肝功能異常及護肝藥物臨床應用

1、肝功能異常及護肝藥物的臨床應用,主要內容,,,,,肝功能異常的實驗室檢查,,,,,肝功能異常的主要因素,肝功能異常的臨床表現(xiàn),肝功能異常的藥物治療,1,2,3,4,,,,肝功能異常的主要因素,正常,異常,解毒分泌合成與分 解代謝清除能力,疾病因素：病毒性肝炎、脂肪肝、肝癌、感染性疾?。ㄑx等寄生蟲）、膽道阻塞性疾病（結石、蛔蟲等）藥物因素,,感染： 我國最常見，排第一病種病毒：最常見，我國是病毒性肝炎大國，包括

2、各型肝炎病毒，甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒；CMV病毒細菌感染：大腸桿菌、金葡菌、結核桿菌等寄生蟲：血吸蟲、肝吸蟲、瘧疾等其他病原體：阿米巴、真菌,,肝功能異常的主要因素,藥物性肝損傷,近幾年越來越受到重視使用的藥物品種越來越多，醫(yī)生和病人對藥物的依賴也越來越重，尤其是濫用藥物的問題越趨嚴重在這種背景下，藥物性肝損害的比例不斷上升,治 病,致 病,,藥毒物物,P450,,活性中間體,,穩(wěn)定代謝物,,第一相：氧化還原,,,腎、胃

3、腸、皮膚、乳汁、體液,,第二相：結合,,脂質過氧化,蛋白質,核酸,,獲得抗原,,,,,膜功能受損,,酶功能損害,,變態(tài)反應損害,,致癌、致畸,,葡萄糖醛酸轉移酶等,,線粒體、微粒體,,體外,,,,LC,藥物性肝損害的發(fā)生機制,目前已知可導致肝損害的藥物種類,(1) 抗感染類藥物:大環(huán)內酯類、四環(huán)素類和咪唑類抗真菌藥有肝毒性。近年來頭孢菌素、青霉素類、喹諾酮類抗菌藥物引起肝損害的病例也有報道。有細胞性損害和淤膽性損害藥物，如氨芐西林，交沙

4、霉素，頭孢他啶，紅霉素，復方新諾明，酮康唑。(2)抗腫瘤藥物：抗腫瘤藥物大多經(jīng)肝腎代謝，因此肝臟毒副作用較為常見，幾乎各類抗腫瘤藥物均可引起肝臟損害。,目前已知可導致肝損害的藥物種類,(3) 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物:對乙酰氨基酚、保泰松、阿司匹林等。(4) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物:氯丙嗪、苯巴比妥、丙戊酸鈉、苯妥英鈉等。(5) 降糖藥物:以第一代磺酰脲類降糖藥導致肝損害多見，其他類型口服降糖藥如雙胍類、葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮衍生物類較少

5、引起肝臟損害。如：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齊特等。,目前已知可導致肝損害的藥物種類,(6) 抗甲狀腺類藥物:丙基硫氧嘧啶等。(7) 維生素及酶類藥物:維生素A、煙酸、天門冬酰胺酶等。(8) 性激素類:甲基睪丸酮、甲孕酮等。(9) 心血管類:鈣拮抗劑、心律平等。,目前已知可導致肝損害的藥物種類,(10) 中草藥: 單味中藥：有雷公藤、何首烏、斑蝥、蒼耳子、白果、大黃、 澤瀉、烏頭堿、雞血藤

6、等。 中成藥：中壯骨關節(jié)丸、逍遙丸、消銀片、消癬寧、消石丹、天麻丸、首烏片、消咳喘、華佗再造丸、大活絡丹、小柴胡湯、補腎益壽膠囊、復方青黛丸、百消丹等。(11) 肝病治療藥物：干擾素、免疫調節(jié)劑，部分保肝藥物、降酶藥物同樣可以引起藥物性肝炎。 （12）反復使用化學染發(fā)劑、減肥及美容類藥品也可引發(fā)藥物性肝炎。,藥物性肝損傷類型,急性藥物性肝損傷(90%)肝細胞性損傷膽汁淤積性肝損傷混合性肝損傷慢性藥物性

7、肝病(10%)慢性肝炎和肝硬化慢性肝內膽汁淤積肝血管病變肝臟良性腫瘤和惡性腫瘤,癥狀（1）與原發(fā)病相關的癥狀：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、關節(jié)痛、皮疹、腹痛消化功能障礙――食欲減退、厭油、惡心、嘔吐、腹瀉膽紅素代謝異常――黃疸、瘙癢、大便或尿液顏色改變熱量不足――疲倦乏力、體重減輕,,,肝功能異常的臨床表現(xiàn),癥狀（2）白蛋白合成障礙――浮腫、腹脹（腹水）、氣促（胸水）維生素類代謝障礙――夜盲、皮膚出血凝血因子合成障礙――牙齦出血、

8、鼻衄、嘔血、黑便、月經(jīng)過多等出血傾向激素代謝異常――性欲減退、月經(jīng)失調肝性腦病――精神改變、性格異常,一、蛋白質代謝功能檢查除γ球蛋白以外的大部分血漿蛋白，如白蛋白、糖蛋白、脂蛋白、多種凝血因子、抗凝因子、纖溶因子及各種轉運蛋白等均由肝臟合成，當肝細胞受損時，這些血漿蛋白質合成減少γ球蛋白系免疫球蛋白，由B淋巴細胞及漿細胞所產(chǎn)生，當肝臟受損，尤其是慢性炎癥時，刺激單核—吞噬細胞系統(tǒng)，球蛋白生成增加,,,肝功能異常的實驗室檢查,,

9、1、血清總蛋白和白蛋白、球蛋白比值測定反映肝臟功能的重要指標 血清總蛋白及白蛋白增高 主要由于血清水分減少，總蛋白濃度增加，而全身總蛋白量并未增加，如急性失水、腎上腺皮質功能減退等,,,肝功能異常的實驗室檢查,,總蛋白及白蛋白降低 ①肝細胞損害： 常見肝臟疾?。簛喖毙灾匕Y肝炎，慢性中度以上持續(xù)性肝炎、肝硬化、肝癌等 白蛋白減少常伴有γ球蛋白增加，白蛋白含量與有功能的肝細胞數(shù)量呈正比，持續(xù)下降，提

10、示肝細胞壞死進行性加重，預后不良，治療后白蛋白上升，提示肝細胞再生，治療有效,,,肝功能異常的實驗室檢查,,總蛋白及白蛋白降低 ②營養(yǎng)不良：攝入不足或消化吸收不良 ③蛋白丟失過多：如腎病綜合征，蛋白丟失性腸病、嚴重燒傷．急性大失血等 ④消耗增加：結核、甲亢、惡性腫瘤等 ⑤血清水分增加：水鈉潴留或靜脈補充過多的晶體溶液；較少見有先天性低白蛋白血癥,,,肝功能異常的實驗室檢查,,總蛋白及球蛋白增高總蛋白增高主要是球蛋白

11、增高，其中又以γ球蛋白增高為主，常見原因： ①慢性肝臟疾?。郝愿窝住⒏斡不?②M蛋白血癥：多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等 ③自身免疫性疾病：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風濕熱 ④慢性炎癥與慢性感染：如結核病、瘧疾及慢性血吸蟲病等,,,肝功能異常的實驗室檢查,,總蛋白及球蛋白蛋白降低：主要是合成減少 ①生理性減少：小于3歲的嬰幼兒 ②免疫功能抑制：長期應用腎上腺皮質激素或免疫抑制劑 ③先天性低γ球蛋白血癥,,,肝功能異常的實

12、驗室檢查,,5.A／G倒置可以是白蛋白降低或球蛋白增高，見于嚴重肝功能損傷及M蛋白血癥，如慢性肝炎、肝硬化、原發(fā)性肝癌、多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥等,,,肝功能異常的實驗室檢查,1.降低： ①營養(yǎng)不良、慢性感染、晚期惡性腫瘤 ②肝膽系統(tǒng)疾?。焊窝?、肝硬化、肝癌及膽汁淤積性黃疽 對早期肝炎、急性重癥肝炎有特殊診斷價值 2.增高：見于Hodgkin病,2、血清前白蛋白測定比白蛋白更能早期反映肝細胞損害它的血清濃

13、度明顯受營養(yǎng)狀況及肝功能改變的影響,,,肝功能異常的實驗室檢查,二、脂代謝功能檢查血液中的膽固醇及磷脂主要來源于肝臟當肝細胞損傷時，脂肪代謝發(fā)生異常，因此測定血漿脂蛋白及脂類成分，尤其是膽固醇及膽固醇脂的改變，是估計肝臟對脂類代謝功能的重要手段。,,,肝功能異常的實驗室檢查,1.肝細胞受損：總膽固醇降低 2.膽汁淤積: 總膽固醇增加，其中以游離膽固醇增加為主 3.營養(yǎng)不良及甲狀腺功能亢進癥：總膽固醇減少,血清膽固醇和膽固

14、醇酯,,,肝功能異常的實驗室檢查,三、膽紅素代謝功能檢查總膽紅素（TBIL）、結合（DBIL）及非結合膽紅素（IBIL）升高程度判斷黃疸類型,,,肝功能異常的實驗室檢查,1.溶血性黃疸：TBIL、IBIL明顯升高 2.膽汁淤積性黃疸: TBIL、DBIL明顯升高 3.肝細胞性黃疸：TBIL、IBIL、DBIL均升高,三、血清酶及同工酶檢查1、血清氨基轉移酶及其同工酶,,,肝功能異常的實驗室檢查,血清氨基轉移酶 ：丙氨酸氨

15、基轉移酶(ALT)天門冬氨酸氨基轉移酶(AST),1、血清氨基轉移酶及其同工酶,,,肝功能異常的實驗室檢查,(1)急性病毒性肝炎：ALT與AST均顯著升高，可達正常的20～50倍，甚至100倍，ALT升高更明顯，ALT／AST>1， 急性重癥肝炎：初期以AST升高明顯，癥狀惡化時，酶活性反而降低，即出現(xiàn)“膽酶分離”，提示肝細胞嚴重壞死，預后不佳。,,,,肝功能異常的實驗室檢查,(2)慢性病毒性肝炎：轉氨酶輕度上升(100～

16、200u)或正常，ALT／AST>1 (3)酒精性肝病、藥物性肝炎等非病毒性肝病：轉氨酶輕度升高或正常，且ALT／AST<1,,,,肝功能異常的實驗室檢查,(4)肝硬化：轉氨酶恬性取決于肝細胞壞死程度，終末期肝硬化轉氨酶正?；蚪档?(5)膽汁淤積：轉氨酶正常或輕度上升 (6)急性心肌梗塞后6～8小時，AST增高，18～24小時達高峰，4～5天后恢復 (7)其他疾病：如肺栓塞、胰腺炎、休克等，轉氨酶輕度升高(5

17、0～200u),2、血清堿性磷酸酶（ALP）及其同工酶,,,肝功能異常的實驗室檢查,(1)肝膽系統(tǒng)疾?。焊鞣N肝內、外膽管阻塞，ALP明顯升高，且與血清膽紅素升高相平行；累及肝實質細胞的肝膽疾病(如肝炎、肝硬化)，ALP僅輕度升高,,,,肝功能異常的實驗室檢查,(2)黃疸的鑒別診斷： ①膽汁淤積性黃疸：ALP明顯升高 ②肝細胞性黃疸：ALP正?；蛏愿?③肝內局限性膽道阻塞：ALP明顯增高，ALT無明顯增高,3、乳酸脫氫酶LDH

18、測定,,,肝功能異常的實驗室檢查,LDH常見升高原因： 1.心血管疾?。盒墓?、心肌炎、休克 2.溶血性疾?。喝魏卧蛞鸬娜苎?3.肝?。焊窝?、肝硬化 、阻塞性黃疸 4.腎臟疾病：腎盂腎炎、腎小管壞死 5.惡性腫瘤：肝腫瘤、淋巴瘤、白血病,4、γ谷氨酰轉移酶及同工酶測定,,,肝功能異常的實驗室檢查,(1)膽道阻塞性疾?。篏GT明顯升高，可達參考值上限的10倍以上. 此時GGT、ALP、及血清膽紅素呈平行增加

19、 (2)急、慢性病毒性肝炎、肝硬化：急性肝炎時，GGT呈中等度升高，慢性肝炎、肝硬化非活動期，酶活性正常，若GGT持續(xù)升高，提示病變活動或病情惡化,,,,肝功能異常的實驗室檢查,(3)急、慢性酒精性肝炎、藥物性肝炎：GGT可呈明顯或中度以上升高(300-1000U／L)，ALT和AST僅輕度增高，甚至正常。 (4)其他：脂肪肝、胰腺炎、前列腺腫瘤等GGT亦可輕度增加。,5、腺苷脫氨酶ADA測定,,,肝功能異常的實驗室檢查,肺結核病及

20、肝病患者血清ADA顯著升高,6、膽堿脂酶測定,,,肝功能異常的實驗室檢查,有機磷中毒,7、膽堿脂酶測定,,,肝功能異常的實驗室檢查,有機磷中毒,肝臟病檢查項目選擇原則如下： 1.健康檢查: ALT、肝炎病毒標志物、血清蛋白電泳及A／G比值測定 前兩者可發(fā)現(xiàn)病毒性肝炎，后兩者可發(fā)現(xiàn)慢性肝病 2.懷疑為無黃疸性肝炎時: 急性:ALT，前白蛋白、膽汁酸、尿內尿膽原及肝炎病毒標志物 慢性:加查AST、ALP、GGT、血清蛋白總

21、量、A／G比值及血清蛋白電泳,3.黃疸的診斷與鑒別診斷: TBIL、DBIL，尿內尿膽原與膽紅素、ALP、GGT、膽汁酸4.懷疑為原發(fā)性肝癌: 除查一般肝功能(如ALT、AST、TBIL、DBIL)外，加查AFP、GGT、ALP、LDH 5.懷疑為肝臟纖維化或肝硬化時: ALT、AST、TBIL、A／G、蛋白電泳、MAO,6.療效判斷及病情隨訪: 急性肝炎：ALT、AST、前白蛋白、ICG、 TBIL、DBIL，尿內尿膽原及膽紅素

22、慢性肝?。篈LT、AST、 TBIL、DBIL、PT、血清總蛋白、A／G比值及蛋白電泳等，必要時查MAO原發(fā)性肝癌：AFP、GGT、ALP及其同工酶等,,,肝功能異常的治療,綜合治療：一般治療：包括基礎、支持和心理治療病因治療：抗病毒治療，戒酒，停用有關藥物和可疑藥物 ，免疫調節(jié)護肝藥物的應用人工肝并發(fā)癥的防治：感染、消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征介入或外科治療：動脈栓塞、肝移植,護肝藥物的臨床應用,降酶為主 退黃

23、為主 解毒為主 肝細胞保護,,,,,,,膜修復劑,降酶保肝,抗炎保肝,退黃,丹參、凱時,還原性谷胱甘肽、 N-乙酰半胱氨酸、硫普羅寧、Vit E,五味子制劑（聯(lián)苯雙酯、五酯片、百賽諾、護肝片等）,甘草甜素類（如美能、甘利欣、強力寧等）,易善復（多烯磷脂酰膽堿）,熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸、門冬氨酸鉀鎂,利膽保肝,抗氧化劑,保肝治療,抗炎保肝藥物：激素：目前不主張使用激素，適用于慢肝伴明顯自身免疫表現(xiàn)者，淤膽型肝炎甘草酸： 包

24、括：甘草甜素、復方甘草酸苷（美能）、甘草酸二銨（甘利欣）、強力寧 有激素樣的結構，可阻礙固醇類滅活，發(fā)揮類固醇樣作用,甘草酸：不良反應：水鈉潴留高醛固酮癥高血壓低血鉀高血糖腹水病人慎用,抗氧化、解毒藥物：還原型谷胱甘肽、硫普羅寧：都含有巰基，有清除自由基、保護肝細胞膜、解除外源性有毒物質的毒性等作用葡醛內酯：肝泰樂乙酰半胱氨酸：為乙酰氨基酚過量中毒的針對性解藥,硫普羅寧：增強肝臟解毒功能，穩(wěn)定肝細胞膜和線粒體膜

25、，促進肝細胞的再生；降低肝細胞線粒體中ATP酶活性，使ATP含量升高，電子傳遞功能恢復正常，改善肝細胞結構和功能。直接抑制膽固醇和甘油三酯在肝內的堆積，防止脂肪肝的發(fā)生。,PS 國家藥品不良反應監(jiān)測中心發(fā)布第12期藥品不良反應信息通報: 鑒于硫普羅寧注射劑可致過敏性休克，嚴重者可導致死亡， 需嚴格掌握適應癥，并嚴格按照說明書的特殊要求貯存和配制，還要加 強 臨床用藥的監(jiān)護?！√崾荆簩Φ脱獕夯颊邞饔茫跤谜咦⒁?/p>

26、觀察血壓變化。鑒于本制劑有輕微過敏反應，對本品過敏患者應禁用。,硫普羅寧不良反應：過敏反應：偶有瘙癢、皮疹、皮膚發(fā)紅等情況，應停藥。消化系統(tǒng)：食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等， 罕見味覺異常?？蓽p量或暫時停服。長期、大量服用罕見蛋白尿或腎病綜合癥，應減量或停用。其他：罕見胰島素性自體免疫綜合癥，疲勞感和肢體麻木 應停服。藥物相互作用：不得與具有氧化作用的藥物合并使用。,降酶藥物：聯(lián)

27、苯雙酯：對ALT有較好的降酶效果，80%病人服藥后可于1月內降至正常；但停藥后易反跳，常需待ALT正常3~5月后才漸減藥 五酯片：有較好的降酶效果，停藥后易反跳水飛薊素：對細胞膜結構及細胞代謝有穩(wěn)定作用，可抑制血清ALT、AST升高， 同時有促進膽汁分泌、降低血清總膽固醇及肝臟脂質的含量。,水飛薊素：具有抗過氧化活性?？上拗颇承└味拘晕镔|穿透進入細胞內部。對肝細胞膜有穩(wěn)定作用。但此藥不適用于治療急性中毒，對于出現(xiàn)黃疸的病例，

28、應咨詢醫(yī)師。老年人需慎用。,水飛薊素：具有抗過氧化活性?？上拗颇承└味拘晕镔|穿透進入細胞內部。對肝細胞膜有穩(wěn)定作用。但此藥不適用于治療急性中毒，對于出現(xiàn)黃疸的病例，應咨詢醫(yī)師。老年人需慎用。副作用：腹瀉。,水飛薊,細胞膜修復劑：多烯磷脂酰膽堿易善復、易必生能促進肝細胞膜的再生修復，防止肝細胞壞死，促使肝臟的脂肪代謝、蛋白質合成及解毒功能恢復正常常用于脂肪肝，藥物或酒精引起的肝損害,,,,,,,,GSH-R,,,易善復,,

29、,,易善復治療非酒精性脂肪肝,易善復治療代謝綜合癥,治療酒精性肝損害的機制,酒 精,,乙醛,免疫應答,乙醛,,,氧化應激,,,線粒體,,纖維化,,,星形細胞,,TGF-β,KUPFFER 細胞激活,,,GSH降低,,TNF-? 敏感性,,線粒體損傷,,,化學增活素(氧化亞氮),細胞因子(TNF-?,others),類花生酸類物質(血栓素),,,,,,,,,Schenker S, Hoyumpa AM: J. Lab. Cli

30、n. Med. 1999; 134: 433-436,,TNF-?: 腫瘤壞死因子 ? GSH: 谷胱甘肽 TGF-β: 轉化生長因子,,,,,,,,,,,易善復,GSH升高,修復肝細胞膜，減少細胞凋亡，促進肝細胞再生,抑制星形細胞增殖,抑制KUPFFER 細胞,減少線粒體損傷,阻止肝纖維化進程,高水溶性代謝物,第一相反應（氧化）,第二相反應（結合）,脂溶性藥物,水溶性代謝產(chǎn)物,

31、,,P450細胞色素氧化酶,葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）,,,,,抑制P450含量及活性,增強谷胱甘肽還原酶活性,,易善復,治療藥物性肝損害的機制,特異體質性肝毒素 結合肝細胞表面大分子物質抗體→新抗原 →損傷肝細胞,,,,,,增強細胞膜穩(wěn)定性降低抗原作用,刺激細胞膜的合成和再生保護及修復肝細胞,易善復,治療藥物性肝損害的機制,退黃藥物（1）：熊去氧膽酸：為淤膽型肝炎首選，通過生理

32、或理化作用減輕膽鹽毒性：①抑制腸道吸收有毒內源性膽鹽；②抑制有毒內源性膽鹽進一步分泌膽汁；③改變細胞代謝的關鍵途徑，減少膽鹽的毒性作用；④利膽作用；⑤穩(wěn)定肝細胞膜 腺苷蛋氨酸（思美泰）：有顯著的促膽汁排泄功能，利膽降黃效果較好，適用于伴有黃疸的各種肝損害門冬氨酸鉀鎂：參與肝臟的三羧酸循環(huán)和鳥苷酸循環(huán)，兼有降血氨作用,腺苷蛋氨酸,Na+/K+/ATP酶活性刺激了鈉泵的動力,胱硫醚,半胱氨酸,S-腺苷高胱氨酸,還原性谷胱甘肽,?；撬?/p>

33、,硫酸鹽,腺苷,絲氨酸,半胱氨酸 合成酶,CH3,,,,轉甲基反應,轉硫化通路,,,,,,,,,,,,,,膜磷脂甲基化,質膜流動,,,,,肝內膽汁郁積,,,SH2,思美泰®,直接膽紅素的轉運,,,,,,,,,拮抗氧應激細胞膜脂質過氧化,,,,損傷肝細胞恢復,,退黃保肝雙效合一,,,,,,膽汁流動和排泄,,,,,轉巰基作用,膽汁流動和排泄,思美泰應用注意： 中樞：興奮、晝夜節(jié)律紊亂 胃腸：燒心感,退黃藥物（2）

34、：中成藥制劑： 丹參注射液：可擴張血管、改善肝內微循環(huán)，促進壞死肝細胞的修復和再生，抑制肝臟纖維組織增生，抗纖維化作用；對本品過敏者禁用 苦參堿：兼有解毒、降酶、抑制乙肝病毒復制的作用 茵梔黃注射液、茵梔黃顆粒,利膽藥物：可選用：低分子右旋糖苷250~500ml、654-2 10~20mg、肝素1250~2500u，靜滴中成藥制劑：丹參注射液、丹參五味子片以上藥物用于凝血酶原時間不

35、長病人，尤適用于伴有肝內游膽患者，注意此類藥物會使PT延長 前列地爾（凱時）：擴張肝臟血管，10～20ug qd，靜滴；肝癌或懷疑肝癌者慎用,,,,,,,,,,,,,,,,改善代謝,抗過敏,促膽汁分泌,抗纖維化,解毒,改善循環(huán),膜保護劑,,眾多護肝藥物？如何選擇？,,,選擇藥物的一般原則,不用藥：慢性肝炎病情穩(wěn)定時，肝臟炎癥活動輕時，最好不用藥精簡用藥：根據(jù)病情精心選擇用藥方法及藥物，以不超過2～3種為宜；療程視病情而定，一般2～