老年患者他汀的應(yīng)用

1、老 年 患 者 他 汀 的 應(yīng) 用,,中國(guó)人口老齡化發(fā)展趨勢(shì)預(yù)測(cè)研究報(bào)告,2001— 2020年 年人口增長(zhǎng)率,2001-2020年年人口增長(zhǎng)率%,0.66%,3.28%,2004年底，中國(guó)60歲以上老齡人口達(dá)1.43億，占世界老齡人口的1/5到2050年，中國(guó)老齡人口將達(dá)4億,中國(guó)人口已進(jìn)入快速老齡化階段,隨年齡增加，心血管疾病發(fā)病率增加,隨年齡增加，心血管疾病死亡率增加,心血管發(fā)病率%,,,男性,女性,NHANES（國(guó)家健康

2、和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查）：1999-2004,美國(guó)：2004,死亡人數(shù)（千）,,,心血管疾病,癌癥,NCHS（國(guó)家健康統(tǒng)計(jì)中心） and NHLBI（國(guó)家心肺與血液研究所）,年齡,年齡,老齡化帶來更高的心血管疾病發(fā)生率和死亡率,冠心病的主要危險(xiǎn)因素,血脂異常是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素,Yang WY, et al., Circulation 2012;125:2212-2221,TC,臨界升高： 5.18-6.21mmol/L(200-239mg

3、/dL),百分比%,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,,,,,,,,,,,15.0,10.6,21.7,13.5,23.1,22.1,24.5,31.3,27.2,32.0,29.6,39.1,20-29,,,,,,,30-39,40-49,50-59,60-69,≥70,年齡，年,,百分比%,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,,,,,,,,,,,3.4,3.5,7.2,3.2,9.7,6.4,11.6,1

4、6.0,11.1,19.7,11.4,17.5,20-29,,,,,,,30-39,40-49,50-59,60-69,≥70,年齡，年,,男性,,升高或極度升高：≥6.22mmol/L(≥240mg/dL),,,男性,女性,,女性,≥70歲人群，TC升高或極度升高的比例逐漸減少,2012最新公布：中國(guó)成人血脂水平隨年齡升高(年齡標(biāo)化水平，（2007-2008年),Yang WY, et al., Circulation 2012;

5、125:2212-2221,LDL-C,,,臨界升高：3.37-4.13mmol/L(130-159mg/dL),升高或極度升高：≥4.14mmol/L(≥160mg/dL),百分比%,,,,,,,0,35,,,30,25,20,15,10,5,,,,,,,,,,,10.3,6.6,11.9,7.2,13.8,13.9,15.7,20.3,16.2,21.1,16.7,26.9,百分比%,20-29,,,,,,,30-39,40-4

6、9,50-59,60-69,≥70,,年齡，年,,,,,,,,,0,8,20,,,,,,,,,,,3.0,2.6,5.0,2.3,6.8,4.3,8.5,10.9,9.7,14.4,10.7,10.8,20-29,,,,,,,30-39,40-49,50-59,60-69,≥70,年齡，年,,16,12,4,男性,,,女性,男性,,,女性,≥70歲人群，LDL-C升高或極度升高的比例逐漸減少,2012最新公布：中國(guó)成人血脂水平隨年齡升高

7、(年齡標(biāo)化水平，（2007-2008年),The Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA. 2009;302(18):1993-2000,不同脂質(zhì)類型與冠心病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性,TG,HDL-C,非HDL-C,,僅調(diào)整年齡和性別,,進(jìn)一步調(diào)整多種因素,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,TG(mg/dL),HR,HDL

8、(mg/dL),非HDL(mg/dL),HR,HR,調(diào)整多種因素后LDL-C和HDL-C與CHD顯著相關(guān)，TG與CHD風(fēng)險(xiǎn)無關(guān),動(dòng)粥發(fā)生的必備因素：LDL和單核/巨噬細(xì)胞,（Nature 2008）,LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的必備因素之一,(1)高TC血癥：首選他汀類藥物(2)高TG血癥：TG在1.70-2.25 mmol/L(150-199mg/dl)者，主要采取非藥物治療TG在2.26-5.50mmol/L(200-499

9、mg/dl)者，可使用煙酸類或貝特類TG≥5.65 mmol/L(500mg/dl)時(shí)，治療首選貝特類或煙酸類。上述治療仍不能獲得滿意療效者，加用他汀類藥物有助于降低TG水平(3)混合型血脂異常：首先應(yīng)強(qiáng)調(diào)LDL-C達(dá)標(biāo)，首選他汀,2010血脂異常老年人使用他汀類藥物中國(guó)專家共識(shí)：不同類型血脂異常的藥物治療,血脂異常老年人使用他汀類藥物中國(guó)專家共識(shí)。中華內(nèi)科雜志 2010;49(6):535-542,老年人血脂異常治療：首要干

10、預(yù)目標(biāo)：LDL-C，首選藥物：他汀,積極謹(jǐn)慎,老年人他汀治療原則,入選9項(xiàng)他汀 vs. 安慰劑的隨機(jī)對(duì)照研究，共19,569名年齡在65－82歲的冠心病患者，研究時(shí)間均超過6個(gè)月。評(píng)估他汀治療對(duì)老年冠心病患者的全因死亡和心血管事件的影響,他汀治療顯著降低老年冠心病患者的5年死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn),,全因死亡,22%,,CHD死亡,30%,,非致死MI,26%,,血管重建,30%,,卒中,25%,J Am Coll Cardiol 2

11、008;51:37–45,2008薈萃分析：他汀治療顯著降低老年冠心病患者的心血管事件和死亡,Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators* Lancet 2005; 366: 1267–78,主要血管事件降低幅度(%),主要血管事件：主要冠脈事件、冠脈重建、卒中,P=0.1,,,2005薈萃分析：入選14項(xiàng)他汀類藥物隨機(jī)對(duì)照研究，既包括一級(jí)預(yù)防研究，也包括二級(jí)預(yù)防研究，共覆

12、蓋90056名患者。評(píng)估LDL-C每降低1mmol/L對(duì)臨床終點(diǎn)的影響,LDL-C每降低1mmol/L，老年與非老年患者主要血管事件降幅相當(dāng),入選患者：n=5804，70-82歲，有血管性病史者占44%普伐他汀40mg VS 安慰劑，隨訪3.2年主要終點(diǎn)：冠脈死亡、非致死性心梗、致死或非致死性卒中的復(fù)合終點(diǎn),Shepherd J, et al. Lancet. 2002;360:1623-30,主要終點(diǎn)事件發(fā)生率(%),對(duì)不同基線特

13、征進(jìn)一步分析顯示，無論有無血管性病史，他汀治療同樣獲益（P=0.19）,,基線LDL-C：3.8mmol/L; 隨訪3個(gè)月降至2.5mmol/L,PROSPER：第一個(gè)專門針對(duì)老年患者的他汀研究,,65-75歲（n=1129）vs. <65歲 （ n=1709）阿托伐他汀10mg vs. 安慰劑,H.ANDREW et al. Diabetes Care 2006,29:2378-2384,,,,,,36*3439,

14、37*38*37*,315615,48*4948,,,,,,0.0,1.0,0.50,1.5,2.0,所有人群年齡≥65歲年齡<65歲,所有人群年齡≥65歲年齡<65歲,所有人群年齡≥65年齡<65,所有人群年齡≥65年齡<65,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,RRR(%),*阿托伐他汀 vs. 安慰劑 p<0.05,主要復(fù)合終點(diǎn),急性冠脈事

15、件,冠脈血管重建,致死性或非致死性卒中,,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低,支持阿托伐他汀,支持安慰劑,CARDS－老年亞組：老年2型糖尿病患者中，他汀治療療效確切,H.ANDREW et al. Diabetes Care 2006,29:2378-2384,下列事件無一例報(bào)道：持續(xù)肝酶升高超過X3ULN，持續(xù)肌酶升高超過X10ULN，橫紋肌溶解,CARDS－老年亞組：老年2型糖尿病患者中，他汀治療耐受性良好,Deedwania P et al.

16、Circulation 2007;115:700-707,多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組研究,65－85歲的冠心病患者,,隨機(jī)分組n＝800,,,,,阿托伐他汀80mg/天,普伐他汀40mg/天,雙盲期,隨訪12個(gè)月,療效的主要指標(biāo)：48小時(shí)HOLTER測(cè)定的心肌缺血總持續(xù)時(shí)間的絕對(duì)改變,SAGE：針對(duì)老年冠心病人群評(píng)估強(qiáng)化他汀治療能否更多獲益,基線,12個(gè)月,3個(gè)月,Deedwania P et al. Circulation 20

17、07;115:700-707,,,,,,,,,,,,,,,,,,,113.5,81.4*,70.8*,124.3,75.3*,78.7*,140,120,100,80,60,40,20,0,,心肌缺血總持續(xù)時(shí)間（分）,立普妥80mg（n=408）,普伐他汀40mg（n=396）,*與基線相比P<0.001,基線LDL-C：147.5mg/dl，阿托伐他汀治療12個(gè)月降低55.4%,兩治療組心肌缺血持續(xù)時(shí)間均顯著縮短,,Deed

18、wania P et al. Circulation 2007;115:700-707,,,,,,,,,,0,3,6,9,12,15,95,90,85,80,100,,隨機(jī)分組后時(shí)間（月）,全因死亡（％）,,,HR, 0.33; 95% CI, 0.13, 0.83,,67%,P=0.014,強(qiáng)化他汀治療更明顯降低老年冠心病患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn),Circulation 2007;115;700-707;,*包括主要不良心臟事件,SAGE：

19、即使阿托伐他汀80mg強(qiáng)化治療耐受性依然良好,阿托伐他汀強(qiáng)化治療更明顯地降低了老年患者的主要心血管事件和死亡，但是在降低缺血時(shí)間方面，兩組沒有顯著差異這種對(duì)死亡與主要急性心血管事件和對(duì)缺血的作用差異，暗示LDL-C對(duì)缺血和主要急性心血管事件的作用機(jī)制也許不同SAGE表明，他汀強(qiáng)化治療對(duì)老年冠心病患者有益,Circulation 2007;115;700-707;,SAGE結(jié)論,調(diào)脂治療防治冠心病的臨床益處不受年齡的影響，對(duì)于老年

20、心血管危險(xiǎn)人群同樣應(yīng)積極調(diào)脂治療由于老年人罹患心血管病的絕對(duì)危險(xiǎn)度高于一般人群，其調(diào)脂治療的收益可能更好,中華心血管病雜志 2007;35(5):390-433,2007中國(guó)成人血脂異常防治指南：,積極謹(jǐn)慎,老年人血脂異常治療原則,部分老年人可能存在肝腎功能減退，可影響調(diào)脂藥物的代謝，使藥物不良反應(yīng)增加老年患者常存在多種疾病，常合并使用多種藥物，應(yīng)重視藥物間的相互作用,血脂異常老年人使用他汀類藥物中國(guó)專家共識(shí)。中華內(nèi)科雜志

21、2010;49(6):535-542,2010血脂異常老年人使用他汀類藥物中國(guó)專家共識(shí),老年人的體質(zhì)特點(diǎn)需要謹(jǐn)慎,老年人：“隨著年齡的增加，肌肉質(zhì)量下降，老年患者肌病的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。此外，老年患者普遍存在多重用藥，藥物相互作用的機(jī)會(huì)增加”,老年人的體質(zhì)特點(diǎn)需要謹(jǐn)慎,美國(guó)脂質(zhì)協(xié)會(huì)（NLA）他汀類藥物安全性工作組2014更新,積極謹(jǐn)慎肝臟安全性腎臟安全性肌肉安全性藥物相互作用,老年人血脂異常治療原則,,已修正的標(biāo)簽刪除了對(duì)服用

22、他汀類藥物的患者常規(guī)定期監(jiān)測(cè)肝酶的必要性。新標(biāo)簽推薦應(yīng)在開始他汀類藥物治療前進(jìn)行肝酶檢查，此后有臨床指征再行監(jiān)測(cè)。 FDA認(rèn)為，他汀類藥物所致嚴(yán)重肝損傷罕見，且在個(gè)體病人中無法預(yù)測(cè)。常規(guī)定期肝酶監(jiān)測(cè)在發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損傷方面似乎無效,http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,2012年2月28日FDA發(fā)布聲明：放寬他汀類藥物對(duì)肝酶監(jiān)測(cè)的要求,Cohen DE, et al. A

23、m J Cardiol 2006; 97(8A):77C-81C.,肝臟美國(guó)脂質(zhì)協(xié)會(huì)（NLA）他汀類藥物安全性工作組2014更新,一般人群: 每增加10歲GFR減少約10 ml/min/1.73m2 1CHD患者:2年減少4.2 mL/min/1.73 m2 2 4年減少5.0 mL/min/1.73 m2 35年減少6.7 mL/min/1.73 m2 4ALLHAT研究中，心血管高?；颊呒词寡獕嚎刂屏己?，4年中eGF

24、R仍降低2.9-7.6 mL/min/1.73 m2 5,NKF Primer on Kidney Diseases. 2nd ed., 1998Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45(suppl):391AAthyros VG, et al. J Clin Pathol. 2004;57:728-34Collins R, et al. Lancet. 2003;361:2005-1

25、6 ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-97,年齡相關(guān)的腎功能減退：老年患者不可回避的問題,老年人使用他汀類藥物應(yīng)同時(shí)認(rèn)真評(píng)估腎功能情況，關(guān)注腎功能變化，及時(shí)調(diào)整藥物劑量和種類,血脂異常老年人使用他汀類藥物中國(guó)專家共識(shí)。中華內(nèi)科雜志 2010;49(6):535-542,2010血脂異常老年人使用他汀類藥物中國(guó)專家共識(shí),National Kidney Fou

26、ndation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.,美國(guó)腎臟基金會(huì)指南：慢性腎功能不全患者的他汀劑量調(diào)整,辛伐他汀,不需調(diào)整,嚴(yán)重腎病患者初始劑量5mg/d,老年患者應(yīng)注意選擇腎臟安全性好的他汀,老年人他汀治療出現(xiàn)肌肉癥狀的發(fā)生率是0.8％-13.2％老年人，尤其是瘦小的女性患者，肝腎功能異常、多系統(tǒng)疾病并存、多種藥物合用、圍手術(shù)期患者容易發(fā)生他汀類藥物相關(guān)的肌病由于老年人的肌

27、無力、肌痛等癥狀常難以與老年性骨關(guān)節(jié)和肌肉疾病鑒別，需要根據(jù)肌酶的變化確定診斷。,血脂異常老年人使用他汀類藥物中國(guó)專家共識(shí)。中華內(nèi)科雜志 2010;49(6):535-542,2010血脂異常老年人使用他汀類藥物中國(guó)專家共識(shí),肌肉不良事件：老年人他汀治療需關(guān)注的問題,2010年，F(xiàn)DA和SFDA對(duì)辛伐他汀肌肉安全性的警告，使他汀肌肉安全性備受關(guān)注,基于2004—2009年FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，對(duì)四種他汀肌肉和腎臟安全性進(jìn)行分

28、析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀評(píng)估方法： 使用權(quán)威藥物主要監(jiān)視工具定量測(cè)定藥物不良事件信號(hào)，包括不良事件報(bào)告率比例（PRR）、報(bào)告比值比（POR）、IC值、幾何平均數(shù)（EBGM）肌肉相關(guān)不良事件包括肌痛、橫紋肌溶解、肌酶升高；腎臟不良事件包括腎衰、非致死性腎衰、血清肌酐水平增加,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.

29、pone.0028124,2011 最新FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)分析：瑞舒伐他汀的肌肉安全性值得關(guān)注,PRR,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124,除不良事件報(bào)告率比例（PRR）外，其他評(píng)估指標(biāo)（POR、IC值、EBGM）均顯示了一致結(jié)果,瑞舒伐他汀與肌肉不良事件風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)相關(guān),雖然所有他汀均探測(cè)到肌痛信號(hào)，但瑞舒伐他汀

30、與肌痛的相關(guān)性值得關(guān)注。統(tǒng)計(jì)指標(biāo)顯示，辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強(qiáng)相關(guān)。,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124,該研究再次提示：他汀肌肉安全性存在差異,,,,肌痛,肌炎,橫紋肌溶解,4%,0,0,僅1例患者CK升高>10×ULN，且不伴肌肉癥狀,Newman CB, et al

31、. Am J Cardiol 2003;92:670–676,對(duì)44項(xiàng)阿托伐他汀高質(zhì)量研究，共 16,495名患者的回顧性分析證實(shí)，阿托伐他汀肌肉安全性良好,回顧性分析證實(shí)，阿托伐他汀肌肉安全性良好,入選49項(xiàng)阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性數(shù)據(jù)。比較阿托伐他汀10mg和80mg在治療相關(guān)不良反應(yīng)、肌肉、肝臟、腎臟方面的安全性,Am J Cardiol 2006;97:61–67,阿托伐他汀80mg肌肉安全性與10mg相當(dāng)

32、,老年冠心病患者由于常常合并多種危險(xiǎn)因素，需要服用多種藥物治療，因此，是否容易發(fā)生藥物相互反應(yīng)成為老年冠心病患者選用他汀的另一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn),血脂異常老年人使用他汀類藥物中國(guó)專家共識(shí)。中華內(nèi)科雜志 2010;49(6):535-542,2010血脂異常老年人使用他汀類藥物中國(guó)專家共識(shí),藥物相互作用：老年患者需關(guān)注的另一個(gè)問題,Drugs Aging 2008; 25 (8): 649-664,不同他汀優(yōu)劣勢(shì)比較：辛伐和洛伐他汀較易發(fā)生藥物

33、間相互作用,服用下列藥物時(shí)不要使用辛伐他汀:,服用下列藥物時(shí)使用辛伐他汀不要超過10mg,伊曲康唑酮康唑紅霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制劑奈法唑酮,服用下列藥物時(shí)使用辛伐他汀不要超過20mg,吉非羅齊環(huán)孢菌??素達(dá)那唑,服用下列藥物時(shí)使用辛伐他汀不要超過40mg,胺碘酮 維拉帕米,地爾硫卓,http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInfor

34、mationforPatientsandProviders/ucm204882.htm,防止藥物相互作用，管理肌肉安全性：美國(guó)FDA給出的辛伐他汀使用限制,2013年ACC/AHA降低成人ASCVD風(fēng)險(xiǎn)膽固醇治療指南,J Am Coll Cardiol. 2014;63(25 Pt B):2889-2934.,老年人,,大于75歲,,小于75歲,積極、謹(jǐn)慎,2013 ACC/AHA ASCVD防治指南 以75歲作為切點(diǎn)，他汀治療積

35、極、謹(jǐn)慎,,,,,,,,,,,否,否,否,是,是,是,是,是,,臨床確診ASCVD,LDL-C ≥190mg/dl,DM40-75歲,年齡≤ 75歲啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀,啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀,啟動(dòng)中強(qiáng)度他汀,10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%，啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀,10年風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%和40-75歲,啟動(dòng)中或高強(qiáng)度他汀,2013 ACC/AHA ASCVD防治指南 4類獲益人群的他汀治療方案推薦,是,IA,IA,IB,IA,IIaB,IA,*：有確診

36、ASCVD且75歲以上，在啟動(dòng)或延續(xù)中高強(qiáng)度他汀治療時(shí)評(píng)估ASCVD獲益及不利影響并考慮患者意愿是合理的,年齡＞75歲或不適合高強(qiáng)度他汀啟動(dòng)中強(qiáng)度他汀,J Am Coll Cardiol. 2014;63(25 Pt B):2889-2934.,老齡化帶來更高的心血管疾病發(fā)生率LDL-C升高是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素眾多證據(jù)顯示，老年人積極他汀治療可安全降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)老年人血脂異常治療的原則：積極、謹(jǐn)慎,總 結(jié),Thank