膿毒癥診斷和治療進(jìn)展

1、膿毒癥診斷和治療進(jìn)展,中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科謝燦茂,對(duì)膿毒癥的認(rèn)識(shí),“sepsis”來(lái)源于古希臘詞, 意為 “腐爛的肉” 十七世紀(jì)八十年代, Leeuwenhock第一次用“animalcules(微小動(dòng)物)”描述細(xì)菌但直到200年后, 包括Koch, Pasteur, Semmelweis 和Lister在內(nèi)的現(xiàn)代微生物和醫(yī)學(xué)奠基人才意識(shí)到細(xì)菌與感染之間的關(guān)系1914年, Schottmueller報(bào)道病原菌進(jìn)入血流是機(jī)

2、體產(chǎn)生癥狀和體征的原因, 從而改變了對(duì)“sepsis”的現(xiàn)代理解,主要內(nèi)容,定義流行病學(xué)病理生理機(jī)制診斷特征特點(diǎn)治療,定義,2001共識(shí)會(huì)議定義為機(jī)體對(duì)感染的全身性反應(yīng)爭(zhēng)論：是一種調(diào)節(jié)不良的反應(yīng)，簡(jiǎn)單定義為對(duì)感染的反應(yīng)沒(méi)有包含這層負(fù)性的內(nèi)涵 膿毒癥綜合征(1989年由Bone等提出) 低體溫(101°F)心動(dòng)過(guò)速(>90次/分)呼吸過(guò)速(>20次/分)臨床上有明確的感染灶, 至少一個(gè)終末器官

3、的灌注不足或功能障礙將膿毒癥與器官功能障礙聯(lián)系起來(lái), 但既然膿毒癥是一綜合征, “膿毒癥綜合征”就多少顯得有些冗余,Bone假說(shuō)示意圖,,,促炎機(jī)制 抗炎機(jī)制,正常狀態(tài),SIRS狀態(tài),CARS狀態(tài),MARS狀態(tài),,,,,,,,,膿毒癥,Compensated anti-inflammatory Response syndrome,,mixed anti-inflammatory Respons

4、e syndrome,Systemic inflammatory Response syndrome,定義,菌血癥：血中有細(xì)菌，血培養(yǎng)證實(shí)敗血癥：血中有微生物或其毒素全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS , 1991年)病人符合以下至少兩項(xiàng):發(fā)熱或者體溫過(guò)低：體溫 > 38?C或 90次/min呼吸急促或過(guò)度通氣：R > 20次/m或PaCO2 12.0 ? 109/L或 10%,ACCP/SCCM共識(shí)會(huì)議,,,,

5、真菌,病毒,,,寄生蟲(chóng),,,,,血源性感染,菌血癥,敗血癥,其他,SIRS,其他,創(chuàng)傷,燒傷,胰腺炎,全身炎癥反應(yīng)綜合征與感染、非感染的關(guān)系,定義,膿毒癥：與感染相關(guān)的SIRS1991年ATS和SCCM共識(shí)會(huì)議提出然而, 許多ICU的醫(yī)生仍然覺(jué)得沒(méi)有明確的膿毒癥的定義ACCP/SCCM/ATS/ESICM/SIS舉辦了一次關(guān)于膿毒癥定義的會(huì)議(2001年)認(rèn)為SIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于敏感而且缺乏特異性, 指出更多的膿毒癥癥狀和體征

6、可能會(huì)更好地反映對(duì)感染的臨床反應(yīng),膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn),感染: 已證明或疑似的感染,同時(shí)含有下列某些征象一般特點(diǎn) 發(fā)熱或者體溫過(guò)低心動(dòng)過(guò)速呼吸急促精神狀態(tài)改變無(wú)法解釋的高糖血癥,Vincent JL, et al. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 173:256-63,,膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn),炎癥參數(shù)白細(xì)胞過(guò)多或者過(guò)少C反應(yīng)蛋白 (CRP) 增高(比正常高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)降鈣素原 (PCT) 增

7、高(比正常高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)組織灌注參數(shù)無(wú)法解釋的高乳酸血癥毛細(xì)血管再充盈減慢或皮膚出現(xiàn)花斑,,,膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn),器官功能障礙參數(shù)無(wú)法解釋的低氧血癥急性少尿凝血異常腸梗阻高膽紅素血癥血小板減少,,定義,2001年SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS共識(shí)感染: 由病原性的或潛在病原性的微生物入侵正常情況時(shí)無(wú)菌的組織, 體液或者體腔引起的病理性過(guò)程膿毒癥: 已證明或疑似的感染, 以及炎癥反應(yīng)的一些癥狀和體征

8、嚴(yán)重膿毒癥（相似于膿毒癥綜合征）：并發(fā)一個(gè)或以上器官功能衰竭的膿毒癥,Levy MM, et al. Crit Care Med, 2003,31:1250-56,嚴(yán)重膿毒癥,心血管：S≤90mm Hg，或平均動(dòng)脈壓≤70mm Hg，對(duì)靜脈補(bǔ)液無(wú)反應(yīng)腎：1.5倍正常值高限足夠液體復(fù)蘇：PAWP≥12mm Hg，或CVP≥8mmHg,膿毒癥休克,嚴(yán)重膿毒癥加上急性循環(huán)衰竭, 其特點(diǎn)是盡管血容量已經(jīng)補(bǔ)足,仍然有除了膿毒癥外別的原因無(wú)法

9、解釋的持續(xù)性動(dòng)脈低血壓盡管有足夠的液體復(fù)蘇，低血壓至少1小時(shí)（S<90mmHg，或比患者平時(shí)的血壓降低40mmHg）；或需要用血管收縮劑維持收縮壓≥90mmHg或平均動(dòng)脈壓≥70mmHg,定義,頑固性膿毒癥休克：膿毒癥休克>1h，對(duì)液體和血管收縮劑無(wú)反應(yīng)多器官功能障礙綜合征：一個(gè)以上器官功能障礙，需要干預(yù)去維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,器官功能障礙一些普遍使用的標(biāo)準(zhǔn),,流行病學(xué),美國(guó) :750,000例嚴(yán)重膿毒癥/年,病死率約29

10、%歐洲（SOAP）:ICU病人膿毒癥患病率>35%，病死率27%法國(guó):1979年83/10萬(wàn)，2000年240/10萬(wàn)1958－1997年文獻(xiàn)：膿毒癥休克的死亡率下降, 但由于發(fā)病人數(shù)增多, 所以死于膿毒癥的病人總數(shù)是增加的,Angus DC, et al. Crit CareMed, 2001,29:1303-10Vincent JL, et al. Crit Care Med (in press)Martin GS,

11、 et al. N Engl J Med, 2003,348:1546-54,Martin GS, et al. N Engl J Med, 2003,348:1546-54,,,流行病學(xué),原發(fā)感染部位的變化 1990年以前:腹部目前:肺部 其中:肺炎40% 腹腔內(nèi)感染20% 導(dǎo)管和原發(fā)性菌血癥15% 泌尿系感染10%,,Friedman G, et al.

12、Crit Care Med, 1998, 26:2078-86,流行病學(xué),病原微生物學(xué)（嚴(yán)重膿毒癥和休克）革蘭陰性菌，以往多 革蘭陽(yáng)性菌 真菌寄生蟲(chóng)感染約1/3的膿毒癥病人找不到明確的致病菌革蘭陽(yáng)性菌和真菌所致的比重越來(lái)越大,Angus DC, et al. Crit CareMed, 2001,29:1303-10Brun-Buisson C, et al. Intensive Care Med, 2004,30:580

13、-8,,,嚴(yán)重膿毒癥病原學(xué),n=866，8所大學(xué)醫(yī)學(xué)中心,％,血流感染的易患因素,G－菌,糖尿病淋巴增殖性疾病肝硬化燒傷創(chuàng)傷性檢查中性粒細(xì)胞減少癥停留尿管憩室炎，內(nèi)臟穿孔,G+菌,,靜脈導(dǎo)管植入機(jī)械裝置燒傷中性粒細(xì)胞減少癥靜脈吸毒化膿性鏈球菌感染,真菌,,中性粒細(xì)胞減少癥使用廣譜抗生素,病理生理機(jī)制,涉及復(fù)雜的細(xì)胞激活過(guò)程，其結(jié)果：細(xì)胞因子等炎癥介質(zhì)的釋放中性粒細(xì)胞, 單核細(xì)胞和微血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活 神經(jīng)

14、內(nèi)分泌反饋的參與 補(bǔ)體, 凝血和纖溶系統(tǒng)的激活啟動(dòng)首先是微生物成分被可溶性的或者結(jié)合于細(xì)胞的結(jié)構(gòu)識(shí)別分子或受體識(shí)別,,,,,LPS,,,,,,,,,,LBP,,,,單個(gè)核細(xì)胞巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞,CD14,,,,,,TLR4,,MD2,,,,,LPS信號(hào),,啟動(dòng),介質(zhì)產(chǎn)生和釋放,,,,,,,放大信號(hào)和傳遞到其他細(xì)胞和組織,,內(nèi)毒素膿毒癥機(jī)制,分子復(fù)合物,,病理生理機(jī)制,細(xì)胞因子:TNFα和IL-1白細(xì)胞黏附、局部炎癥、中性粒細(xì)

15、胞激活、發(fā)熱、紅細(xì)胞生成抑制、減少脂肪酸合成、抑制白蛋白合成濃度與患者預(yù)后有關(guān)TNFα和IL-1注入動(dòng)物體內(nèi)可復(fù)制出嚴(yán)重膿毒癥和器官衰竭的全部血流動(dòng)力學(xué)和生化特征嚴(yán)重感染模型中阻斷TNF和IL-1可避免并發(fā)癥發(fā)生HMGB1 , MIF，凝血和免疫反應(yīng),病理生理機(jī)制,內(nèi)毒素?？稍谀摱景Y病人的血中檢測(cè)到在沒(méi)有明確的革蘭陰性菌感染證據(jù)時(shí)，可能是消化道細(xì)菌移位的結(jié)果 內(nèi)毒素水平與高并發(fā)癥相關(guān)發(fā)熱病人菌血癥的早期標(biāo)志內(nèi)毒素水平測(cè)量

16、: 難于精確測(cè)定Limulus試驗(yàn)(特異性較差，真菌可陽(yáng)性)化學(xué)發(fā)光分析法：可靠而迅速, 需進(jìn)一步確證,病理生理機(jī)制,其它的細(xì)菌毒素如G+菌釋放的粘肽和脂磷壁酸, 也可誘導(dǎo)與膿毒癥相關(guān)介質(zhì)產(chǎn)生血流動(dòng)力學(xué)變化與微生物的種類(lèi)(G+或G-）相關(guān)性研究，結(jié)果前后不一致，目前認(rèn)為血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)與微生物的種類(lèi)無(wú)關(guān)并不意味致病微生物的種類(lèi)特異性無(wú)關(guān)緊要盡管機(jī)體對(duì)所有微生物產(chǎn)生相似的內(nèi)在免疫反應(yīng), 也仍存在可調(diào)節(jié)性的病原特異的反應(yīng),免疫在感染

17、進(jìn)程中起重要作用,失控的全身炎癥(SEPSIS)反應(yīng)可以造成免疫功能紊亂(細(xì)胞免疫功能下調(diào))免疫紊亂導(dǎo)致機(jī)體對(duì)感染的易感性增加和毒性炎性介質(zhì)釋放增加,膿毒癥的特征,膿毒癥診斷與定義中遇到的一個(gè)關(guān)鍵的問(wèn)題是疾病過(guò)程的異質(zhì)性，不同基礎(chǔ)疾病感染及反應(yīng)是不同的影響膿毒癥的發(fā)展以及結(jié)局的因素可以用PIRO分類(lèi),P (predisposing factor)易患因素I (infection) 感染R (response)

18、機(jī)體反應(yīng)O (organ dysfunction) 器官功能障礙,PIRO概念,P 年齡, 酗酒, 激素或免疫抑制劑 免疫學(xué)監(jiān)測(cè), 遺傳因素I 部位特異性(如肺炎, 腹膜炎) X-線, CT掃描, 細(xì)菌學(xué)R 全身不適, 體溫, 心率, 呼吸頻率 WBC, CRP, PCT, APTTO 血壓, 尿量, Glasgow昏迷指數(shù)

19、 氧合指數(shù), 肌酐, 膽紅素, 血小板,,臨床 其他檢查,,,年齡參與調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)膿毒癥的反應(yīng)病史也是一個(gè)因素, 如肝硬化或接受免疫抑制治療遺傳因素在決定發(fā)病以及發(fā)病的嚴(yán)重程度起重要的作用, 并 且調(diào)節(jié)個(gè)體對(duì)治療的反應(yīng) 大多數(shù)和嚴(yán)重感染相關(guān)的遺傳特征與先天免疫反應(yīng)缺陷相 關(guān)，如補(bǔ)體缺乏、中性粒細(xì)胞缺陷、CD14和TLRs的改變等,P,感

20、染的特點(diǎn)由微生物種類(lèi)、感染源決定結(jié)局由感染部位和感染細(xì)菌的量和毒力決定PROWESS（APC治療嚴(yán)重膿毒癥全球試驗(yàn)）顯示膿毒癥：泌尿系感染28天內(nèi)的病死率是21%, 肺部感染34%(p<0.01),I,感染的微生物種類(lèi)和感染部位與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性 Cohen等最近建立了一個(gè)評(píng)分系統(tǒng), 對(duì)菌血癥, 腦膜炎, 肺炎, 皮膚軟組織感染, 腹膜炎和泌尿道感染進(jìn)行評(píng)分, 感染部位和致病微生物, 與感染相關(guān)的死亡率 (

21、從1,≤5%到4, >30%) 最近一項(xiàng)研究顯示入ICU24小時(shí)內(nèi)發(fā)生膿毒癥休克的病 人雖然病情更為嚴(yán)重, 但結(jié)局比那些在ICU住院24小時(shí) 后發(fā)生低血壓的病人更好,the Grading System for Siteand Severity of Infection (GSSSI),感染部位和嚴(yán)重程度的評(píng)分系統(tǒng),Cohen J.Crit Care Med 2004; 32;1510-1526,評(píng)分系統(tǒng),對(duì)各種感染部

22、位和病原體的種類(lèi)建立一個(gè)兩位編碼系統(tǒng)反映: 嚴(yán)重程度(1, 2, 3, 4)證據(jù)水平(A, B, C, D, E),嚴(yán)重程度 分級(jí)水平 病死率 level 1 5% level 2 6–15% level 3 16–30% level

23、 4 >30%,Cohen J.Crit Care Med 2004; 32;1510-1526,,證據(jù)水平,A，100例病人和>5項(xiàng)研究;B，100例病人或>5項(xiàng)研究; C，至少1項(xiàng)研究25例病人; D，25例病人的小規(guī)模研究; E，病例報(bào)告(證據(jù)不充分)例如, 銅綠假單胞菌菌血癥編碼為4A, 表示有充分的證據(jù)表明其死亡率高于30%,Cohen J.Crit Care

24、 Med 2004; 32;1510-1526,,評(píng)分系統(tǒng),對(duì)510項(xiàng)研究中的55854例感染進(jìn)行分析得到膿毒癥六個(gè)來(lái)源部位的危險(xiǎn)度編碼: 菌血癥 腦膜炎 肺炎 皮膚軟組織感染 腹膜炎 泌尿系統(tǒng)感染,Cohen J.Crit Care Med 2004; 32;1510-1526,血流感染,,,organism,site,2-digitcode,,,Cohen J.Crit Care Med 2004; 32;1510

25、-1526,腦膜炎,,Cohen J.Crit Care Med 2004; 32;1510-1526,,肺炎,,Cohen J.Crit Care Med 2004; 32;1510-1526,,胃腸道感染/腹膜炎,,Cohen J.Crit Care Med 2004; 32;1510-1526,,泌尿系統(tǒng)感染,,Cohen J.Crit Care Med 2004; 32;1510-1526,,皮膚軟組織感染,,Cohen J.C

26、rit Care Med 2004; 32;1510-1526,,不同個(gè)體對(duì)感染的反應(yīng)是不同的, 同一病人在不同時(shí)間的反應(yīng)也不同機(jī)體反應(yīng)的程度可以根據(jù)各種臨床和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)的出現(xiàn)與否，以及白細(xì)胞, C反應(yīng)蛋白, 和PCT等指標(biāo)上升的程度來(lái)評(píng)價(jià)然而, 這些指標(biāo)都不是膿毒癥特異的, 在其它情況下也會(huì)發(fā)生變化。而且這些指標(biāo)的變化也存在時(shí)間滯后性。基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的進(jìn)展將能更為確切地反應(yīng)個(gè)體的免疫反應(yīng)狀態(tài),R,膿毒癥的結(jié)局與器官功能

27、障礙的程度相關(guān)，后者可以通過(guò) 各種評(píng)分系統(tǒng)來(lái)評(píng)價(jià) 最常用的是序貫器官衰竭評(píng)分這個(gè)評(píng)分系統(tǒng)與APACHEⅡ和簡(jiǎn)化的急性生理評(píng)分(SAPS)不同，只評(píng)價(jià)死亡的風(fēng)險(xiǎn), 而不將MODS的各種程度個(gè)體化,O,The Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score,序貫器官功能衰竭評(píng)分,Vincent: Crit Care Med, Volume 26(11).November 199

28、8.1793-1800,序貫器官功能衰竭評(píng)分,對(duì)重要器官功能分別進(jìn)行評(píng)分, 而不僅僅得到一個(gè)總體的得分Respiration－呼吸Coagulation－凝血系統(tǒng) Liver－肝臟 Cardiovascular－心血管 Central nervous system－中樞神經(jīng)系統(tǒng)Renal－腎臟,Vincent: Crit Care Med, Volume 26(11).November 1998.1793-1800,SOFA

29、評(píng)分,,,failing,Vincent: Crit Care Med, Volume 26(11).November 1998.1793-1800,膿毒癥的特點(diǎn),血流動(dòng)力學(xué)改變高動(dòng)力休克－暖休克，液體復(fù)蘇效果較好血管反應(yīng)性下降和心肌抑制發(fā)現(xiàn)死于膿毒癥休克的病人外周血管緊張性持續(xù)性缺陷，與心臟指數(shù)無(wú)關(guān)放射性核素的方法發(fā)現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)的一過(guò)性急性下降, 從而解釋了心室舒張如何在心肌受抑時(shí)維持每搏輸出量和心輸出量由于肺動(dòng)脈高壓, 右心

30、室后負(fù)荷增加, 使得心肌受抑在右心室更容易表現(xiàn)出來(lái),膿毒癥的特點(diǎn),代謝改變?cè)S多研究對(duì)血管分流與代謝改變進(jìn)行了研究, 試圖解決膿毒癥休克時(shí)細(xì)胞代謝的改變膿毒癥休克時(shí)氧耗的缺陷 Fink引入 “細(xì)胞病理性低氧” 這一概念, 解釋了體液復(fù)蘇后細(xì)胞代謝仍然異常的情況血流動(dòng)力學(xué)改變和代謝改變的作用共同存在,治療,控制感染發(fā)熱的處理血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的處理血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的監(jiān)測(cè)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)治療其他,早期復(fù)蘇（6小時(shí)以內(nèi)）,

31、對(duì)于低血壓或血清乳酸>4mmol/L的患者立即開(kāi)始液體復(fù)蘇；不要延誤入住ICU [1C]復(fù)蘇目標(biāo) [1C]CVP 8-12mmHga平均動(dòng)脈壓≥65mmHg尿量≥0.5ml·kg-1·h-1中心靜脈（上腔靜脈）血氧飽和度≥70%或混合靜脈≥65%○如果不能達(dá)到靜脈血氧飽和度的目標(biāo)值 [2C]考慮進(jìn)一步補(bǔ)液輸注濃縮紅細(xì)胞以達(dá)到紅細(xì)胞壓積≥30%和/或開(kāi)始注射多巴酚丁胺，最大劑量20ug·

32、;kg-1·min-1,SCCM, 膿毒癥指南，2008,a在機(jī)械通氣或先前存在心室順應(yīng)性降低的患者推薦較高的CVP目標(biāo)值：12-15mmHg。,控制感染,影像學(xué)和細(xì)菌培養(yǎng)技術(shù)對(duì)感染的定位也越來(lái)越準(zhǔn)確, 使得必要時(shí)行外科手術(shù)成為可能 致病微生物的確立 早期選擇抗感染藥物，對(duì)感染的控制越來(lái)越有經(jīng)驗(yàn) 可選擇的抗感染的藥物越來(lái)越多,感染的診斷,抗生素治療之前應(yīng)首先進(jìn)行正確的微生物培養(yǎng)，但要保證這不能顯著延遲抗生素的使用 [

33、1C]獲取兩次或以上的血培養(yǎng)（BC）經(jīng)皮獲取一次或以上的血培養(yǎng)從每個(gè)留置時(shí)間超過(guò)48小時(shí)的血管通路裝置獲取一次血培養(yǎng)如果臨床提示，獲取其它部位的培養(yǎng)如果安全性允許，迅速進(jìn)行影像學(xué)檢查和可疑感染源取樣 [1C],SCCM 膿毒癥指南，2008,感染的治療,在診斷嚴(yán)重感染 [1D]和感染性休克 [1B]后1個(gè)小時(shí)以內(nèi)盡早給予靜脈抗生素治療廣譜抗生素：選擇一種或多種覆蓋可能致病微生物（細(xì)菌或真菌）的廣譜抗生素，而且抗生素在可

34、疑的感染部位具有良好的組織穿透力 [1B]每天重新評(píng)價(jià)抗生素以優(yōu)化療效，防止耐藥，避免毒性并減少費(fèi)用 [1C]○對(duì)于假單胞菌屬感染考慮聯(lián)合用藥 [2D]○對(duì)于粒細(xì)胞減少的患者考慮聯(lián)合用藥經(jīng)驗(yàn)治療 [2D]○聯(lián)合用藥≤3-5天，并根據(jù)藥敏結(jié)果降階梯治療 [2D]抗生素療程限制在7-10天；除非治療反應(yīng)慢或存在不可引流的局部感染病灶或免疫缺陷患者可適當(dāng)延長(zhǎng)療程 [1D]如果發(fā)現(xiàn)病因是非感染因素，停用抗生素 [1D],確定并

35、控制感染源,在臨床癥狀出現(xiàn)6小時(shí)以內(nèi) [1D]盡快 [1C]明確感染的部位認(rèn)真評(píng)估感染病灶,以利于采取措施控制感染源（例如：膿腫引流，組織清創(chuàng)）[1C]在早期復(fù)蘇以后盡快采取措施控制感染源 [1C]（例外：胰腺壞死，這種情況下最好延遲手術(shù)干預(yù)）[2B]選擇療效最大而生理不適最小的措施控制感染源 [1D]如果血管內(nèi)通路裝置是可能的感染源時(shí)應(yīng)將其去除 [1C],發(fā)熱需要處理嗎？,發(fā)熱是膿毒癥的一個(gè)核心征象. 多年以來(lái)被認(rèn)為是有害的

36、, 被廣泛地以解熱藥來(lái)處理1975年Kluger等進(jìn)行了一項(xiàng)爭(zhēng)議性的研究, 他們發(fā)現(xiàn)給變溫動(dòng)物注射細(xì)菌后產(chǎn)生發(fā)熱者的結(jié)局比較好盡管短期的研究顯示控制發(fā)熱可能會(huì)降低急性肺損傷的嚴(yán)重程度，但更長(zhǎng)時(shí)間的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn), 控制發(fā)熱可能是有害的發(fā)熱時(shí)熱休克蛋白釋放可能有重要的保護(hù)作用,發(fā)熱需要處理嗎,一項(xiàng)對(duì)膿毒癥病人進(jìn)行的多中心研究報(bào)道發(fā)現(xiàn), 布洛芬, 一種環(huán)氧合酶抑制劑, 雖然耐受性好, 且能降低氧耗, 但沒(méi)有降低死亡率的作用目前對(duì)是否

37、要干預(yù)發(fā)熱仍有爭(zhēng)議,血流動(dòng)力學(xué)的處理,VIP方案 V Ventilation－足夠的氧合 I Infusion－液體, 血液 P Pump－必要時(shí)使用血管活性藥物VIP是處理嚴(yán)重膿毒癥的一個(gè)基石什么是最佳的血流動(dòng)力學(xué)復(fù)蘇？應(yīng)該使用哪一種液體, 使用多少量, 以及使用到哪一個(gè)觀察終點(diǎn)? 最佳的血管升壓藥是什么? 什么時(shí)候提供血管

38、收縮劑支持? 還有許多其他問(wèn)題需要得到解決,,血流動(dòng)力學(xué)的處理,最初復(fù)蘇首先糾正動(dòng)脈低血壓升壓藥：去甲腎上腺素, 阿拉明, 去氧腎上腺素, 美芬丁胺, 血管緊張素Ⅱ心輸出量的維持：異丙腎上腺素多巴胺：血管收縮和正性肌力作用血管加壓素：標(biāo)準(zhǔn)血管升壓療法的補(bǔ)充維持中心靜脈氧飽和度(Svo2)大于70%血乳酸水平,血流動(dòng)力學(xué)的監(jiān)測(cè),肺動(dòng)脈導(dǎo)管，但對(duì)決定治療方案的價(jià)值有限 局部監(jiān)測(cè)系統(tǒng)胃張力測(cè)定舌下二氧化碳測(cè)定舌下區(qū)微循

39、環(huán)，改變預(yù)后不良代謝參數(shù)監(jiān)測(cè):血乳酸水平：反映缺氧但膿毒癥時(shí)細(xì)胞代謝改變引起丙酮酸鹽和乳酸水平的升高,液體治療,復(fù)蘇液體包括晶體液或膠體液 [1B]復(fù)蘇的目標(biāo)中心靜脈壓（CVP）≥8mmHg（如果使用機(jī)械通氣為≥12mmHg）[1C]只要補(bǔ)液時(shí)血流動(dòng)力學(xué)改善，推薦使用容量負(fù)荷的方法 [1D]在30分鐘內(nèi)輸入1000ml晶體液或300-500ml膠體液。對(duì)于感染引起的組織低灌注可能需要更快、更大量的液體輸入 [1D]如果補(bǔ)

40、液后心臟充盈壓力上升而不伴有血流動(dòng)力學(xué)改善，則應(yīng)該降低補(bǔ)液速度 [1D],升壓藥,維持平均動(dòng)脈壓≥65mmHg [1C]經(jīng)中央血管通路使用去甲腎上腺素和多巴胺是首選的升壓藥 [1C]○在感染性休克的患者，腎上腺素、苯腎上腺素、血管加壓素不應(yīng)作為首選的升壓藥 [2C]。血管加壓素（0.03單位/分鐘）與去甲腎上腺素聯(lián)用同去甲腎上腺素單用效果一樣○如果感染性休克患者的血壓對(duì)于去甲腎上腺素或多巴胺反應(yīng)不好可使用腎上腺素作為首選的替代藥物

41、 [2B]小劑量多巴胺不具有腎臟保護(hù)作用 [1A]如果可行的話，需要使用升壓藥的患者應(yīng)盡快留置動(dòng)脈導(dǎo)管 [1D],糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用,1954年, 類(lèi)固醇激素第一次被提出用于處理嚴(yán)重感染 提高腺苷酸環(huán)化酶的水平對(duì)補(bǔ)體和凝血系統(tǒng)的作用增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞吞噬功能降低血管通透性變化升血壓和增加心輸出量抑制了心肌抑制因子的釋放,Spink WW, et al. J Clin Invest, 1954, 33:540,糖皮質(zhì)激素的

42、應(yīng)用,70年代初提出大劑量激素甲基強(qiáng)的松龍30mg/kg地塞米松6mg/kg對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的有利影響：增加心輸出量、降低外周血管阻力、改善肝脾血流灌注提高2，3-二磷酸甘油水平－增加氧向外周組織的輸送,Motsay GJ, et al. Surgery, 1970;67:577Kalter ES, et al. Crit Care Med, 1982;10:662,糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用,目前臨床研究結(jié)果具有爭(zhēng)議性前瞻性隨機(jī)安慰劑

43、對(duì)照試驗(yàn)大劑量激素可以提高膿毒癥休克生存率 無(wú)積極作用 Meta分析無(wú)積極作用大劑量激素應(yīng)用的終結(jié),Vincent JL. Am J Respir Crit Care Med, 2006,173;256,糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用,嚴(yán)重細(xì)菌感染患者出現(xiàn)血漿皮質(zhì)醇水平降低和促腎上腺皮質(zhì)激素試驗(yàn)反應(yīng)下降補(bǔ)充激素是否可以糾正腎上腺功能不全？ 中等量激素可改善膿毒癥休克患者的預(yù)后 氫化可的松200-300mg/d替代治療,爭(zhēng)

44、論遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有結(jié)束,Sibbald et al. Ann Surg, 1977,186:29Minneci PC, et al. Ann Intern Med, 2004,141:47,,糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用,法國(guó)2002年一項(xiàng)多中心對(duì)照安慰劑研究N=229安慰劑組115例, 激素組114例療程7天總體生存率無(wú)差異皮質(zhì)功能不同28天病死率不同,糖皮質(zhì)激素,○當(dāng)休克低血壓對(duì)恰當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇和升壓藥物反應(yīng)不佳時(shí) 可考慮靜脈使用氫化可的

45、松 [2C]○不推薦ACTH刺激試驗(yàn)來(lái)判斷成人感染性休克是否需要 使用氫化可的松[2B]○氫化可的松優(yōu)于地塞米松 [2B]○如果用于替代氫化可的松的激素沒(méi)有明顯的鹽皮質(zhì)激素 活性，可加用氟可的松（50ug口服，每天一次）。如果使 用氫化可的松，氟可的松可用可不用 [2C]○一旦不需要使用升壓藥，應(yīng)停用激素治療 [2D]氫化可的松的劑量不應(yīng)超過(guò)300mg/天 [1A]除非患者的內(nèi)分泌需要或有使用皮質(zhì)類(lèi)固醇的病史，否則

46、 不要使用皮質(zhì)類(lèi)固醇來(lái)治療沒(méi)有休克的感染患者 [1D],免疫調(diào)節(jié)治療,抗內(nèi)毒素策略HA-1AE5LPS類(lèi)似物抗細(xì)胞因子策略抗TNF抗體TNF受體IL-1ra免疫刺激策略巨噬細(xì)胞集落刺激因子INF－?免疫營(yíng)養(yǎng),抗其他介質(zhì)策略一氧化氮PAF乙酰脫氫酶花生四烯酸代謝物抗氧化劑對(duì)抗凝血系統(tǒng)策略抗凝血酶Ⅲ組織因子途徑抑制劑活化蛋白C增加清除血液濾過(guò),多種免疫調(diào)節(jié)劑，成功率相當(dāng)?shù)?，不能提高整體生存率,對(duì)抗

47、的并不一定失調(diào)的反應(yīng)，對(duì)反應(yīng)過(guò)度有幫助，反應(yīng)適度有害,重組人活化蛋白C免疫調(diào)節(jié)治療熱點(diǎn),PROWESS研究(治療嚴(yán)重?cái)⊙Y全球臨床試驗(yàn) )隨機(jī), 雙盲, 安慰劑對(duì)照, 多中心研究1690病例入組840安慰劑組, 850實(shí)驗(yàn)組實(shí)驗(yàn)組給予24μg/kg/h重組人活化蛋白C治療96小時(shí)病死率24.7% vs 30.8% (對(duì)照組)病情越重, 受益越大. APACHEⅡ評(píng)分>25但出血風(fēng)險(xiǎn)增加,Bernard FA. N

48、Engl J Med 2001，344：699,重組人活化蛋白C,后續(xù)的ADDRESS(重組人活化蛋白C在嚴(yán)重和低死亡風(fēng)險(xiǎn)膿毒癥患者的研究) APACHEⅡ評(píng)分>25或者單一器官功能障礙者, 不能降低28天死亡率兒童嚴(yán)重膿毒癥研究也因?yàn)闆](méi)有作用而中止試驗(yàn)盡管APC高昂的費(fèi)用, 出血風(fēng)險(xiǎn)的增加, 對(duì)病情較輕患者不肯定的降低死亡率作用, 但推薦在嚴(yán)重膿毒癥和有較高死亡風(fēng)險(xiǎn)的患者中應(yīng)用,,,Abraham E. N Engl J

49、Med 2005，353：1332.,APC可能作用機(jī)制,其它的抗凝劑如組織因子途徑抑制劑 , 抗凝血酶不能降低死亡率, 顯示APC抗凝以外的作用通過(guò)蛋白C受體減少中性粒細(xì)胞的趨化和內(nèi)皮細(xì)胞的激活,人活化蛋白C,○對(duì)于感染導(dǎo)致的器官功能不全伴隨高死亡風(fēng)險(xiǎn)的成人患者(APACHEⅡ≥25分或多器官功能衰竭），如果沒(méi)有禁忌癥，推薦使用重組人活化蛋白C（rhAPC）[2B，手術(shù)后患者為2C]嚴(yán)重感染，死亡風(fēng)險(xiǎn)低的成人患者(APACHEⅡ＜

50、20分或單個(gè)器官功能衰竭）不推薦使用重組人活化蛋白C（rhAPC）[1A],,活化蛋白C的可能作用機(jī)制,成分輸血,HB50×109/L]）,鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和肌松藥的使用,●為機(jī)械通氣患者制訂鎮(zhèn)靜方案，包括鎮(zhèn)靜目標(biāo) [1B]●使用間斷靜脈推注或持續(xù)靜脈給藥以達(dá)到預(yù)期目標(biāo)（鎮(zhèn)靜評(píng)分），每天均需中斷或減少劑量，以使患者完全清醒。必要時(shí)重新調(diào)整用藥劑量 [1B]●可能的話，避免使用肌松藥。持續(xù)給藥時(shí)應(yīng)使用4個(gè)成串刺激指標(biāo)來(lái)反映肌松程度

51、 [1B],血糖控制,●ICU的嚴(yán)重感染患者病情穩(wěn)定后推薦使用靜脈注射胰島素來(lái)控制高血糖[1B]●使用有效的胰島素劑量調(diào)整方案來(lái)維持血糖<150mg/dL（8.3mmol/L）●為靜脈使用胰島素的患者提供葡萄糖作為熱量供給并每1-2小時(shí)監(jiān)測(cè)血糖（穩(wěn)定后每4小時(shí)監(jiān)測(cè)）[1C]●點(diǎn)測(cè)定血糖值的技術(shù)可能高估動(dòng)脈血或血清血糖值，因此在處理低血糖值時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎 [1B],其他,腎替代治療○間斷血液透析和持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)（CVVH）

52、治療效果相同 [2B]○CVVH對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者更容易管理 [2D]碳酸氫鹽治療●低灌注引起的乳酸酸中毒PH≥7.15時(shí)不推薦使用碳酸氫鹽治療以改善血流動(dòng)力學(xué)或減少升壓藥的需要量 [1B]深靜脈血栓預(yù)防●除非患者有禁忌癥，推薦使用小劑量普通肝素（UFH）或低分子肝素（LMWH）[1A]●有肝素使用禁忌癥的患者，推薦使用物理性的預(yù)防措施，如彈力襪或間歇壓縮裝置 [1A]○對(duì)于深靜脈血栓形成極高危的患者應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用藥物

53、和物理性的預(yù)防措施[2C]○對(duì)于極高危的患者，推薦使用低分子肝素而不是普通肝素 [2C],其他,應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防●推薦使用H2阻斷劑 [1A]或質(zhì)子泵抑制劑 [1B]預(yù)防應(yīng)激性潰瘍。預(yù)防上消化道出血的受益應(yīng)與潛在的發(fā)生呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的風(fēng)險(xiǎn)相權(quán)衡強(qiáng)心治療●對(duì)于以心臟充盈壓升高和心排出量降低為表現(xiàn)的心肌功能不全的患者推薦使用多巴酚丁胺 [1C]●不推薦提高心臟指數(shù)至高于正常水平 [1B]考慮支持治療的限制●與患者及其家屬討論進(jìn)

54、一步的治療計(jì)劃。同其交流可能的治療結(jié)果以及理想的治療目標(biāo) [1D],嚴(yán)重感染ALI/ARDS的機(jī)械通氣,推薦ALI/ARDS患者的目標(biāo)潮氣量為6ml/kg（理想體重）[1B]吸氣末氣道平臺(tái)壓上限≤30cmH2O。確定平臺(tái)壓時(shí)要考慮胸廓順應(yīng)性 [1C]減小平臺(tái)壓和潮氣量，必要的話，允許血PaCO2高于正常值 [1C]采用PEEP以防止呼氣末廣泛肺泡塌陷 [1C]○應(yīng)用高FiO2或高氣道平臺(tái)壓通氣的ARDS患者，如果體位改變沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)

55、，可采用俯臥位通氣 [2C]除非有禁忌癥，機(jī)械通氣患者應(yīng)采用半臥位（床頭升高至45°）[1B]，在30°-45°之間 [2C]○在小部分輕至中度缺氧性呼吸衰竭的ALI/ARDS患者可以考慮無(wú)創(chuàng)通氣。這部分患者必須是血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，能適應(yīng)，清醒，能夠保護(hù)/清除氣道，并且預(yù)計(jì)他們能迅速恢復(fù) [2B],使用脫機(jī)方案和自主呼吸試驗(yàn)（SBT）以評(píng)價(jià)患者是否可以終止機(jī)械通氣[1A]SBT可采用低水平壓力支持如5c

56、mH2O持續(xù)氣道正壓通氣或T管進(jìn)行在進(jìn)行SBT之前患者應(yīng)滿足以下條件清醒不需要使用升壓藥物，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定無(wú)新的潛在嚴(yán)重病變需要低的通氣條件及呼氣末正壓面罩或鼻導(dǎo)管吸氧可達(dá)到所需的FiO2不推薦常規(guī)使用肺動(dòng)脈置管監(jiān)測(cè)患者 [1A]對(duì)于確診ALI而不存在組織低灌注表現(xiàn)的患者采用限制補(bǔ)液的策略 [1C],小結(jié),膿毒癥是一高發(fā)病率和死亡率的急癥膿毒癥新的定義要求結(jié)合其臨床表現(xiàn)和體征進(jìn)行診斷分級(jí)診斷的標(biāo)準(zhǔn)更為詳細(xì)和實(shí)用病因