fsgs診治進展課件

1、FSGS診治進展,,2,,足細胞是腎小囊臟層上皮細胞，附著于腎小球基底膜（GBM）的外側(cè)，連同GBM和毛細血管內(nèi)皮一起構(gòu)成了腎小球血液濾過屏障。正常成年人體的腎臟足細胞是一種終末分化細胞，體外培養(yǎng)的原代細胞不能增殖。,3,,足細胞是腎小球濾過膜的一道重要屏障。它不僅參與構(gòu)成濾過膜的機械屏障和電荷屏障，而且在維持腎小球毛細血管襻的正常開放、緩解靜水壓的沖擊力、合成腎小球基底膜（GBM）基質(zhì)以及維護GBM代謝平衡中起重要作用。

2、此外，足細胞還分泌血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF），調(diào)控內(nèi)皮細胞功能。因此，足細胞損傷不僅帶來自身功能與結(jié)構(gòu)異常，結(jié)構(gòu)破壞和腎小球硬化的發(fā)生。,,,Normal Human Kidney,,Normal Human Kidney,,不論是裂孔膜蛋白復(fù)合體的解離，頂膜區(qū)電荷屏障的削弱，還是骨架蛋白結(jié)構(gòu)的破壞以及足細胞附著力的減弱，它們相互影響，往往一個環(huán)節(jié)受損會連帶影響向其他部位分子的功能。四者中任何一個環(huán)節(jié)受損都將導(dǎo)致足細胞病變。

3、 很多原因可以導(dǎo)致足細胞損傷，它們的作用方式不同，引發(fā)的病變也不同。,,,,,,一.ＦＳＧＳ病因：,１．原發(fā)性ＦＳＧＳ２．家族／遺傳性ＦＳＧＳ Podocin基因突變，常染色體隱性遺傳。 α-actinin 4基因突變，常染色體顯性遺傳。 TRPC6基因突變，常染色體顯性遺傳。 WT-1基因突變（Frasicr綜合征)。3.繼發(fā)性FSGS 病毒相關(guān)性：人類免疫缺陷病

4、毒（HIV），短小病毒B19等。 藥物相關(guān)性：海洛因、干擾素、鋰等。 腎組織減少：孤立腎、一側(cè)腎發(fā)育不良、寡巨腎小球病、反流性腎病等。 腎缺血、缺氧：高血壓腎損害，缺血性腎病、膽固醇栓塞、發(fā)紺型先天性心臟病、鐮狀紅細胞性貧血等。 肥胖相關(guān)性。,,FSGS病理分型（國際腎臟病理專家FSGS工作組建議，2000年,,2.FSGS臨床表現(xiàn),局灶節(jié)段性腎小球硬化病變的特征是部分（局灶）腎小球和腎小球部分

5、毛細血管袢（節(jié)段）發(fā)生硬化性改變，早期就可以出現(xiàn)明顯的腎小管-間質(zhì)病變，蛋白尿、腎病綜合癥是其突出的臨床表現(xiàn)。疾病呈慢性進展過程，最終發(fā)生慢性腎衰竭。,,臨床表現(xiàn)：,可發(fā)生任何年齡，兒童及青少年多見，平均年齡為21歲，男女之比為2.2:1?！　o特征性，大多數(shù)患者以起病隱匿的腎病綜合癥首發(fā)，10%～30%的患者為非腎病性蛋白尿，部分患者為無癥狀性蛋白尿。鏡下血尿常見約占2/3左右，可有肉眼血尿。疾病早期就出現(xiàn)高血壓、腎小管功能受損和腎

6、功能損害，但多數(shù)患者在病程中逐漸發(fā)生。 上呼吸道感染、預(yù)防接種等因素均可加重臨床癥狀,,FSGS發(fā)病機制,一.損傷瘢痕學(xué)說： 是損傷后修復(fù)反映的結(jié)果。二.主動致病學(xué)說： 腎小球固有細胞受某些致病因子刺激后被激活，進而主導(dǎo)病變的形成。足細胞的演變是其中非常重要的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 原發(fā)性FSGS可能是病因及發(fā)病機制不同、病理相似的一組疾病，上述兩種機制可能在不同程度上都參與了病變的形成，只是在不同的亞型、病變的不同階

7、段發(fā)揮作用的程度大小不同而已。,,幾個重點方面：,一.遺傳背景： 1. 遺傳性FSGS有常染色體隱性遺傳和顯性遺傳兩種方式。 隱性遺傳：足細胞podocin的基因——NPHS2突變； 顯性遺傳：由于編碼α_actinin_4的ACTN4基因突變，通過改變足細胞的骨架結(jié)構(gòu)導(dǎo)致疾病，表現(xiàn)為成年起病的激素抵抗性腎病綜合征。 2.NPSH2基因突變：在46%的兒童起病的家族性FSGS以及20% ～30%散發(fā)的激

8、素抵抗的兒童是因為該基因突變。 3.CD2AP連接nephrin和細胞內(nèi)骨架，具有信號傳遞功能，其基因缺失的小鼠表現(xiàn)為先天性腎病綜合癥； 4.線粒體tDNA突變：家族性或激素抵抗性的FSGS。,,,二.循環(huán)滲透因子 部分FSGS患者血清中存在某種因子，它可以增加腎小球基底膜的通透性而引發(fā)蛋白尿。 循環(huán)滲透因子研究認為系T細胞功能紊亂、細胞因子異常釋放是其來源之一?；颊哐迮c淋巴細胞共培養(yǎng)其上清液中IL-2、α-干

9、擾素和IL-8水平明顯增高，Th2細胞異常活化，IL-13、IL-4作用于足細胞上的受體，活化足細胞，改變腎小球濾過膜通透性，引發(fā)蛋白尿。三.FSGS的形成: 在致病因素作用下，腎小球內(nèi)各種固有細胞都受到不同程度的刺激，產(chǎn)生出大量的細胞因子介導(dǎo)固有細胞的活化，造成細胞外基質(zhì)產(chǎn)生增多、血漿滲出，進而使毛細血管袢塌陷、閉塞，硬化逐漸形成。,,經(jīng)典FSGS的病變形成過程：,足細胞受到損傷后，出現(xiàn)變形并與腎小球基底膜分離，引起毛細血管

10、袢擴張和微血管瘤樣改變，裸露的腎小球基底膜與包曼囊隨即發(fā)生粘連，而在此處濾過的血漿成分直接進入到壁層上皮細胞與包曼囊之間，通過進一步撕開、延展，使得病變向整個腎小球及其連續(xù)的腎小管進展；同時，在病變局部，細胞外基質(zhì)產(chǎn)生不斷增多，壓迫毛細血管袢閉塞，最終導(dǎo)致腎小球節(jié)段硬化形成；在這一局部，還可伴有足細胞、內(nèi)皮細胞增生。,,,4.FSGS的進展、惡化，終至終末期腎功能衰竭： ①節(jié)段性硬化不斷增多、擴大、融合導(dǎo)致球性硬化； ②球囊粘連

11、處尚能繼續(xù)濾過的血漿成分不再像正常狀態(tài)下進入包曼囊腔，而是直接進入到壁層上皮細胞與包曼囊壁之間，在囊壁的束縛下，濾過液進一步剝離壁層上皮細胞直至血管極，并通過系膜區(qū)在進入到該腎小球尚未硬化的部分，使之硬化。 這兩種病變可同時出現(xiàn)。當(dāng)濾過液沿包曼囊剝離到腎小球尿極時，濾過液可通過剝離腎小管上皮細胞及腎小管基底膜，沿腎小管向下游腎單位侵犯，導(dǎo)致灶狀腎小管萎縮，并刺激周圍腎間質(zhì)纖維化。 其他加重因素包括勞累、鹽攝入過多、高血

12、壓、高血脂、健存腎單位的高動力狀態(tài)等。,,腎臟病理,①光鏡：特征為腎小球局灶、節(jié)段性硬化。 硬化是指腎小球毛細血管袢閉塞和細胞外基質(zhì)增多。病變可逐步擴展，終至終末期腎臟病。 FSGS進程中可不同程度地伴有：球囊粘連，足細胞增生、肥大、空泡變性，玻璃樣變，節(jié)段性內(nèi)皮細胞及系膜細胞增生，腎小管上皮細胞損傷，灶狀腎小管萎縮，腎間質(zhì)纖維化，泡沫細胞形成，以及腎間質(zhì)淋巴、單核細胞浸潤。,,②電鏡： 由于所取腎小球數(shù)量少，有

13、時不能見到局灶節(jié)段性硬化，電鏡主要用于本病的鑒別診斷。除不同程度地符合上述病理發(fā)現(xiàn)外，還可見到比較廣泛的足突消失、內(nèi)皮下血漿滲出、足突與腎小球基底膜分離。③免疫熒光： 節(jié)段性IgM和補體C3呈顆粒狀、團塊狀在毛細血管袢 （硬化部位）和系膜區(qū)沉積，可伴有相對較弱的IgG、IgA沉積；也可全部陰性。,,23,,FSGS,24,,FSGS,,FSGS,,腎小球血流動力學(xué)改變,增生刺激物產(chǎn)生,氧自由基生成,腎小球細胞損傷,TGF—β,

14、大分子物質(zhì)濾過增加,A—Ⅱ,IL－1IL—6,退行性變加劇,增生,肥大,凝血噁烷A2,PDGFGH,腎單位萎縮,促凝血反應(yīng)激活,生理反應(yīng),細胞反應(yīng),腎小球總濾過率降低,產(chǎn)物,單核細胞？,結(jié)構(gòu)崩解,細胞功能進一步改變,脂質(zhì),功能改變,腎小球硬化,,,,,,,,,,腎小球硬化發(fā)病機制中，各種因素的相互作用,,,,雖然，F(xiàn)SGS病變主要在腎小球，但是突出的腎小管間質(zhì)病變同樣是FSGS的一個特點。腎小管間質(zhì)病變形成與下列因素有關(guān)： ①大

15、量蛋白尿致腎小管上皮細胞損傷； ②腎小球節(jié)段硬化，尤其是血管極硬化性病變致出球小動脈狹窄，相應(yīng)腎單位缺血性損傷； ③腎小球毛細血管襻與包曼囊壁粘連使尿液反滲入腎間質(zhì)，觸發(fā)間質(zhì)炎癥反應(yīng)。,,此外，一些導(dǎo)致足細胞病變的因素可能也同時直接攻擊了腎小管上皮細胞（如有機溶劑等），使其功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進而觸發(fā)后續(xù)的間質(zhì)病變以及間質(zhì)纖維化。 研究發(fā)現(xiàn)，在一些早期FSGS患者腎活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)近端和遠端腎小管出現(xiàn)異常的凋亡信號，而

16、且其出現(xiàn)與患者的預(yù)后直接相關(guān)。,,診斷要點,確診有賴于腎活檢病理診斷； 當(dāng)腎小球病變與腎小管間質(zhì)病變程度不符，腎小管萎縮，間質(zhì)纖維化突出，或腎小球體積大小不一，或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素治療反應(yīng)差的腎病綜合癥，或有高血壓、血尿及腎功能受損時，即使未見到硬化的腎小球，仍應(yīng)考慮本病。 六條要點： ①早期存在高血壓和腎功能損害； ②2/3的患者發(fā)生鏡下血尿； ③尿蛋白選擇性差，為非選擇性蛋白尿； ④腎小管功能受

17、損：尿中NAG、RBP、尿溶菌酶水平升高，尿滲透壓降低； ⑤血清IgG水平明顯降低，其下降幅度超過尿中IgG的丟失量； ⑥對激素治療反應(yīng)性差。早期激素治療敏感，晚期激素治療抵抗； 在確診為FSGS后，需先排除各種繼發(fā)性FSGS的可能性；,,診斷及鑒別診斷流程圖,,病理改變,原發(fā)性及亞型,FSGS,繼發(fā)性,遺傳性,MCD/輕度系膜增生性腎炎（治療無效或長期激素依賴）,其他腎小球疾病,增加切片或重復(fù)腎活檢,發(fā)現(xiàn)節(jié)段

18、性硬化,未發(fā)現(xiàn)節(jié)段性硬化,治療反應(yīng),無效,有效,遺傳學(xué)檢查,陽性,陰性,,,,,,FSGS的免疫六步治療,,,足細胞損傷特檢,1.T淋巴細胞亞群；2.腎臟損傷十八項；3.免疫七項；4.凝血常規(guī)；5.乙肝、丙肝、梅毒、艾滋??；6.電解質(zhì)項；7.血生化；8.尿常規(guī)及尿蛋白定量，尿蛋白電泳；9.血常規(guī)；,一．淋巴細胞亞群分析臨床意義,,腎臟損傷檢查,,腎臟損傷檢查,,免疫七項,,凝血常規(guī),,尿毒七項,,血脂七項,,FSGS治療

19、原則,⑴對癥治療：抗凝、抗血栓形成、降血壓、降血脂、降蛋白尿（ACEI、ARB）、營養(yǎng)的維護與支持療法。 ⑵保護腎功能：防止或延緩腎功能損害，減慢病情進展。 ⑶防治并發(fā)癥：包括感染、血栓栓塞性并發(fā)癥、水電解質(zhì)及酸堿代謝異常、藥物治療的不良反應(yīng)等。 ⑷病情反復(fù)發(fā)作的腎病綜合征患者，可考慮糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥物治療。,,足細胞的免疫治療,1.激素；2.免疫抑制劑；3.巴利昔單抗；4.血液凈化治療；5.微化中藥；6.免

20、疫保護；7.抗凝治療；8.ACEI、ARB；,,局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS)治療,Kidney Disease: Improvement Global Outcomes (KDIGO) 1.只有當(dāng)FSGS呈現(xiàn)NS的臨床癥狀時，才推薦激素與免疫抑制劑治療 (1C)。 2.建議潑尼松(龍)1mg/kg(最大劑量80mg)qd或隔日2mg/kg(最大劑量120mg)(2C)。 3.建議最初大劑

21、量激素給予最短時間為4周;最初大劑量直至完全緩全緩解； 如能耐受，最初大劑量最長可達16周(2D)。,43,,局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS)治療,4.建議在取得完全緩解后，激素緩慢減量的時間應(yīng)超過6個月 (2D)。 5.在病人相對禁忌或?qū)Υ髣┝考に夭荒褪?如不能控制的糖尿病、精神癥 狀和嚴重的骨質(zhì)疏松等)，我們建議CNIs作為第一線治療(2D)。,,復(fù)發(fā)的（FSGS)治療,1.建議口服CTX2-2.5mg/kg.d ×

22、 8周(2C)； 2. CNI(CyA3-5mg/kg.d)或他克莫司(FK506，0.05- 0.1mg/kg.d),分兩次服用，用于盡管應(yīng)用CTX仍有復(fù)發(fā)和病人希保持生育能力的 病人(2C)； 3.建議MMF750-1000mgBid，用于對糖皮質(zhì)激素、CTX或CNI不耐受的病人 (2D)。,,激素抵抗型FSGS的治療 1.建議：激素抵抗型FSGS，CyA3-5mg/kg.d，分二次給予，至少4-6個月 (2B

23、)； 2.建議：如果部分或完全緩解，CyA治療至少12個月，其后再緩慢減量 (2D)。,,免疫抑制劑：,可以選擇的免疫抑制藥物有：環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、環(huán)孢素、他克莫司、嗎替麥考酚酯； 雷公藤多苷片可用于FSGS治療，不僅可用于激素緩解后的維持治療以減少復(fù)發(fā)、鞏固療效，對激素抵抗的患者，或因激素不良反應(yīng)不能接受大劑量治療者，雷公藤多苷片也能使部分患者達到完全緩解。,,巴利昔單抗,巴利昔單抗是一種鼠/人嵌合的單克隆抗體(1gG

24、1K)。它能定向拮抗白細胞介素-2（IL-2）的受體α鏈（CD25抗原），CD25抗原在抗原的激發(fā)反應(yīng)中，表達于T-淋巴細胞表面。激活的T-淋巴細胞對IL-2具極高的親和力，巴利昔單抗則能特異地與激活的T-淋巴細胞上的CD25抗原結(jié)合，從而阻斷T-淋巴細胞與IL-2結(jié)合，亦即阻斷了使T-細胞增殖的信息。在血漿巴利昔單抗?jié)舛瘸^0.2微克/毫升時，就能完全和穩(wěn)定地阻斷IL-2受體。當(dāng)血藥濃度降至0.2微克/毫升以下時，CD25抗原的表達約

25、在1-2周內(nèi)回復(fù)到治療前水平。本品不會造成細胞因子釋放或骨髓抑制。,,ACEI/ARB,①減緩腎小球硬化的進展速度；②降低發(fā)生腎功能不全的危險性使蛋白尿在1～3g/d的患者發(fā)生腎功能不全的危險性下降>50%，尿蛋白超過3g/d者危險性下降>65%；③降低蛋白尿，減少尿蛋白>45%；④降低血壓，避免高血壓帶來腎臟進一步損害； 降脂治療 降脂治療可干預(yù)FSGS病程，達到延緩腎小球硬化和疾病進展之目的，血脂恢

26、復(fù)正常也降低冠心病、腦血管疾病的危險性。,,抗凝、抗血小板治療,改變腎小球局部高凝狀態(tài)，可能影響凝血機制介導(dǎo)的腎小球硬化，從而減緩本病進展。同時對腎病綜合征患者的血栓栓塞性并發(fā)癥有防治作用；血漿置換和免疫吸附 血漿置換和免疫吸附可以有效緩解那些治療反應(yīng)差、快速進展至終末期腎衰竭、腎移植后復(fù)發(fā)的FSGS患者的臨床癥狀，對復(fù)發(fā)的患者重復(fù)血漿置換治療仍能使病情改善。 難治性FSGS患者可采用葡萄球菌蛋白A免疫吸附柱進行免