聯(lián)合治療聯(lián)合降脂,為“心”護(hù)航

1、聯(lián)合降脂新策略 為“心”護(hù)航,目錄,降低膽固醇的臨床必要性長(zhǎng)期降脂 強(qiáng)化降脂他汀局限性聯(lián)合降脂LDL-c基因?qū)W研究IMPROVE-IT依折麥布聯(lián)合辛伐他汀進(jìn)一步降低心血管風(fēng)險(xiǎn)選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí),血脂異常與CHD風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系,11-20 yrs.(16.5%),1-10 yrs.(8.1%),0 yrs.(4.4%),,Ann Marie Navar-Boggan et al. Hyperlipidemia

2、 in Early Adulthood Increases Long-Term Risk of Coronary Heart Disease. Circulation. 2015;131:451-458.),Years of Hyperlipidemia & CHD,,,,,無(wú)粥樣硬化人群不同的平均LDL-C水平：35-70mg/dl,,,,,,,,20-29歲,40-80mg/dL,靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物,健康新生兒,30-70mg/

3、dL,50-75mg/dL,30mg/dL,狩獵采集民,雜合子低β脂蛋白血癥患者,111mg/dL,30-39歲,40-49歲,60-69歲,121mg/dL,50-59歲,126mg/dL,133mg/dL,130mg/dL,美國(guó)成人平均LDL-C,Forrester JS. J Am Coll Cardiol 2010;56:630–6.,其中一組數(shù)據(jù)來(lái)自1988-1989年中國(guó)彝族農(nóng)村男性(平均年齡31歲)橫斷面調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其LD

4、L-C僅達(dá)到61mg/dl,Am J Epidemiol 1996;144:839-48.,,冠心病一級(jí)預(yù)防臨床研究LDL-C水平降至62mg/dl仍有臨床獲益,,,0,LDL-C (mg/dL),CHD events (%),y=.0599x ? 3.3952R2=.9305P=.0019,2,4,6,8,10,,,,,,,ASCOT-AT,ASCOT-P,AFCAPS-P,AFCAPS-LO,WOSCOPS-PR,WOSCOP

5、S-P,CARDS-AT,,,55,75,95,115,135,155,175,195,,,,,,,,,CARDS-P,,,,阿托伐他汀,普伐他汀,洛伐他汀,,,,,,,,,Adapted from O’Keefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.,AT=atorvastatin; LO=

6、lovastatin; P=placebo; PR=pravastatin; RO=Rosuvastatin.,,JUPITER-RO,Lancet 2009; 373: 1175–82,LDL-C 62mg/dl,,,,IMPROVE-IT EZE 54mg/dl,,Adapted from O’Keefe JH et al. JACC 2004;43:2142-6,P = placeboS = simvastatinPR

7、= pravastatinAT = atorvastatin,ReferencesPROVE-IT: Cannon CP et al. N Engl J Med 2004; 350:1496-1504.IMPROVE-IT Background: Cannon CP et al. Am Heart J. 2008;156:826-832. 2. Califf RM, et al. Am Heart J. 2010;159:705-

8、709HPS: Lancet. 2003 Jun 14;361(9374):2005-16.CARE: N Engl J Med, 335 (1996), pp. 1001–1009LIPID: N Engl J Med. 1998; 339:1349-13574s: Lancet. 1994 Nov 19;344(8934):1383-9.,62mg/dL,冠心病二級(jí)預(yù)防臨床研究LDL-C水平降至54mg/dl仍有臨床獲益,

9、,膽固醇理論,CTT薈萃分析：26項(xiàng)他汀隨機(jī)試驗(yàn)，納入170,000名患者,膽固醇理論,CTT薈萃進(jìn)一步確立了膽固醇理論1.LDL-C每降低1mmol/L，心血管事件降低約20%;2.他汀的心血管獲益主要是通過(guò)降低LDL-C獲得,指南推薦,,,長(zhǎng)期降脂強(qiáng)化降脂,要達(dá)到50%的LDL-C降幅往往需要大劑量他汀,VOYAGER研究結(jié)果顯示：,瑞舒伐他汀,阿托伐他汀,辛伐他汀,5mg,10mg,20mg,40mg,10mg,20mg,

10、40mg,80mg,10mg,20mg,40mg,80mg,n=670,n=11690,n=3554,n=2983,n=7837,n=3908,n=1324,n=2072,N=165,n=2929,n=548,n=479,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,,他汀局限性,The rule of six’. For each doubling of statin dos

11、e, only an additional 6% further lowering of low density lipoproteincholesterol is achieved.,降LDL-C局限性劑量倍增，LDL-C降幅僅僅增加6%,,他汀局限性,CHILLAS研究：中國(guó)ACS患者他汀劑量的研究（開(kāi)放、多中心）ISCAP研究： PCI術(shù)前阿托伐他汀強(qiáng)化治療在中國(guó)擇期PCI干預(yù)冠心病患者中的應(yīng)用中韓ALPACS研究:強(qiáng)化他

12、汀在未接受他汀治療的NSTEACS患者中的應(yīng)用,三項(xiàng)在中國(guó)冠心病患者強(qiáng)化與常規(guī)劑量他汀對(duì)比的臨床終點(diǎn)研究均為陰性結(jié)果,,,CHILLAS 研究：阿托伐他汀強(qiáng)化他汀治療未能顯著降低主要終點(diǎn)事件,研究設(shè)計(jì)：開(kāi)放、多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)入組了1355例ACS患者強(qiáng)化治療（n=680） ：阿托伐他汀達(dá)40mg/d或其他等效劑量他汀中等劑量（n=675）：阿托伐他汀10mg/d或其他等效劑量他汀主要終點(diǎn)：心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒

13、中、再次血運(yùn)重建、不穩(wěn)定心絞痛、需要住院的嚴(yán)重心力衰竭,Zhao SP, et al. Atherosclerosis. 2014 Apr;233(2):707-12.,,ISCAP研究：PCI術(shù)前阿托伐他汀強(qiáng)化治療未能降低30天內(nèi)和6個(gè)月MACE發(fā)生率,研究設(shè)計(jì)：多中心、前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放、對(duì)照試驗(yàn)入組了1202例擇期PCI的非ST段抬高ACS及穩(wěn)定性冠心病患者強(qiáng)化治療組（n=573） ：PCI術(shù)前阿托伐他汀80mg/晚×

14、;2天，術(shù)后阿托伐他汀40mg/d；對(duì)照組（n=629）：PCI術(shù)前、術(shù)后常規(guī)他汀治療主要終點(diǎn)：術(shù)后30天主要心血管事件聯(lián)合終點(diǎn)（包括心臟性死亡、靶血管重建和心肌梗死）,European Heart Journal Supplements (2015) 17 (Supplement B), B47–B56,30天MACE(%),圍手術(shù)期MI(%),6個(gè)月MACE(%),強(qiáng)化組,對(duì)照組,強(qiáng)化組,對(duì)照組,強(qiáng)化組,對(duì)照組,ALPACS研究：

15、阿托伐他汀120mg負(fù)荷劑量未能進(jìn)一步降低30天內(nèi)MACE事件發(fā)生率,研究設(shè)計(jì)：前瞻性、多中心、隨機(jī)、開(kāi)放性研究入組了335例接受PCI治療的NSTEACS患者在常規(guī)治療（包括阿托伐他汀40 mg）基礎(chǔ)上，一組接受PCI前阿托伐他汀負(fù)荷治療（術(shù)前12小時(shí)80 mg，術(shù)前2小時(shí)40 mg），另一組作為常規(guī)治療對(duì)照。主要終點(diǎn)：PCI后30天內(nèi)MACE（死亡、心梗和靶血管重建）發(fā)生率,Jang Y, et al. J Cardiol.

16、2014 May;63(5):335-43,全分析集,,強(qiáng)化降脂=目標(biāo)強(qiáng)化強(qiáng)化降脂≠大劑量他汀治療,聯(lián)合治療新選擇,聯(lián)合降脂,NPC1L1基因失活變異攜帶者的血脂與正?；蛘哐膮^(qū)別,,Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators. Inactivating mutations in NPC1L1 and protection from coronary heart

17、disease. N Engl J Med. 2014 Nov 27;371(22):2072-82.,基因?qū)W研究,,,聯(lián)合降脂,NPC1L1基因失活變異降低CHD風(fēng)險(xiǎn),,OR=0.47,95% CI 0.25 to 0.87p=0.008,N Engl J Med. 2014 Nov 27;371(22):2072-82.,基因?qū)W研究,,基因研究的IMPROVE-IT,HMGCR 基因相關(guān)的LDL-C變化,HMGCR 基因變異引起的

18、LDL-C下降,NPC1L1基因相關(guān)的LDL-C變化,NPC1L1 基因變異引起的LDL-C下降,NPC1L1 和HMGCR基因變異共同引起的LDL-C下降,HMGCR 基因沒(méi)有變異，沒(méi)有LDL-C下降,NPC1L1基因相關(guān)的LDL-C變化,NPC1L1基因沒(méi)有變異，沒(méi)有LDL-C下降,NPC1L1基因變異引起LDL-C下降,NPC1L1基因沒(méi)有變異，沒(méi)有LDL-C下降,僅由HMGCR 基因變異引起的LDL-C下降,僅由NPC1L1 基

19、因變異，沒(méi)有LDL-C下降,NPC1L1 和HMGCR基因都沒(méi)有變異，沒(méi)有LDL-C下降,發(fā)生CHD事件風(fēng)險(xiǎn),類(lèi)似于使用,安慰劑,依折麥布,他汀,依折麥布/他汀,基因?qū)W研究,,聯(lián)合降脂,NPC1L1基因失活變異及HMGCR基因失活變異引起LDL-C降低,HMGCR基因變異失活,NPC1L1基因變異失活,HMGCR和NPC1L1基因變異失活,基因研究的IMPROVE-IT,基因?qū)W研究,,聯(lián)合降脂,LDL-C每降低10mg/dL所帶來(lái)的CH

20、D風(fēng)險(xiǎn)下降,HMGCR基因變異失活引起LDL-C下降,NPC1L1基因變異失活引起LDL-C下降,基因?qū)W研究,基因研究的IMPROVE-IT,,聯(lián)合降脂,基因變異的LDL-C降低帶來(lái)的CVD獲益,藥物L(fēng)DL-C降低帶來(lái)的CVD獲益,基因研究的IMPROVE-IT,基因?qū)W研究,,聯(lián)合降脂,依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此通過(guò)NPC1L1抑制膽固醇吸收依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的 54%導(dǎo)致:減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送減少肝臟膽固醇

21、儲(chǔ)存，并增加血液內(nèi)的膽固醇清除原藥和葡萄糖醛酸代謝物都能抑制膽固醇吸收代謝物比原藥能更有效抑制膽固醇吸收,依折麥布獨(dú)特的藥物作用機(jī)理,,依折麥布與他汀機(jī)制互補(bǔ)，強(qiáng)效降低LDL-C,依折麥布/他汀——雙重機(jī)制，聯(lián)合降脂,中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專(zhuān)業(yè)委員會(huì),等. 中華內(nèi)科雜志 2011;50(11):985-989.,他汀,依折麥布,依折麥布/他汀聯(lián)合治療雙重抑制膽固醇吸收與合成,Assmann G, et al. Curr Med

22、Res Opin. 2008;24(1):249–259.,,依折麥布與他汀聯(lián)合治療，LDL-C降幅相當(dāng)于他汀3次劑量翻倍,依折麥布與他汀聯(lián)合治療，可以獲得他汀3次劑量翻倍的降脂療效,Stein E, et al. Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.,依折麥布/他汀聯(lián)合治療，LDL-C降幅>50%,一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究結(jié)果顯示：依折麥布/辛伐他汀10mg/20mg聯(lián)合治療老

23、年高膽固醇血癥患者，LDL-C降幅達(dá)54%,一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組研究結(jié)果顯示：依折麥布/辛伐他汀10mg/20mg聯(lián)合治療高膽固醇血癥患者，LDL-C降幅達(dá)52%,Foody JM, et al. Am J Cardiol 2010;106(9):1255-1263.Catapano AL,et al.Curr Med Res Opin. 2006 ;22(10):2041-2053.,P<0.001,瑞舒伐他汀10

24、mg(n=475),依折麥布/辛伐他汀10mg/20mg(n=476),依折麥布/他汀聯(lián)合治療強(qiáng)效降低LDL-C，幫助更多患者降脂達(dá)標(biāo),Foody JM, et al. Vasc Health Risk Manag. 2013;9:719-27.,,,,,亞洲人群數(shù)據(jù)：依折麥布與任意他汀聯(lián)合治療LDL-C降幅顯著增加,一項(xiàng)橫斷面調(diào)查研究的結(jié)果顯示：依折麥布聯(lián)合任意他汀均能獲得良好的LDL-C降幅,15. Teramoto T,

25、et al. Current Therapeutic Research 2012;73:1-15.,所有組與他汀單藥治療相比P<0.001,,,聯(lián)合降脂,Harold E. Bays, American Journal of Cardiology. Sep 3, 2013, Published on line,LDL-C降幅：加用依折麥布VS. 他汀劑量加倍或換用瑞舒伐他汀,Harold E. Bays, American Jou

26、rnal of Cardiology. Sep 3, 2013, Published on line,***P<0.001,聯(lián)合降脂,,聯(lián)合降脂,,依折麥布/他汀VS他汀加倍,LDL-C＜100mg/dL,LDL-C＜100mg/dL,第二階段LDL-C達(dá)標(biāo)率(6周時(shí))加用依折麥布vs.他汀劑量加倍或換用瑞舒伐他汀,LDL-C>100 to < 160 mg/dL,A 20 →E10+A 20,A 20 →A

27、 40,R 10 →E10+A 20,R 10 →R 20,A 20 →E10+A 20,A 20 →A 40,R 10 →E10+A 20,R 10 →R 20,Odds Ratio?E10+A20 vs A40 or R20,2.71**,2.38**,27.77*,7.08**,? Ratio of the predictive odds of achieving LDL-C level on E10+A10Ver

28、sus either A20 or R10. *P<0.01; **P<0.001,Harold E. Bays, American Journal of Cardiology. Sep 3, 2013, Published on line,,IMPROVE-IT 研究IMProved Reduction of Outcomes: VYTORIN Efficacy International Trial,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),Modi

29、fied from: 1 Cannon CP, et al.; IMPROVE-IT Investigators, Am Heart J, 2008 Nov;156(5):826-32. 2 Blazing MA et al., Am Heart J, 2014 Aug;168(2):205-12,e1.,,,Duration: ? 5,250 首發(fā)事件* ? 隨訪(fǎng)時(shí)間 &g

30、t;2.5 years,Inclusion Criteria:Acute coronary syndrome (ACS)(UA, STEMI, NSTEMI)Baseline LDL-C:無(wú)降脂治療史: ≥ 50 mg/dL (≥ 1.3 mmol/L) and ≤ 125 mg/dL (≤ 3.2 mmol/L)之前接受過(guò)降脂治療者: ≥ 50 mg/dL (≥ 1.3 mmol/L) and ≤ 100

31、mg/dL (≤ 2.6 mmol/L),40 mg Simvastatin(80 mg#, if LDL-C >79 mg/dL),*primary endpoint: composite of cardiovascular death (CVD) , non-fatal myocardial infarction (MI), hospital admission for unstable angina pectoris (U

32、A), non-fatal stroke (CVA), and coronary revascularisation (≥ 30 days after randomisation)1,2Adapted per FDA label of 2011: patients were no longere eligible for an increase in dose of simvastatin to 80 mg, and any p

33、atient who had beenreceiving the 80-mg dose for <1 year had the dose reduced to 40 mg.2,,,1 : 1,IMPROVE-IT,modified from: Cannon CP et al. American Heart Association (AHA) annual meeting 2014.,隨即后的時(shí)間(month),Mean LDL-

34、C values (mg/dL),,,100,,90,,80,,70,,60,,50,40,,0.5,,,,,,,,,,,,,,,,R,1,4,4,8,12,16,24,36,48,60,72,84,96,Patients at risk,,* median time average,Simvastatin 69.5 mg/dL*,Ezetimibe/Simvastatin 53.7 mg/dL*,依折麥布/辛伐他汀降低LDL-C

35、分析,降低LDL-C，依折麥布/辛伐他汀vs辛伐他汀,IMPROVE-IT,全面降低致動(dòng)脈粥樣硬化膽固醇及TG水平,,RRR: relative risk reduction for CV events; CV: cardiovascular; MI: myocardial infarction; UA: unstable angina pectoris; HR: Hazard Ratio; CI: confidence inte

36、rval.,Cannon CP et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. NEJM 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1410489.,IMPROVE-IT,依折麥布/辛伐他汀降低事件發(fā)生率,,IMPROVE-IT,,,Revasc,Revasc,首發(fā)事件,其他事件,全部主要終點(diǎn)事件發(fā)生分析,依折麥布/辛伐他汀降

37、低事件發(fā)生率,,IMPROVE-IT,全部事件 N=9545,依折麥布/辛伐他汀降低事件發(fā)生率,全部主要終點(diǎn)事件發(fā)生分析,,0.936,,Ezetimibe/Simva Better,Simva Better,UA, documented unstable angina requiring rehospitalization; Cor Revasc, coronary revascularization (≥30 days af

38、ter randomization); All D, all-cause death; CHD, coronary heart disease death; All Revasc, coronary and non-coronary revascularization (≥30 days),*7-year event rates (%),聯(lián)合降脂,0.8,1.0,1.1,0.948,0.912,0.945,Cannon CP et

39、 al, AHA 2014,全面降低首發(fā)事件主要終點(diǎn)事件及三個(gè)次要終點(diǎn)事件,依折麥布/辛伐他汀降低事件發(fā)生率,,0.7,1.0,1.2,0.91,0.92,0.93,0.88,0.85,IMPROVE-IT,全面降低全部事件（首發(fā)事件及其他事件）主要終點(diǎn)與3個(gè)預(yù)設(shè)次要終點(diǎn),依折麥布/辛伐他汀降低事件發(fā)生率,Ezetimibe/Simva Better,Simva Better,,,,其他事件 RR 0.88 (0.79-

40、0.98),首發(fā)事件HR 0.936P=0.016,全部事件RR 0.91P=0.007,4983,IMPROVE-IT,4562,# Events,Simvastatin Alone,Ezetimibe/Simvastatin,-421,-251,-170,全面降低主要終點(diǎn)事件全部主要終點(diǎn)事件：首發(fā)事件及其他事件分析,依折麥布/辛伐他汀降低事件發(fā)生率,,IMPROVE-IT,依折麥布/辛伐他汀降低事件發(fā)生率,,,2303

41、,2670,全部事件RR 0.85 P=0.002,其他事件RR 0.79 (0.69-0.91),首發(fā)事件HR 0.912P=0.016,-367,-241,-126,全面降低次要終點(diǎn)事件CHD，MI，血運(yùn)重建：首發(fā)事件與其他事件分析,Simvastatin Alone,Ezetimibe/Simvastatin,# Events,,IMPROVE-IT,CTT Collaboration. Lancet 2005; 366

42、:1267-78; Lancet 2010;376:1670-81.,LDL-C降低 （mmol/L）,事件率減少比例（SE）,依折麥布/辛伐他汀每降低1mmol/L LDL-c則心血管風(fēng)險(xiǎn)下降20%，符合CTT膽固醇理論—每降低1mmol/L LDL-c則心血管風(fēng)險(xiǎn)下降22%。,依折麥布/辛伐他汀心血管獲益,IMPROVE-IT,依折麥布/辛伐他汀臨床應(yīng)用安全性,癌癥，肌肉或膽囊相關(guān)事件沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異,* Adjudicat

43、ed by Clinical Events Committee,% = n/N for the trial duration,,IMPROVE-IT,意義：豐富并再次驗(yàn)證了動(dòng)脈粥樣硬化之膽固醇學(xué)說(shuō)膽固醇學(xué)說(shuō)再添新證據(jù)吸收之膽固醇不僅與AS相關(guān)也與事件相關(guān)他汀強(qiáng)化后的殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)與LDL-C相關(guān)LDL-C在50-70mg/dL內(nèi)越低越好，為最低值提供參考論證了非他汀降LDL-c藥物也能減少CVE建立了安全有效的強(qiáng)化調(diào)脂治療

44、方法—聯(lián)合降脂,依折麥布/辛伐他汀解讀,,匈牙利真實(shí)世界顯示依折麥布/他汀聯(lián)用較他汀依從性更高,Arch Med Sci. 2013 Jun 20;9(3):409-17.,一項(xiàng)回顧性研究（匈牙利醫(yī)保數(shù)據(jù)庫(kù)），從2007年1月至2009年3月開(kāi)始使用調(diào)脂藥的患者，計(jì)算6個(gè)月及12個(gè)月后患者堅(jiān)持使用調(diào)脂治療的百分比。N=459,034,依折麥布/辛伐他汀依從性更高,,選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2015）,專(zhuān)家組對(duì)

45、于依折麥布的臨床應(yīng)用意見(jiàn)：適應(yīng)人群與常規(guī)劑量他汀合用于ACS及CKD患者預(yù)防心血管事件。經(jīng)常規(guī)劑量他汀治療后，膽固醇水平不達(dá)標(biāo)者，聯(lián)合應(yīng)用依折麥布。不適應(yīng)或不耐受他汀治療者，單用依折麥布。以TG升高為主要表現(xiàn)者，可聯(lián)合應(yīng)用非諾貝特和依折麥布。經(jīng)特殊治療（血漿置換）血脂仍未達(dá)標(biāo)的純合子型家族性高膽固醇血癥患者，聯(lián)合應(yīng)用依折麥布和他汀。用于純合子型谷甾醇血癥患者的治療。,胡大一，中華心血管病雜志，2015，43（5）,,選擇性