上腹部痛（2）空、回腸痛----引起臍周圍區(qū)痛（3）橫結(jié)腸痛----引起臍周至臍下較大區(qū)域痛（4）心臟痛----引起左胸壁、左肩區(qū)痛（5）輸尿管痛----引起腹部邊緣痛（6）腎臟痛----引起相應(yīng)的腰部痛,

18、牽涉性痛的機(jī)制：(1) 脊髓內(nèi)匯聚學(xué)說（見圖），指來自內(nèi)臟的傳入和來自皮膚的傳入?yún)R聚到同一脊髓節(jié)段，形成激動灶（irritable focus）。（2）脊髓前匯聚學(xué)說（見圖），Lews & Sinclair曾設(shè)想，牽涉性痛可能是由于初級感覺神經(jīng)元同一突起分支所致，一條分支支配皮膚，另一條分支支配內(nèi)臟。,（3）誤判：這種觀點認(rèn)為生活中淺表痛比內(nèi)臟痛發(fā)生更普遍，中樞便經(jīng)常將來自內(nèi)臟的信息錯誤地判斷為來自軀體淺表組織。,,4、中樞性

19、痛（central pain）指刺激因子直接作用于CNS系統(tǒng)所導(dǎo)致的痛。 三種主要病因：（1）中樞傳導(dǎo)通路所致；（2）癲癇發(fā)作和痛敏神經(jīng)元高頻放電所致；（3）非刺激性損傷產(chǎn)生的所謂“自發(fā)性痛”----如丘腦綜合癥，嚴(yán)重時甚至連衣服都不能穿。 中樞性痛情緒反應(yīng)強(qiáng)烈：患者的辨別覺和位置感覺喪失，難于辨別物體形狀和自身空間位置，易跌倒。 機(jī)制：類似于一種釋放現(xiàn)象，即情感控制中樞和與鎮(zhèn)痛有關(guān)的神經(jīng)元活動失去控制。,,5、

20、心因性痛（psychogenic pain）指的是一種復(fù)雜的心理狀態(tài)，將其歸為痛的范疇仍由爭議。Gellmore (1969) 報道，情感障礙性精神病患者在憂郁期痛癥發(fā)生率高達(dá)30%。另一派人認(rèn)為心因性痛不屬于感覺，而是一種復(fù)雜的心理狀態(tài)，病人借喻“痛”這個詞來表達(dá)他所遭遇到的心理上的痛苦。應(yīng)給鎮(zhèn)靜劑使其鎮(zhèn)靜和進(jìn)行心理治療，以改變其情緒狀態(tài)。心因性痛日益受到人們的關(guān)注，世界上有許多人難于忍受心因性痛而自殺。叔本華在《生存空虛

21、說》中對做出自殺決定時的心理做了這樣的描述：“如果一個人生的恐懼戰(zhàn)勝死的恐怖，他就會勇敢地結(jié)束自己的生命。自殺時肉體的痛苦在有精神苦惱的人眼里簡直毫不足道” 。法國馬賽……。,,6、癢覺（itching）癢刺激是痛苦，還是享受？在腋窩、足跖等處觸覺刺激可產(chǎn)生撩癢（tickling）。早在1946年Bishop就推斷，癢是低強(qiáng)度的致痛刺激所引起的一種持續(xù)性綜合感覺，是一種輕微的痛。只產(chǎn)生于皮膚，不產(chǎn)生于內(nèi)臟。癢和痛之間有許多共同特

22、點：（1）精細(xì)的機(jī)械刺激皮膚，證明癢在皮膚表面呈點狀分布，癢點和痛點是一致的。（2）當(dāng)引起癢覺的刺激以高頻形式持續(xù)作用時則引起痛覺。（3）由刺激開始至癢覺或癢反應(yīng)出現(xiàn)，需1—3秒的時間，這正是引起慢痛所需的時間，且在癢刺激撤除后，癢覺仍保持幾秒鐘，似乎有潛伏期和后作用現(xiàn)象。（4）癢同慢痛一樣，是一種定位不精確，較彌散的感覺。（5）壓迫和阻斷粗纖維傳導(dǎo)后，痛和癢感覺同時存在。,,上述證據(jù)表明：癢是由C纖維傳導(dǎo)的具有慢痛性質(zhì)的一種

23、感覺。另還證明，存在一種定位比較清晰的“刺癢”，它依賴于Aδ纖維的傳導(dǎo)，具有快痛性質(zhì)。后經(jīng)形態(tài)學(xué)檢查證明，癢點確系C纖維和δ纖維的神經(jīng)末梢高密度部位。病例：風(fēng)癥、濕疹能引起強(qiáng)烈癢覺。臨床麻風(fēng)病和脊髓空洞癥患者，其身體一定部位喪失痛覺的同時，也顯示出癢覺缺失。癢反應(yīng)：癢總是引起去搔抓的愿望，盡管搔抓是時間和空間組合起來的復(fù)合反射，通常必須抓到致痛的強(qiáng)度才能止癢，而痛則引起屈肌反射，使肢體回縮，癢刺激則不引起屈肌反射，這樣看來兩者又似乎

24、不相同。但屈肌反射和搔抓均達(dá)到了去除刺激的作用。癢覺的意義：如脊髓和腦橋腫瘤早期，由此部位發(fā)出的神經(jīng)所支配的區(qū)域產(chǎn)生難于忍受的癢，很可能是腫瘤伴隨炎癥的結(jié)果。,,（二）痛反應(yīng)3種形式的痛反應(yīng)： （1）局部反應(yīng)（local response）----血管擴(kuò)張、皮膚潮紅； （2）反射性反應(yīng)（reflex response）----屈肌反射、板樣僵直、心率和血壓升高、瞳孔放大、汗腺分泌增加，有利于逃避、防御和攻擊

25、； （3）行為反應(yīng)（behavioral response）----躲避、逃跑、反抗、攻擊等。 慢性痛還使人變得沮喪、憂郁甚至吸毒；劇烈痛短期即可改變?nèi)说男袨椤?,三、影響痛的心理因素同樣一個刺激，可能引起某人狠命叫嚷、哭泣、無法忍受，另一個人則心平氣和，這樣的例子屢見不鮮。對痛的耐受程度男性大于女性。更有甚者，某些被虐待狂和宗教信徒，如用鐵鉤鉤住背部皮膚，讓吊車或直升飛機(jī)吊至半空中，或拉動汽車。還有人用竹

26、簽或鐵針穿通雙頰。歸納起來，影響痛主要有下列因素：（一）過去或以往的經(jīng)驗早期生活經(jīng)驗對痛的產(chǎn)生和發(fā)展起了重要作用。有些家庭對兒童輕微的外傷大驚小怪，有些則聽之任之，長此以往，使幼年期學(xué)到的對待痛的態(tài)度一直保持到成年，影響對痛刺激的反應(yīng)。Melzack & Scott (1957) 的動物實驗發(fā)現(xiàn)：將一只狗從一出生就飼養(yǎng)在隔離籠中，盡可能減少在正常情況下所能獲得的環(huán)境刺激，成年后便不能對傷害性刺激作出正確反應(yīng)。它們會反復(fù)

27、接觸點燃的火柴，反射性退縮后又去接觸，它們還能忍受針刺而無行為和情緒變化。相反，在正常環(huán)境下長大的狗，實驗者無法用火焰或針接近它們，因為經(jīng)驗使它們能很快覺察出潛在的危險和傷害。,,（二）情景意義例子：（1）當(dāng)患者獲悉自己被懷疑患胃癌后，平時輕微的胃部不適便感覺到疼痛加劇，當(dāng)醫(yī)生報告診斷絕無癌腫后，疼痛便突然消失。（2）牙痛者進(jìn)入診所后，痛隨之消失，甚至不能確定是哪顆牙痛。（3）Beecher (1956) 比較過第二次世界大戰(zhàn)中

28、被送往野戰(zhàn)醫(yī)院的傷員，當(dāng)時只需平時1/3劑量的嗎啡即可鎮(zhèn)痛，多數(shù)傷員不感到痛苦。而在戰(zhàn)后，同樣程度的損傷，卻有4/5的病例訴說劇痛不可忍受。差異如此之大的原因是對情景的理解占了重要地位，戰(zhàn)時受傷意味著炮火下幸存，平時受傷則被看作是倒霉、飛來的橫禍，兩者的情景意義不同。（4）情景意義的重要性在巴甫諾夫的條件反射實驗中得到引人入勝的證明。在通常情況下，電擊狗爪可引起強(qiáng)烈反應(yīng)，但如果在電擊后給食物進(jìn)行強(qiáng)化，電擊可使動物流涎、搖尾、奔向食盤

29、而無任何痛反應(yīng)的跡象。傷害性刺激在此情景中失去了原有的意義而變成了食物即將來臨的信號。不給食物進(jìn)行強(qiáng)化時，則動物又表現(xiàn)出強(qiáng)烈的痛反應(yīng)。生活中的例子“重賞之下必有勇夫”。,,（三）注意將注意力集中于痛源部位時痛明顯增強(qiáng)，反之則亦然。帶傷的運(yùn)動員在場上進(jìn)行激烈比賽時能容忍不同程度的損傷而不感到疼痛，下場后則感覺到傷痛加劇。牙痛病人白天因緊張而繁忙的工作忘卻牙痛，到夜間則疼痛難忍。（四）情緒痛通常同焦慮、緊張、害怕等情緒緊密聯(lián)系在一起

30、，最典型的例子是對分娩痛的認(rèn)識，西方社會認(rèn)為分娩是人類所能忍受的最大痛苦，由此造成的焦慮和恐懼隨著產(chǎn)期的臨近而不斷增強(qiáng)。待到嬰兒呱呱落地，大叫大嚷的產(chǎn)婦們幾乎立即露出笑容，疼痛煙消云散。人類學(xué)家描述過一種“父親做假娘的風(fēng)俗”……。,,（五）暗示 暗示對痛覺有巨大的影響，藥物的安慰效應(yīng)（illusory effect）研究足以證明。 Beecher (1959) 發(fā)現(xiàn)：蔗糖或鹽溶液等非鎮(zhèn)痛物質(zhì)可代替嗎啡或其它鎮(zhèn)痛

31、藥，使35%病人痛明顯緩解，這個比例很高。大劑量嗎啡也只能對75%的病人有效，由此可認(rèn)為，嗎啡鎮(zhèn)痛一半是安慰效應(yīng)。 Evans (1974) 采用雙盲法（即醫(yī)生和病人都不知道）對安慰效應(yīng)進(jìn)行了細(xì)致的臨床研究，發(fā)現(xiàn)安慰效應(yīng)大約占了50%。 WW Gibbs 在《科學(xué)的美國人》2002年第一期上撰文認(rèn)為：藥物的安慰效果是被誤解的效果，因為病情逐漸好轉(zhuǎn)有多種原因： （1）疾病的進(jìn)程：人類自身恢復(fù)健康度過了危

32、機(jī)，有些癥狀無論是否經(jīng)過治療，均可以自然恢復(fù)； （2）趨向平衡：當(dāng)病情急性發(fā)作時，人們往往愿意去看醫(yī)生和參與研究。多數(shù)患者有一點恢復(fù)看起來就象有所改善； （3）關(guān)注效應(yīng)：眾所周知，受到關(guān)注和精心呵護(hù)的患者，通常比未得到關(guān)懷的患者更容易康復(fù)； （4）臨床使用某種藥物時，使病人對有效藥物的期待和對病情的焦慮心情得到緩解。實際上并非真正取消了痛。,,四、痛覺機(jī)制（一）痛覺的外周機(jī)制1、游離神經(jīng)末梢--痛

33、覺感受器 19世紀(jì)來對痛的外周機(jī)制的認(rèn)識有兩種主要假設(shè)：（1）特異學(xué)說：即特異性感受器理論，Von Frey (1894) & Strughold (1924) 發(fā)現(xiàn)痛覺感受器在皮膚上呈點狀分布，并多于其它感覺感受器9（痛）：1（其它），特點是“興奮閾值高，只對傷害性刺激起反應(yīng)”。Weddel (1941) 在只引起痛的一小塊皮膚上找到游離的神經(jīng)末梢。比較研究也發(fā)現(xiàn)：皮膚上溫、冷、痛、觸、壓點都只對相應(yīng)的刺激起反應(yīng)，并產(chǎn)

34、生相應(yīng)的感覺。（2）型式學(xué)說：分為：強(qiáng)度學(xué)說----認(rèn)為痛覺由高強(qiáng)度刺激引起感受器特異性高頻放電所引起。組合學(xué)說----認(rèn)為痛覺由感受器興奮引起感覺神經(jīng)脈沖放電組合成特定的時間構(gòu)型所引起。,,,,,,2、致痛物質(zhì),Keele & Amstrong (1964) 創(chuàng)造出皮膚發(fā)泡實驗法：斑蝥素（cantharidin）刺激皮膚—起泡—去掉泡皮、露出真皮—測試化學(xué)物質(zhì)致痛?，F(xiàn)已知：（1）無機(jī)離子—K+、H+，如動脈內(nèi)注射KCl導(dǎo)

35、致動物假怒、BP升高、HBR升高、瞳孔放大、豎毛、嘶叫、逃跑、攻擊。pH6.2致痛，3.2時難于忍受，在膿腫部位pH<4.7。心絞痛、胃潰瘍均有H+參與作用。,,（2）5-HT、Histamine：作用于真皮均能致痛，300 ug 5-HT可致痛；Bradykinin + 5-HT可強(qiáng)烈致痛，心絞痛、偏頭痛伴隨有2者的協(xié)同作用。（3）肽類：Keele & Amstrong將皮泡滲出液置于玻璃容器內(nèi)數(shù)分鐘后，產(chǎn)生強(qiáng)烈

36、的致痛作用，表明滲出液內(nèi)有某些成分被轉(zhuǎn)化。后來發(fā)現(xiàn)是血漿激肽（plasmakinins），血漿+玻璃作用—酸化—XII（+）（Hageman factor or contact factor）--激活激肽致活酶—a-球蛋白轉(zhuǎn)化為plasmakinins（如bradykinin, kallidin (10), undecaptide (11), SP）。（4）Ach：皮內(nèi)注射2×10-2 g/ml可引起尖銳的痛，可引起動物假

37、怒。 由于需要劑量大，一般認(rèn)為ACh屬非生理性刺激物。,,（二）痛覺的中樞機(jī)制1、脊髓機(jī)制,,脊髓灰質(zhì)后角提供了復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，成為痛覺信息處理的第一級中樞，在此痛信號受到易化、抑制、分辨、過濾等調(diào)制作用。在脊髓水平痛刺激還可引起種種軀體和內(nèi)臟的脊髓反射（spinal reflex）。進(jìn)入脊髓的傷害性輸入還受到：下行控制、脊髓內(nèi)或節(jié)段性控制（segmental control）。為了弄清痛覺發(fā)生的機(jī)制，人們進(jìn)行了長時間的

38、研究，古人類學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)許多古人類化石頭骨上穿有圓洞，對這一古老而普遍的現(xiàn)象長期令人迷惑不解，無法做出科學(xué)地解釋。推測是為了緩解頭痛，而將頭骨穿孔，以軀出進(jìn)入顱內(nèi)的邪惡。,,1894年Von Frey 提出特異學(xué)說：設(shè)想粗纖維傳導(dǎo)觸覺，細(xì)纖維傳導(dǎo)痛覺，并經(jīng)特異性感覺通路傳導(dǎo)至腦（見圖）。但這一古老的理論難于解釋下列臨床現(xiàn)象：（1）外科手術(shù)切斷外周或中樞傳入，不能導(dǎo)致持久性痛緩解。（2）痛過敏患者輕觸、震動和其它非傷害性刺激均能引起強(qiáng)

39、烈的疼痛，甚至無明顯刺激存在情況下，仍可自發(fā)地產(chǎn)生痛。這種狀態(tài)呈明顯的時間和空間總和。（3）痛或痛的觸發(fā)區(qū)可擴(kuò)散至身體的其它部位。上世紀(jì)Goldscheider提出總和學(xué)說（summation theory）來解釋痛發(fā)生的機(jī)制：粗、細(xì)纖維傳遞的感覺刺激在脊髓后角細(xì)胞上會聚，總和后傳入腦引起痛覺。20世紀(jì)40年代，Livingstone提出反射回路模型來解釋痛覺產(chǎn)生的機(jī)制：鏈狀或環(huán)狀連接的神經(jīng)回路長時間自我興奮，轟擊后角細(xì)胞，后角細(xì)

40、胞將這種異常的神經(jīng)沖動串傳遞入腦，引起痛覺。1959年Noordenbos提出感覺沖動相互作用，粗細(xì)纖維共同會聚性地投射到同一個脊髓神經(jīng)元上，再由投射神經(jīng)元輻散性地投射腦的廣泛區(qū)域，產(chǎn)生痛覺。,,,1969年Melzack & Wall根據(jù)當(dāng)時的臨床觀察結(jié)果和后角的解剖學(xué)知識，提出 “閘門控制系統(tǒng)（gate control system）”的后角神經(jīng)回路模型，又稱為閘門控制學(xué)說：引起了一場激烈的爭論，乃至強(qiáng)烈批評，也因此引發(fā)了

41、大量的研究。,1983年Melzack & Wall在回顧了痛的研究進(jìn)展后，在一本專著里對1969年提出的閘門學(xué)說承認(rèn)了其遺憾之處，做了3方面的修改和補(bǔ)充：（1）承認(rèn)SG細(xì)胞的多樣性，至少有2種類型的SG細(xì)胞—興奮性和抑制性；（2）應(yīng)強(qiáng)調(diào)SG的抑制作用可以是突觸前的也可以是突觸后的，或兩者都兼有；（3）應(yīng)強(qiáng)調(diào)來自腦的下行離皮質(zhì)抑制作用，并以單獨的輸入系統(tǒng)而進(jìn)入閘門系統(tǒng)（見模型圖）。,,,,情緒和心理因素，以及高位中樞的下行輸入等

42、均可對痛覺及痛反應(yīng)產(chǎn)生影響,脊髓灰質(zhì)后角的痛覺輸入的閘門控制系統(tǒng),長期以來，關(guān)于痛在腦的什么部位被意識到，一直是一個極有魅力的問題。Melzack 1965認(rèn)為：“痛中樞的概念毫無意義，因為整個腦都和痛知覺有關(guān)”。實際上并非如此，腦內(nèi)確有某些結(jié)構(gòu)和神經(jīng)元與痛關(guān)系密切，對傷害性刺激反應(yīng)特別敏感。痛知覺已被證明是脊髓、皮層下、皮層系統(tǒng)綜合作用的結(jié)果。（1）脊髓水平：導(dǎo)致肢體產(chǎn)生回縮等防御性反射；（2）上傳至延髓水平：心血管和呼吸中樞

43、活動加強(qiáng)，引起血壓、心率、呼吸變化；（3）上傳至下丘腦水平：引起ACTH和ADH分泌增加（應(yīng)激）；（4）上傳至額葉、頂葉、邊緣系統(tǒng)：痛引起情感、動機(jī)反應(yīng)。電生理研究證據(jù)發(fā)現(xiàn)：在延髓、腦橋、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、丘腦中縫核、大腦皮層等腦結(jié)構(gòu)內(nèi)都有與痛有關(guān)的神經(jīng)元存在。 ① 可在這些部位記錄到痛敏神經(jīng)元反應(yīng)； ② 臨床上損毀這些部位以治療某些頑痛癥； ③ 埋藏電極刺激某些部位或核團(tuán)有

44、鎮(zhèn)痛效應(yīng)。,2、腦內(nèi)的主痛中樞,,腦內(nèi)的主痛中樞（痛覺傳入通路和中樞）,,,,,,,,五、痛覺的神經(jīng)化學(xué)調(diào)制(一)內(nèi)源性阿片多肽（endogenous opiate peptides）阿片為希蠟文opτov或opium的音譯，其原義為漿汁，源于罌粟。人類認(rèn)識這種植物已有6000多年歷史。直至1973年CNS的阿片受點極其內(nèi)源性配基被發(fā)現(xiàn)之后，其分子藥理學(xué)機(jī)制才被廣泛引起重視。16世紀(jì)即被廣泛用于鎮(zhèn)痛、止瀉、止咳、解除焦慮和催眠，

45、由于療效顯著，有天賜良藥的美名。1680英國醫(yī)生Thomas Sydenleam寫道：在上帝賦予減輕人類疼痛的藥物中，沒有一類藥物象阿片那樣普遍而又有效。但它富有毒性和易使人成癮。美國南北戰(zhàn)爭期間傷兵因服用阿片成癮而成為一個重要的社會問題，人們一直希望能合成一種既有阿片的效應(yīng)又不使人成癮的新藥。,,,1803年年輕的德國藥劑師Friedrich Serturner分離出一種阿片樣生物堿，他命名為嗎啡(Morpheus)，原義為睡眠之

46、神。1874年英國化學(xué)家向嗎啡中加入醋酸而得到一種白色的結(jié)晶粉末，即海洛因。比阿片更易使人成癮。人們后來還生產(chǎn)出：依托啡、杜冷丁、苛待因、左嗎南等。搖頭丸屬本丙胺（ATS）類興奮劑，又名XTC、亞當(dāng)、雅皮士藥、擁抱藥、迷魂藥、靈魂出竅、愛他死等。一粒搖頭丸可使頭連續(xù)擺動3-4小時。,,促使人們思考植物提取物為什么會在人和動物體內(nèi)引起如此強(qiáng)烈的反應(yīng)？腦內(nèi)是否存在有內(nèi)源性阿片類物質(zhì)，1962，1963年鄒岡、張昌紹發(fā)現(xiàn)嗎啡的鎮(zhèn)痛

47、效應(yīng)能被納洛酮或納洛酚（naloxone 或naorphine）所拮抗，提示腦內(nèi)有阿片受體。1971年Goldstein首先應(yīng)用放射性受體結(jié)合法證明腦內(nèi)有特異性阿片受體。1973年Simon、Snyder、Terennius 3個不同實驗室同時利用高比活性的阿片配基各自獨立的證明了腦內(nèi)阿片受體的存在。1975年發(fā)現(xiàn)了兩種腦啡肽甲腦啡肽（Met-Enk）和亮腦啡肽（Leu-Enk），隨后又在垂體發(fā)現(xiàn)β-內(nèi)啡肽（β-endoph

48、in）和強(qiáng)腦啡肽（dynorphin）。 阿片受體的分布：以紋狀體最高、小腦最低。 內(nèi)源性阿片肽分布：弓狀核、正中隆起、杏仁核、隔區(qū)、丘腦腹內(nèi)側(cè)核、室旁核、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、藍(lán)斑等。,,成癮的概念：成癮(addiction)行為（addictive behavior）在動物和人都可產(chǎn)生，它是一種額外的超乎尋常的嗜好和習(xí)慣性，是通過刺激中樞神經(jīng)造成興奮或愉快感而形成的?；蛘?是指個體不可自制地反復(fù)渴求從事某種活動或濫用某種藥物

49、，盡管這樣做會給自己或已經(jīng)給自己帶來不良后果，但仍然無法控制。全球每年約10萬人死于吸毒；我國吸毒登記在冊已超86萬；中國煙民達(dá)3.4億人，居世界首位；中國酒廠3萬余家，酒徒2億多，一年喝掉的酒能灌滿3個西湖，3000萬人是酒癮患者。,,成癮的特征：（1）耐受性（tolerance）：指反復(fù)使用成癮藥物，機(jī)體對原有劑量變得不敏感，為追求快感而不得不增加劑量或改變使用藥物途徑；（2）依賴性和戒斷綜合癥（abstinence syn

50、drome）：分為身體或生理依賴性與心理依賴性，戒斷時表現(xiàn)出各種癥狀，出現(xiàn)復(fù)雜的身體和心理障礙；（3）明知故犯(knowing violate)。,,成癮機(jī)制：腦啡肽的發(fā)現(xiàn)提示，腦啡肽能神經(jīng)元在鎮(zhèn)痛和癮問題上發(fā)揮了重要作用。正常情況下，阿片受體保持與腦啡肽水平匹配，外源性嗎啡可占據(jù)那些未與內(nèi)源性腦啡肽結(jié)合受體，使腦啡肽系統(tǒng)鎮(zhèn)痛作用得到加強(qiáng)。 如果持續(xù)使用嗎啡，具有阿片受體的神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)有過多的阿片類物質(zhì)，于是通過反饋回路將信