原發(fā)性小血管炎

1、Anti-Neutrophil Cytoplasmic Autoantibodies (ANCA),P-ANCA Perinuclear PatternAnti-myeloperoxidaseMPO-ANCA,C-ANCA Cytoplasmic PatternAnti-Proteinase 3PR3-ANCA,,Large Vessel VasculitisGiant Cell ArteritisTakayasu Ar

2、teritisMedium Vessel VasculitisPolyarteritis NodosaKawasaki DiseaseSmall Vessel VasculitisANCA-Associated VasculitisMicroscopic PolyangiitisGranulomatosis with Polyangiitis (Wegener’s)Eosinophilic Granul

3、omatosis with Polyangiitis (Churg-Strauss)Immune Complex VasculitisAnti-GBM DiseaseIgA Vasculitis (Henoch-Schönlein)Cryoglobulinemic VasculitisHypocomplementemic Urticarial Vasculitis (Anti-C1q Vasculi

4、tis)Variable Vessel Vasculitis (Cogan’s, Behcet’s, etc.)Single Organ Vasculitis (cutaneous SVV, primary CNS vasculitis, etc.)Vasculitis Associated with Systemic Diseases (e.g. Rheumatoid, Lupus, Sarcoid, etc.)Vasculi

5、tis Associated with Probable Etiologies (e.g. HBV, HCV, drug, cancer, etc.),2011 Chapel Hill Consensus Conference Vasculitis Nomenclature,,ANCA Associated Vasculitis,,,,Small Vessel Vasculitis,Eosinophilic Granulomatosi

6、s with Polyangiitis(Churg-Strauss),,ANCA Associated Vasculitis,MPA,GPA,EGPA,AAV,SVV,PICGN,,,ANCA（抗嗜中性白細胞胞漿抗體)，為ANCA相關(guān)小血管炎(AASV)(國內(nèi)常稱原發(fā)性小血管炎)的特異性血清學診斷工具 我國小血管炎并不少見，北大醫(yī)院近5年內(nèi)診斷ANCA（＋）小血管炎1000余例我國該病漏診或誤診在基層或落后地區(qū)仍相當嚴重，治療不規(guī)

7、范，應進一步重視ANCA相關(guān)性小血管炎的診斷和治療急性期、早期治療效果往往是顯著的，甚至于戲劇性的,概　　　述,(二)、ANCA相關(guān)性小血管炎主要系指,1.韋格納肉芽腫（Wegener’s granulomatosis ）2.顯微鏡下型(多)血管炎（microscopic polyangiitis,MPA）3.嗜酸性粒細胞肉芽腫性(多)血管炎 （Churg-Strauss syndrome）：既往國內(nèi)稱變應性肉芽腫性血管炎4.少

8、(寡)免疫復合物新月體性腎炎(pauci-immune crescentic glomerulonephritis , PICGN)：國內(nèi)也稱為局灶節(jié)段 壞死性腎炎,概　　　述,新檢測的ANCA陽性小血管炎病例（北京大學腎臟病研究所）,一、病理表現(xiàn),免疫病理和電鏡—微量或陰性光鏡腎小球節(jié)段性毛細血管袢纖維素樣壞死新月體性腎炎，多新舊不等腎小動脈10%-50%可有腎小球外小動脈纖維素樣壞死，部分可有中等動脈受累

9、腎間質(zhì)-小管炎癥，偶見肉芽腫樣病變偶見髓質(zhì)小管周圍炎,ANCA相關(guān)小血管炎及其腎損害,免疫熒光,局灶節(jié)段纖維素樣壞死,,,肉芽腫形成,新月體形成,,腎臟小動脈纖維素樣壞死,腎臟小動脈纖維素樣壞死,中等動脈纖維素樣壞死（腎臟弓狀動脈和小葉間動脈）,小管間質(zhì)炎,二、臨床表現(xiàn),非特異性癥狀：多發(fā)于中老年人，多數(shù)人有發(fā)熱、疲乏、關(guān)節(jié)肌肉疼痛和體重下降等。臟器受累表現(xiàn)：腎臟受累：絕大多數(shù)病人有腎臟受累，約半數(shù)病人就診時表現(xiàn)急進性腎炎綜合征

10、，早期出現(xiàn)少尿、無尿、腎功能進行性惡化，尿沉渣為血尿和蛋白尿肺部受累：咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難 胸片陰影、結(jié)節(jié)和空洞 易誤診為感染、腫瘤和結(jié)核彌漫性肺泡毛細血管炎 易誤診為感染、肺水腫肺大出血可導致窒息,ANCA相關(guān)小血管炎及其腎損害,二、臨床表現(xiàn),頭頸部受累的表現(xiàn)眼色素膜炎、結(jié)膜炎、視網(wǎng)膜炎，球后視神經(jīng)炎“紅眼病”、畏光流淚、視力下降和眼球突出耳滲出性中耳炎：耳鳴，聽力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（

11、膿）鼻鼻炎，副鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大膿性或血性分泌物，鼻出血，鼻痂，鞍鼻咽喉咽鼓管炎，聲門下狹窄耳痛，呼吸困難，聲音嘶啞,ANCA相關(guān)小血管炎及其腎損害,二、臨床表現(xiàn),其它臟器和系統(tǒng)受累外周神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)性單神經(jīng)炎感覺過敏、遲鈍關(guān)節(jié)肌肉痛皮膚---皮疹，潰瘍，壞疽，結(jié)節(jié)，網(wǎng)狀青斑消化道---食道炎，潰瘍，出血前列腺炎，睪丸炎,ANCA相關(guān)小血管炎及其腎損害,趙xx，F(xiàn)/43,入院前3周診為“肺炎”，多種抗菌素

12、無效,入院當天大咯血,經(jīng)MP沖擊治療后3周,,曹xx，F(xiàn)/17，貧血3年，痰中帶血、皮疹。診為“缺鐵性貧血”和“肺間質(zhì)纖維化”。P-ANCA/MPO-ANCA陽性,治療前雙下肺毛玻璃樣改變,治療60天后,治療前,治療后,王xx，F(xiàn)/21，病史2個月，發(fā)燒、關(guān)節(jié)痛，大咯血。C-ANCA/PR3-ANCA陽性、抗GBM抗體陽性,胡xx，M/31，”WG”12年,鼻竇中大量軟組織填充,聽力圖,左耳聾、右耳高頻區(qū)聽力下降,眼受累表現(xiàn)為“

13、紅眼病”,董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高診為“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。后出現(xiàn)鏡下血尿、腎病綜合征。腎活檢為局灶壞死性腎小球腎炎,應用激素前胃鏡檢查為食道炎、胃炎,應用強的松后2.5個月復查胃鏡正常,,,,外周神經(jīng)炎和肌肉萎縮,臨床應懷疑ANCA相關(guān)小血管炎,中老年，較重的全身炎癥反應發(fā)熱、乏力、體重下降多系統(tǒng)受累肺、腎、關(guān)節(jié)肌肉、皮膚眼、耳、鼻、神經(jīng)系統(tǒng)肺腎綜合征久治不愈的肺部炎癥與出血、腎功能下降不平行的

14、貧血,,三、診斷,（一）組織學檢查：腎活檢及其它組織活檢（二）ANCA的檢測：IIF、ELISAcANCA/抗PR3-WGpANCA/抗MP0-MPA或CSS（三）其它實驗室檢查：ESR增快、CRP(+)、RF(+)、WBC和血小板↑,ANCA相關(guān)小血管炎及其腎損害,,,,,IIF staining patterns of ANCA and ANA,肺活檢-CSS,肌肉活檢-節(jié)段纖維素樣壞死性小動脈炎,ANCA相關(guān)小血管炎及其腎

15、損害AASV病情活動指標(BVAS評分系統(tǒng)) 理論最大積分：63分,四.治療,《聯(lián)合應用》：糖皮質(zhì)激素+細胞毒藥物（如CTX)聯(lián)合用藥明顯提高生存率。《誘導緩解》 (一)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX) (A級) 1.強的松(龍)1mg/kg/d × 4～6周，病情控制后，可較迅速減量；多數(shù)學者常強調(diào)糖皮質(zhì)激素治療2個月時劑量應 ≤ 1/2的初始劑量，6個月時應 ≤隔日20mg或每日10mg，進入維持緩解治

16、療。維持緩解治可3~6個月或更長。 2. ① CTX2mg/kg/d (口服) × 3~6個月，進入維持緩解治療。 ② 現(xiàn)更多學者采取CTX靜脈沖擊治療：CTX0.8～1.0g/次或0.75g/m2(如Ccr＜30ml/min，減量至0.5g/m2)，每月1次，連續(xù)6個月，其后維持治療為2～3個月一次，劑量與前相同。整個療程(包括誘導及維持緩解)為2年。 ** CTX靜脈沖擊與口服相比，其存活率、緩

17、解率、緩解時間、復發(fā)率及腎功能的維持等方面均無明顯差異，然而WBC下降、嚴重感染和性腺受損等副作用CTX靜脈沖擊組治療顯著降低。,ANCA相關(guān)性小血管炎及其腎損害,（二）甲基潑尼松龍(MP)沖擊療法(A級)：適宜于有重要臟器受損的重癥患者，如細胞新月體、肺出血和小血管纖維素樣壞死等，誘導治療初期可采用MP沖擊治療。 具體方法：MP0.5～1g/次靜脈點滴，每日一次，3次為一療程；然后口服強的松1mg/kg/d×1個月

18、，逐步減量為隔日口服，約于3~4月內(nèi)終止治療。 （三）血漿置換療法(PE)(A級)：主要適應證為合并抗GBM抗體或表現(xiàn)為ARF起病并依賴透析患者,及威脅生命的肺出血。 PE對于防治肺出血作用迅速、肯定。 具體方法：每次置換血漿2～4升，每日一次，連續(xù)7天，其后可隔日或數(shù)日一次，直至肺出血或其它明顯活動指標得到控制，置換液可用白蛋白或新鮮血漿。在進行PE同時，應同時給予潑尼松(龍)及CTX治療。對于起病時依賴透析治療患者，PE

19、較MP沖擊療法更有利于患者脫離透析。,ANCA相關(guān)性小血管炎及其腎損害,《誘導緩解》,ANCA相關(guān)性小血管炎及其腎損害,《誘導緩解》(四) 利妥昔單抗 (rituximab) :對于非重癥患者如存在CTX禁忌，建議利妥昔單抗和糖皮質(zhì)激素作為另一種起始的誘導治療(1B)**。 具體用法： 375mg/m2.每周1次，靜脈滴注×4次。 ** ①抗CD20單克隆克體，可通過抗體依賴的細胞毒機制耗竭B細胞，故近年來用于治療

20、自身免疫性疾病； ②誘導治療期應增加甲潑松或口服潑尼松; ③有對照的、小樣本的研究顯示，與CTX組有效性和不良反應發(fā)生率無差異，顯示良好前景。有對照的、小樣本的研究顯示，與CTX組有效性和不良反應發(fā)生率無差異，顯示良好前景。,ANCA相關(guān)性小血管炎及其腎損害,《維持緩解》 (一)小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX靜脈治療(A級)：潑尼松(龍)10mg/天或更小劑量；CTX每2～3月一次，每次0.8～1.0g，可維持

21、2.0年。 (二)硫唑嘌呤(AZA)(A級)：AZA2mg/kg.d聯(lián)合小劑量激素可維持2年，療效肯定。 (三)霉酚酸酯(MMF，驍悉):建議對AZA過敏或不耐受患者應用驍悉(MMF1.0g bid口服 )(2C)； (四)氨甲喋呤(MTX)：如患者不能耐受AZA及MMF，GFR≥60ml/ml建議用MTX(氨甲蝶呤)維持，初始0.3mg/kg/wk，最大劑量為25mg/wk(1C)。**誘導緩解的研究顯示，激素+MTX與激

22、素+CTX兩組比較，誘導緩解率相似，但復發(fā)率MCX組復發(fā)率高。 (五) 上呼吸道疾病：建議用復方新諾明作為輔助以保持維持治療(2B)；,ANCA相關(guān)性小血管腎損傷誘導治療方案,ANCA相關(guān)性小血管炎及其腎損害,《維持性治療》：推薦取得誘導緩解成功患者進入維持治療(1B)；建議持續(xù)完全緩解的患者應維持緩解治療12-18個月(2D)；維持性透析患者若無腎外表現(xiàn)，推薦中止維持性治療(1C)。4.維持性透析患者只要有腎外活動病變，還

23、應積極 治療。,ANCA相關(guān)性小血管炎及其腎損害,《對激素及CTX誘導緩解抵抗的治療》： 1.推薦加用利妥昔單抗(1C)； 2.建議加用靜脈應用免疫球蛋白(2C)； 3.建議加用血漿置換(2C)?！赌I移植》：1.推薦腎移植于腎外完全緩解12個月后進行(1C)；2.當患者完全緩解，但ANCA陽性不推薦延期腎移植,藥物引起的ANCA陽性性血管炎,常見藥物丙基硫氧嘧啶（PTU）肼苯噠嗪普魯卡因酰胺其它臨床表

24、現(xiàn)類似系統(tǒng)性小血管炎,IIF結(jié)果,郭曉慧等。中華醫(yī)學雜志2003；83（11）：932-935,腎活檢：局灶壞死性新月體腎炎,PTU 可引起 ANCA 陽性系統(tǒng)性小血管炎PTU 引起的 ANCA為多克隆，滴度高停用 PTU或應用免疫抑制治療可達到臨床緩解，ANCA滴度下降，但可長期陽性,徐旭東等。 中華內(nèi)科雜志 2002; 41(6):404-407,郭曉慧等。 中華醫(yī)學雜志 2003: 83(11):932-935,藥物相關(guān)性

25、小血管炎治療,謝謝,謝謝,(一)、1994年Chapel Hill 血管炎命名意見,大血管巨細胞性（顳）動脈炎Takayasu（高安）動脈炎中血管結(jié)節(jié)性多動脈炎（PAN）Kawasaki（川崎）病小血管韋格納肉芽腫（WG）Churg-Strauss綜合征（CSS）顯微鏡下型多血管炎（MPA）過敏性紫癜原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎皮膚白細胞碎裂性血管炎,概　　　述,,ANCA相關(guān)性小血管炎的治療,誘導(起始)治療:

26、 1.推薦環(huán)磷酰胺(CTX)和糖皮質(zhì)激素作為初始的誘導治療(1A)； 2.對于非重癥患者如存在CTX禁忌，建議利妥昔單抗(rituximab)和糖皮質(zhì)激素作為另一種起始的誘導治療(1B)。,ANCA相關(guān)性小血管炎維持治療的藥物選擇,維持治療藥物選擇：1.推薦硫唑嘌呤(AZA)1-2mg/kg.d作為維持治療(1B)；2.建議對AZA過敏或不耐受患者應用驍悉(MMF1.0g bid口服 (2C)；3.上呼吸道疾病