腸促胰素類藥物

1、,,糖尿病藥物新進展 -腸促胰素類藥物,糖尿病治療藥物最新進展,DPP4抑制劑 、GLP-1受體激動劑 SGLT2抑制劑 ：卡格列凈 、恩格列凈 糖皮質(zhì)激素受體激動劑 蛋白酪氨酸磷酸酶非受體1型激動劑 糖皮質(zhì)激素受體激動劑 AMP激酶激動劑 IL-1α單抗 、各種復(fù)方制劑……,降糖藥物的選擇和治療流程圖,,或,或,,生活方式干預(yù),生活方式干預(yù),一線藥物治療,,二甲雙胍,α-糖苷酶抑制劑或胰

2、島素促分泌劑,二線藥物治療,,胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑,噻唑烷二酮類藥物或DPP-Ⅳ抑制劑,三線藥物治療,,基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素,GLP-1受體激動劑,α-糖苷酶抑制劑或胰島素促分泌劑或噻唑烷二酮類藥物或DPP-Ⅳ抑制劑,四線藥物治療,,,,基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物,基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素,,,,,,,,老年2型糖尿病降血糖藥物治療路徑,,,,多重病理機制導(dǎo)致高血糖,改編自DeFronzo RA.

3、 Diabetes 2009;58:773–795. ?Wolters Kluwer Health,脂解作用增強,葡萄糖重吸收增加,胰高血糖素分泌增多,肝糖生成增多,神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙,葡萄糖利用減少,腸促胰素反應(yīng)減低,高血糖,胰島素分泌受損,,,,,,,,,,,何謂腸促胰素？,1979年腸促胰素被定義為是一類腸源性激素，包括胃腸道（主要是回腸和結(jié)腸）L細胞生成的胰高血糖素肽1(GLP-1)、K細胞生成的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)

4、、血管活性肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)等。腸促胰素效應(yīng) 1986年Nauck等的研究顯示口服葡萄糖對胰島素的促泌作用明顯高于靜脈注射葡萄糖。促泌作用具有明顯的葡萄糖依賴性。GLP-1促泌作用明顯強于GIP。GLP-1還能發(fā)揮延遲胃排空、增加飽食感、從而減輕體重，對胰高血糖素也有葡萄糖依賴性抑制作用，GIP則無以上明顯作用。,歷史: 腸促胰素和腸促胰素效應(yīng),1960年代 研究人員發(fā)現(xiàn)存在某些胃腸道(GI)因子，在

5、口服攝入葡萄糖時這些因子能提高餐后的胰島素反應(yīng)1969Unger和Eisentraut將 “腸道的胰島素分泌”稱為腸促胰素效應(yīng)參與腸促胰素效應(yīng)的胃腸道因子被稱為腸促胰素激素1970-1980年代發(fā)現(xiàn)了兩種主要的腸促胰素： GLP-1（胰高血糖素樣肽1）和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）,,Creutzfeldt W, et al. Diabetologia. 1985;28:565-573; Perley MJ, et al

6、. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962; Creutzfeldt W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(Suppl 2):S288-S303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med.1969;123:261–266.,腸促胰素效應(yīng)的發(fā)現(xiàn),一項試驗檢測8名健康受試者口服葡萄糖（50 g）和靜脈注射葡萄糖的反應(yīng)，結(jié)果，與靜

7、脈注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，患者的血清C肽水平更高，由此證實了腸促胰素效應(yīng),Nauck J. Clin Endocrinol Metab 1986;63:492-498.,,靜脈血漿葡萄糖 (mmol/L),時間 (分鐘),C-肽 (nmol/L),,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,,,,,,,,,,時間 (分鐘),,,口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

8、,,01-02 = 葡萄糖輸注時間,腸促胰素效應(yīng),*P?0.05;與 靜脈注射葡萄糖相比,01-02 = 葡萄糖輸注時間,,,,Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,健康對照 (n=8),2型糖尿病患者 (n=14),,,Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,口服糖負荷,靜脈葡萄糖輸注,,正常的腸促胰島激素效應(yīng),減弱的腸促胰島激素效應(yīng),IR = i

9、mmunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag. Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357–366.,2型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減弱,腸促胰素總結(jié),腸促胰素是在攝食后由小腸

10、分泌的激素在達到相同血糖水平時，口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多的胰島素分泌。這種作用被稱為腸促胰素效應(yīng)。腸促胰素效應(yīng)占餐后總的胰島素釋放的60% 胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)是 主要的兩種腸促胰素激素。,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967

11、;46:1954-1962.;Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,GLP-1和GIP 是兩類主要的腸促胰素,Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-2940.,,,,,,GLP-1 在人體中的作用,促進飽感降低食欲,Β細胞:增強葡萄糖依賴的胰島素分泌,,,肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出,α細胞:減少餐后胰高糖素分泌,,,,胃:

12、 幫助調(diào)節(jié)胃排空,,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from D

13、rucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,進食促進GLP-1分泌,降低β細胞負荷,增加β細胞反應(yīng),,如何增強GLP-1的作用?,抑制 DPP-4 酶活性可降解多種趨化因子及肽類激素，包括GLP-11DPP-4 是循環(huán)中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要決定因子1,激活GLP-1受體當(dāng)GLP-1受體被激活時，可產(chǎn)生多種糖調(diào)節(jié)作用2GLP-1 受體激動劑可激活 GLP-1 受體2GLP

14、-1 受體激動劑不會被DPP-4降解1,See accompanying Prescribing Information and safety information included in this presentation1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:1335-1343. 2. Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705.,,GLP

15、-1( DPP-4 抑制劑 )的作用機制,,,活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放,餐前及餐后葡萄糖水平,攝食,胰高血糖素(GLP-1),? 肝糖生成,胃腸道,,DPP-4 酶,失活的GLP-1,X,DPP-4 inhibitor,腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高,,胰島素(GLP-1& GIP),,? 葡萄糖依賴性的,? 葡萄糖依賴性的,胰腺,,,,,失活的GIP,GLP-1=gl

16、ucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,DPP-4 inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長其活性作用,Beta cellsAlpha cells,? 外周組織對葡萄的攝取,,,GLP-1在T2DM患者中以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌,Nauck MA, et al. Diabe

17、tologia. 1993;36(8):741-744.,*P<0.05,DPP-4抑制劑與GLP-1受體激動劑的比較,GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑的臨床特點,已在中國上市的基于腸促胰素治療代表性藥物,,,GLP-1受體激動劑,,DPP-IV抑制劑如：西格列汀 維格列汀 沙格列汀 阿格列汀 利格列汀,基于腸促胰素的治療,,,,,人GLP-1類似物利拉魯肽（每日一次注射）,基于E

18、xendin-4 的治療艾塞那肽（每日兩次注射）,已在中國上市的DPP-Ⅳ抑制劑,,,,,利格列汀（歐唐寧）,,阿格列汀,,維格列汀,,,,,不同DPP-4抑制劑的全球適應(yīng)癥,#臨床研究已經(jīng)完成,SU：磺脲類 TZD：噻唑烷二酮,不同DPP-4抑制劑的中國適應(yīng)癥,SU：磺脲類 TZD：噻唑烷二酮,,5種DPP-Ⅳ抑制劑的參數(shù)比較,5種DPP-Ⅳ抑制劑的降糖療效相當(dāng),-1.0,-0.7,二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，加

19、用DPP-4抑制劑或 磺脲類的頭對頭研究概要,二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制劑或 磺脲類的降糖療效,,二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制劑或 磺脲類低血糖發(fā)生率,低血糖發(fā)生率(%),Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Mar;9(2):194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract.&#

20、160;2010 Apr;64(5):562-76.Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Feb;13(2):160-8.Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):157-66.Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab. 2

21、010 Sep;12(9):780-9.,Filozof C,et al. Diabet Med. 2010 Mar;27(3):318-26.Göke B,et al. Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1619-31.    Fleck et al. Data on fileGallwitz B, et al. Lancet.

22、60;2012 Aug 4;380(9840):475-83.,二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制劑或 磺脲類對體重的影響,體重自基線的變化(kg),Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Mar;9(2):194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):562-7

23、6.Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Feb;13(2):160-8.Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):157-66.Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab. 2010 Sep;12(9):780-9.,Fil

24、ozof C,et al. Diabet Med. 2010 Mar;27(3):318-26.Göke B,et al. Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1619-31.    Fleck et al. Data on fileGallwitz B, et al. Lancet. 2012 Aug 4;380(9

25、840):475-83.,新型降糖藥物的主要CV研究,DPP4抑制劑CV研究概要,肝腎功能不全患者不同DPP-4抑制劑的適用情況,,藥物的不良反應(yīng)及禁忌,可能出現(xiàn)超敏反應(yīng)；肝酶升高；上呼吸道感染；鼻咽炎。安立澤含有乳糖一水合物。罕見的半乳糖不耐受遺傳疾病、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用安立澤。與強效CYP3A4/5抑制劑（如酮康唑、阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、萘法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎

26、那韋和泰利霉素）合用時，應(yīng)將安立澤的劑量限制為2.5mg /天。對藥物任何成份過敏者禁用。 孕婦及哺乳期婦女禁用 <18歲禁用 肝腎功能不全患者的使用（略）,GLP-1受體激動劑,目前在上市或即將上市的GLP-1受體激動劑有，短效制劑——艾塞那肽、利司那肽和利西拉來，長效制劑——利拉魯肽、阿必魯肽、度拉魯肽、艾塞那肽周制劑、他司魯肽等。（注：艾塞那肽和利拉魯肽是目前在我國已上市的2種GLP-1受體激動劑）

27、。,艾塞那肽（百泌達）,起始劑量5ug一次,每天兩次，持續(xù)一個月, 第二個月開始10ug每次并一直保持在這個劑量.每天給藥2次，給藥時間為2頓主餐前1小時內(nèi)* (兩餐之間至少間隔6小時)無需根據(jù)進餐量或運動量調(diào)整劑量無需額外監(jiān)測血糖,,利拉魯肽(諾和力）,利拉魯肽的起始劑量為每天0.6mg。至少1周后，劑量應(yīng)增加至1.2mg。推薦每日劑量不超過1.8mg。諾和力每日注射一次，可在任意時間注射，無需根據(jù)進餐時間給藥。諾和力經(jīng)皮下

28、注射給藥，注射部位可選擇腹部、大腿或者上臂。,不同基線HbA1c百泌達®與基礎(chǔ)胰島素降低HbA1c相當(dāng),基線HbA1c（%）,1. Heine RJ,et al.Ann Intern Med.2005;143(8):559-569.2. Barnett AH et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2349.3. Presented at the 75th Scientific Sessions o

29、f the American Diabetes Association; Boston, MA, June 5–9, 2015,HbA1c自基線的變化（%）,BID：每日兩次，QD：每日一次*研究3采用艾塞那肽與基礎(chǔ)胰島素（包括甘精胰島素）對比,（n=138）,,每日平均胰島素劑量27.3 IU,,GLP-1RA與基礎(chǔ) / 預(yù)混胰島素降糖療效相當(dāng),從1965年-2014年間發(fā)表在PubMed、EmBase和Cochrane Libra

30、ry的研究中，篩選出17個符合標準的研究（N=5874例受試者），進行隨機-效應(yīng)模型分析，比較GLP-1RA、基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混胰島素對于MET+/SU治療控制不佳的T2DM的血糖控制、體重情況,GLP-1RA 較基礎(chǔ) / 預(yù)混胰島素顯著降低T2DM患者的體重,GLP-1RA 較基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混胰島素顯著降低體重,,從PubMed、EmBase和Cochrane Library篩選出符合標準的RCTs進行meta分析，比較GLP-1R

31、A、基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混胰島素對于MET+/SU治療控制不佳的T2DM的血糖控制、體重情況,GLP-1RA 較基礎(chǔ) / 預(yù)混胰島素顯著減少低血糖風(fēng)險,基礎(chǔ)胰島素與預(yù)混胰島素的低血糖風(fēng)險為GLP-1 RA的5.2和19.36倍,一項Meta分析，檢索了PubMed和Cochrane數(shù)據(jù)庫中至2011.12的RCT研究。共納入39項RCT研究17860例T2DM患者，分析比較了不同治療藥物聯(lián)合二甲雙胍治療對HbA1c、低血糖和體重的影響。,S.

32、-C. Liu et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 14: 810–820, 2012.,,,,最新公布的LEADER試驗數(shù)據(jù)顯示，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑利拉魯肽能夠顯著降低糖尿病患者的主要不良心血管事件。,爭議和警告,2015年8月28日，F(xiàn)DA發(fā)布警示信息稱，治療 2型糖尿病的藥物二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑如西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀可引起關(guān)節(jié)痛，而

33、且可能是重度或致殘性的。FDA已要求相關(guān)藥品說明書中添加關(guān)于該風(fēng)險的警告和注意事項。FDA警告稱，如果發(fā)生重度持續(xù)性關(guān)節(jié)痛，患者不應(yīng)停用DPP-4抑制劑藥物，而應(yīng)立即聯(lián)系醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員。 醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員應(yīng)考慮DPP-4抑制劑為嚴重關(guān)節(jié)痛的可能原因，并視情況囑患者停藥。,爭議和警告,《國際內(nèi)分泌代謝雜志 》2015年35卷05期發(fā)布了一篇名為《腸促胰素類降糖藥物的低血糖風(fēng)險》的研究論文，研究結(jié)果顯示GLP-1類似物、DPP-4抑制劑單

34、藥使用時低血糖風(fēng)險分別為3％-12％、0％-1.3％，與《中國2型糖尿病防治指南》推薦相一致。與二甲雙胍或TZDs聯(lián)合用藥時，GLP-1類似物的低血糖風(fēng)險為4％-9％，DPP-4抑制劑則為0％-3％；而與磺脲類藥物聯(lián)用時GLP-1類似物與DPP-4抑制劑的低血糖風(fēng)險顯著增加。其中，沙格列汀與磺脲類聯(lián)合用藥時有重度低血糖不良事件的發(fā)生，需要引起重視。,爭議和警告,《臨床藥物治療雜志》 2014年3月第12卷第2期發(fā)布的一篇名為《腸促胰素類

35、藥物治療糖尿病的潛在風(fēng)險》的文章，結(jié)果顯示相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查、動物實驗及臨床研究均提示應(yīng)用該類藥物存在胰腺病變及促進腫瘤發(fā)生的潛在風(fēng)險。人C細胞存在GLP-1受體表達，C細胞增生顯著者GLP-1受體表達豐富。為降低使用GLP-1受體激動劑或類似物的DM患者罹患甲狀腺髓樣癌風(fēng)險，患有多發(fā)性內(nèi)分泌系統(tǒng)腺瘤以及有甲狀腺髓樣癌家族史的患者禁用利拉魯肽。Gier等同時發(fā)現(xiàn)，18%的乳頭狀甲狀腺癌表達GLP-1受體。乳頭狀甲狀腺癌是甲狀腺癌的常見類型

36、，約占50% -90%。因此腸促胰素類藥物致甲狀腺癌的風(fēng)險更值得人們關(guān)注，建議有乳頭狀甲狀腺癌家族史的患者應(yīng)慎重選用GLP-1受體激動劑或類似物。,總結(jié),腸促胰素藥物包括DPP-IV抑制劑、 GLP-1受體激動劑5種DPP-IV抑制劑降糖作用相似，但具體使用各有特點，GLP-1受體激動劑具有明顯降低體重的作用腸促胰素藥物降糖機制獨特，有別于傳統(tǒng)藥物，在安全性、對體重的控制方面尤其具有優(yōu)越性在使用過程中仍需注意其副作用,,,,,,,