graves眼病診治進(jìn)展

1、四川省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科張學(xué)軍,甲狀腺相關(guān)眼病診治進(jìn)展,內(nèi)容提要,概述發(fā)病機(jī)理臨床表現(xiàn)及分級(jí)評(píng)分實(shí)驗(yàn)室與影像學(xué)檢查治療,,甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO)，Graves眼病、浸潤(rùn)性眼病、內(nèi)分泌性突眼一種器官特異性自身免疫性疾??；發(fā)病率較高，約占眼眶病的20％，50%Graves病人患眼病5%病人發(fā)生威脅視力的嚴(yán)重情況可發(fā)生于不同甲狀腺功能狀態(tài)男女之比：1:1.8-2.5，發(fā)病年齡：12-88歲，平均39-41歲,概 述,

2、TAO與甲功的關(guān)系,瑞金醫(yī)院2002-2004年381例TAO患者甲狀腺疾病類型 臨床/亞臨床甲亢86.35% 臨床/亞臨床甲減3.15% 甲狀腺功能正常10%發(fā)生時(shí)間 同時(shí)出現(xiàn)：50.13% 先出現(xiàn)甲功異常：37.80%，18.8月 先出現(xiàn)眼?。?2.07%，15.6月,突眼與甲亢發(fā)病的先后關(guān)系,43%與甲亢同時(shí)發(fā)生44%發(fā)生在甲亢之后5%的眼

3、病患者甲狀腺功能正常，有甲狀腺免疫學(xué)異常 甲功正常的G0大約50%18月內(nèi)發(fā)生甲亢,甲亢發(fā)病時(shí)間,突眼發(fā)生率,內(nèi)容提要,概述發(fā)病機(jī)理臨床表現(xiàn)及分級(jí)評(píng)分實(shí)驗(yàn)室與影像學(xué)檢查治療,TAO發(fā)病機(jī)制,細(xì)胞免疫為主：TSHR、CD40等激活T淋巴細(xì)胞體液免疫參與：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、黃素蛋白Fp等抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體其他致病因子：如C/EBP及PPARγ途徑等，正向調(diào)控脂肪細(xì)胞分化增殖危險(xiǎn)因素：遺傳因素、年齡、

4、吸煙等，吸煙者TAO發(fā)病率增加1.3倍，突眼增加2.6倍，復(fù)視增加3.1倍，療效顯著降低,體液免疫途徑,細(xì)胞免疫途徑,Cawood TJ. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:59. Eckstein AK. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:3464.,,,？,？,病理改變,眼外肌肥大： 肌細(xì)胞間隙增大、肌纖維腫脹、破壞 眼外肌受累不對(duì)稱，下直肌、

5、內(nèi)直肌最易受累眶部結(jié)締組織異常： 間質(zhì)水腫、 LC浸潤(rùn)、糖胺聚糖（GAG）沉積、成纖維細(xì)胞增生；眶部脂肪組織增加,Bartalena & Tanda, New Engl J Med 2009,內(nèi)容提要,概述發(fā)病機(jī)理臨床表現(xiàn)及分級(jí)評(píng)分實(shí)驗(yàn)室與影像學(xué)檢查治療,,根據(jù)甲狀腺功能臨床分型功能正常型功能亢進(jìn)型 95%功能低下型常見(jiàn)癥狀甲亢或甲減癥狀畏光、流淚、異物感、眼痛、復(fù)視、視力模糊、視力下降、失明

6、大多雙眼受累，也可單眼受累,TAO臨床分型,體 征,1、眼瞼征：最早出現(xiàn)的主要體征之一 -眼瞼攣縮：多為上瞼，即上眼瞼緣在角膜緣或上方，下眼瞼緣在角膜下緣1-2mm。即瞼裂增大（Dalrymple征）：眼瞼緣和角膜之間露出白色鞏膜 -眼瞼遲落：瞬目減少，凝視，眼球向下運(yùn)動(dòng)時(shí)上瞼不能跟隨下移（von Graefe征） -眼瞼腫脹：眼瞼水腫和眼瞼前隆：眶內(nèi)壓增高、靜脈回流受阻 隨甲亢治療而好轉(zhuǎn)

7、，不會(huì)影響視力，無(wú)需治療,體 征,2、眼部軟組織炎癥：癥狀：畏光、流淚異物感，眼眶疼痛 -體征：眼瞼水腫、淚阜水腫、淚腺腫大、結(jié)膜充血、水腫3、眼球突出：?jiǎn)窝弁怀龆龋?8mm，或兩眼相差2mm或以上4、眼外肌受累：凝視、復(fù)視、眼球活動(dòng)受限5、眼壓增高：水腫增粗的眼外肌對(duì)眼球壁壓迫；眼肌與眼眶內(nèi)結(jié)締組織肥大、水腫所致6、角膜受累：暴露性角膜炎7、壓迫性視神經(jīng)病變：最嚴(yán)重并發(fā)癥，視力下降，失明,由于TAO嚴(yán)重程度不同

8、，與其治療密切相關(guān)，常用TAO的嚴(yán)重程度及活動(dòng)度來(lái)評(píng)價(jià)病情：眼病分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，即NOSPECS標(biāo)準(zhǔn) 1969年Werner提出了甲狀腺眼征的分級(jí)，并在1977年進(jìn)行了修改 眼部病變的臨床活動(dòng)性評(píng)分，即CAS評(píng)分,甲狀腺眼病活動(dòng)性評(píng)判,TAO病程經(jīng)歷2個(gè)階段：炎性活動(dòng)期：早期組織學(xué)變化為大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，成纖維細(xì)胞活化，氨基葡聚糖(GAG)沉積和水腫纖維化靜止期：晚期為眼球后組織纖維化及脂肪沉積不同病變時(shí)期對(duì)免疫抑制治療或放

9、療的效果不同，因此疾病病程的判斷對(duì)治療時(shí)機(jī)的選擇和估計(jì)預(yù)后有重要意義,TAO病程與治療 -朗德?tīng)柷€,TA0簡(jiǎn)要NOSPECS分級(jí),,TAO活動(dòng)度評(píng)估EUGOGO Clinical Activity Score（CAS）,① 自發(fā)性球后疼痛 ② 眼球運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛 ③ 眼瞼紅斑 ④ 結(jié)膜充血 ⑤ 結(jié)膜水腫

10、 ⑥ 淚阜腫脹 ⑦ 眼瞼水腫以上7項(xiàng)各為1分， CAS≥3分為GO活動(dòng)TAO的活動(dòng)性是決定其治療效果的關(guān)鍵因素之一，積分越高，活動(dòng)度越高，治療有效率越高＞4分及≤4分患者的治療有效率分別為80%和45%,① 自發(fā)性球后疼痛 ② 眼球運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛 ③ 眼瞼紅斑 ④ 結(jié)膜充血 ⑤ 結(jié)膜水腫 ⑥ 淚阜腫脹 ⑦ 眼瞼水腫 ⑧ 突眼度在1～3個(gè)月內(nèi)增

11、加2mm或以上 ⑨ 1～3個(gè)月內(nèi)視敏度下降1行 ⑩ 1～3個(gè)月內(nèi)眼球運(yùn)動(dòng)在任何方向下降5?；蛞韵?TAO臨床活動(dòng)性評(píng)分(Clinical activity score, CAS，ATA),每點(diǎn)為1分,0～2為無(wú)活動(dòng)；3～6為輕度活動(dòng)；7～10為活動(dòng),EUGOGO推薦的嚴(yán)重度,,注： DON： dysthyroid optic neuropathy,Bartalena & EUGOGO, Thyroid &

12、EJE 2008,復(fù)視的主觀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),內(nèi)容提要,概述發(fā)病機(jī)理臨床表現(xiàn)及分級(jí)評(píng)分實(shí)驗(yàn)室與影像學(xué)檢查治療,TAO輔助檢查,實(shí)驗(yàn)室檢查：-甲狀腺功能：FT3、FT4、T3、T4、TSH-甲狀腺自身抗體：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌自身抗體（EMAb、G2SAb）-TRH興奮試驗(yàn)-T3抑制試驗(yàn),影像學(xué)檢查： -眼科A超：精確地測(cè)量眼肌的厚度 -眼科B超：形象和準(zhǔn)確地顯示病變的位置、形態(tài)、邊界等，較準(zhǔn)確地判斷病變

13、的組織結(jié)構(gòu) -眼眶CT：顯示眶內(nèi)軟組織和眼眶骨性結(jié)構(gòu)-眼眶MRI：觀察眼眶結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)改變，評(píng)判眼病活動(dòng)度 -核素掃描：99mTc-Octreotide SPECT 眼眶斷層顯像，可以評(píng)判眼病活動(dòng)度,TAO輔助檢查,影像學(xué)檢查,影像學(xué)檢查,眼壓檢查,甲狀腺眼病患者，眼球即使在原位，眼壓也高高眼壓的原因：眼眶內(nèi)容物的增加：眼外肌肥厚，脂肪組織的增加，結(jié)締組織增生等避免將甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)病人的高眼壓診斷為青光眼,TAO

14、診斷,90%以上TAO患者伴有GD，根據(jù)甲狀腺功能亢進(jìn)病史及眼部的臨床表現(xiàn)，一般較易診斷-甲亢的典型癥狀有怕熱、心悸、手顫、情緒激動(dòng)、體重下降、脛前水腫等-眼部典型特征有上瞼退縮、下落遲緩、眼瞼腫脹、疼痛、單眼或雙眼突出、眼球活動(dòng)受限及復(fù)視等-不典型的病例需通過(guò)相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及其他檢查，可進(jìn)行判斷,TAO診斷,參照Bartley的TAO診斷標(biāo)準(zhǔn)若患者出現(xiàn)眼瞼退縮，只要合并以下體征或檢查證據(jù)之一，即可做出TAO診斷

15、甲狀腺功能異常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水平升高，TSH水平下降眼球突出，眼球突出度≥20mm，雙眼球凸度相差＞2mm眼外肌受累，眼球活動(dòng)受限，CT發(fā)現(xiàn)眼外肌增大視神經(jīng)功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺(jué)、視野異常，無(wú)法用其他病變解釋,TAO診斷,參照Bartley的TAO診斷標(biāo)準(zhǔn)若缺乏眼瞼退縮，要診斷TAO，患者除需具備甲狀腺功能異常外，還應(yīng)有以下體征之一，眼球突出、眼外肌受累或視神經(jīng)功能障礙，并排除其他眼病引

16、起的類似體征,內(nèi)容提要,概述發(fā)病機(jī)理臨床表現(xiàn)及分級(jí)評(píng)分實(shí)驗(yàn)室與影像學(xué)檢查治療,TAO治療原則,所有患者應(yīng)當(dāng)盡快恢復(fù)正常的甲狀腺功能輕度患者：一般只需對(duì)癥治療，不需要藥物或手術(shù)治療活動(dòng)性中重度患者（CAS≥3/7分）：一線藥物推薦靜脈激素治療非活動(dòng)性中重度患者（CAS＜3/7分）：眼球活動(dòng)嚴(yán)重受限或嚴(yán)重突眼引起視功能障礙，需行手術(shù)治療（眼眶減壓術(shù)或整復(fù)手術(shù)）威脅視力的患者（DON）：靜脈激素與外科眶內(nèi)減壓手術(shù)是唯一

17、被證實(shí)有效的方法,EUGOGO 關(guān)于甲狀腺功能和GO的推薦,所有GO患者應(yīng)當(dāng)盡快恢復(fù)正常的甲狀腺功能 (III, B)在治療的起始階段，甲狀腺功能狀態(tài)會(huì)發(fā)生改變，因此進(jìn)行頻繁的甲狀腺功能監(jiān)測(cè)（每4-6周）是非常重要的 (IV, C)如果要對(duì)活動(dòng)期GO患者進(jìn)行放射碘治療，應(yīng)當(dāng)預(yù)防性應(yīng)用類固醇（放射碘治療后1~3天口服潑尼松0.3-0.5 mg/kg/d ，逐漸減量，2個(gè)月后停藥）(Ib, A)對(duì)非活動(dòng)期GO患者而言，只要能避免甲減

18、，放射碘治療就是安全的 (IIb, B)，尤其在沒(méi)有其它GO進(jìn)展的危險(xiǎn)因素（如吸煙等）的情況下 (IV, C),Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008,治療方法,▼一般治療 ▼戒煙▼維持甲狀腺功能正常▼眼局部治療▼藥物治療免疫抑制劑：糖皮質(zhì)激素、環(huán)保霉素A等生長(zhǎng)抑素各種中藥 各種新藥：99mTc亞甲基二膦酸鹽、美羅華 聯(lián)合治療 ▼球后照射▼眶部減壓手術(shù)▼血漿置

19、換,基本治療,一般支持治療：支持治療包括注意用眼衛(wèi)生，注意眼睛多休息如戴有色眼鏡，夜間遮蓋角膜，保護(hù)角膜，戴棱鏡矯正輕度復(fù)試改變病人睡眠時(shí)的體位，床頭抬高仰臥，以減輕眼瞼及眶周軟組織腫脹利尿劑,眼科局部藥物治療,①眼部癥狀，如異物感、流淚等：可用人工淚液，如0.5-1%的甲基纖維素滴眼劑②眼部充血水腫：可用抗菌消炎眼液或眼膏，通常白天用眼液3次/d，夜晚睡前用眼膏。也可與糖皮質(zhì)激素滴眼液交替使用③眼瞼退縮：一般使用5

20、%硫酸胍乙啶眼液3次/d，可使眼瞼退縮減輕或消失④眼壓升高：常用降眼壓藥有噻嗎洛爾、毛果蕓香堿眼液等，需定期觀察隨訪,TAO發(fā)生或進(jìn)展的危險(xiǎn)因素,吸煙與GO,促進(jìn)GO的發(fā)生（IIb，B） 惡化已有的GO （IIb，B） 減弱GO治療效果（IIb，B） 131I治療后GO進(jìn)展（Ib，A）,Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347,糖皮質(zhì)激素治療,糖皮質(zhì)激素療效快、確切，具有抗炎

21、和免疫調(diào)節(jié)作用，是目前中重度活動(dòng)期TAO的首選治療方法治療方案口服用藥：強(qiáng)的松60-100 mg／d，3-6個(gè)月靜脈注射：乙酸甲基強(qiáng)的松龍0．5-1．0g／d，每周3d，應(yīng)用3周(尤對(duì)嚴(yán)重且TSHR滴度高者療效更顯著)球后結(jié)膜下注射：局部球后注射曲安奈德40mg /2-4周療效為63％～77％ ，療程往往局限于3～6個(gè)月,推薦累積的激素用量不超過(guò)6 g,甲強(qiáng)龍治療GO方案,靜脈治療：靜脈注射甲強(qiáng)龍優(yōu)于口服激素用藥，有效率分別

22、為80%與50% 靜脈用藥方案，有以下幾種較為常用 (1)甲基強(qiáng)的松龍500～1000mg加入生理鹽水靜滴沖擊治療，隔日1次，連用3次。總劑量不超過(guò)4.5～6.0g。(中國(guó)甲狀腺疾病診治指南 2008) (2)對(duì)于中重度TAO患者，甲基強(qiáng)的松龍靜滴500mg，每周1次，共6周；以后改為250mg，每周1次，共6周?？倓┝?.5g (3)對(duì)于中重度TAO患者，甲基強(qiáng)的松龍靜滴500mg，連用3d，每隔4周

23、1次，共4次(12周)，總劑量6g,甲強(qiáng)龍治療GO方案,(4)對(duì)于重度TAO患者，甲基強(qiáng)的松龍靜滴15mg／kg，連用2d，每隔2周1次，共4次；以后改為7．5mg／kg，連用2d，每隔2周1次，共4次。總療程14周。(5)對(duì)于重度TAO患者, 甲基強(qiáng)的松龍靜滴1000mg，連用3d，每周l次，共2次；以后改為強(qiáng)的松口服40mg，連用2周；然后每4周逐漸遞減lOmg至20mg；再每周逐漸遞減2.5mg,Cushing綜合征糖尿病抑

24、郁、興奮慢性病的復(fù)發(fā)感染高血壓低鉀血癥骨質(zhì)疏松胃潰瘍多毛白內(nèi)障、增高眼壓嚴(yán)重者發(fā)生股骨頭壞死嚴(yán)重肝細(xì)胞壞死,糖皮質(zhì)激素治療副作用,使用前簽署知情同意書(shū)！,免疫抑制治療,高劑量糖皮質(zhì)激素不能取得良好效果時(shí)，可以嘗試環(huán)孢素A 與糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合治療-改善眼部不適及充血癥狀-減少激素用量, 使患者容易接受-對(duì)眼外肌功能恢復(fù)、突眼效果不著,生長(zhǎng)抑素治療,-生長(zhǎng)抑素可以阻斷IGF-1 與其受體的結(jié)合并減少血漿中的生長(zhǎng)激素

25、從而抑制IGF-1 的作用-常用藥物：奧曲肽和蘭瑞泰，治療效果有限，費(fèi)用高，臨床應(yīng)用較少-體外實(shí)驗(yàn)顯示SOM230 比奧曲肽具有更強(qiáng)的對(duì)前脂肪細(xì)胞增殖及向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化的抑制作用,其他免疫抑制治療,-抗CD20 單克隆抗體立妥昔( Rituximab，RTX) ，通過(guò)與成熟B細(xì)胞表面表達(dá)的CD20的黏合從而阻斷B細(xì)胞的活化與分化，但不影響干細(xì)胞分化為B 細(xì)胞及漿細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白-有研究秋水仙堿可以抑制白細(xì)胞的吞噬、黏附作用，抑制細(xì)

26、胞因子的產(chǎn)生，抑制成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的增殖及其功能,其他免疫抑制治療,-細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑：己酮可可堿( pentoxifylline，PTX) 可以抑制人類白細(xì)胞抗原( HLA) -DR 的表達(dá)和TNF-α的轉(zhuǎn)錄，抑制成纖維細(xì)胞增生、前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞以及GAG的分泌-TNF-α 單克隆抗體英夫利昔單抗( Infliximab) 和可溶性TNF受體依那西普( Etanercept) 目前廣泛用于多種自身免疫性疾病的治療,眼眶放射

27、治療,激素治療無(wú)效，同時(shí)伴有進(jìn)行性突眼、眼球運(yùn)動(dòng)障礙及早期視神經(jīng)壓迫征象者，則對(duì)放射治療相對(duì)敏感-可以殺傷對(duì)放射線敏感的T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，對(duì)突眼或眼球活動(dòng)受限以及復(fù)視效果較好-治療方案 累積劑量20 Gy , 每周1 Gy, 共20周-眼眶放射治療與糖皮質(zhì)激素有協(xié)同作用-糖尿病視網(wǎng)膜病變和潛在病變者為絕對(duì)或者相對(duì)禁忌證,手術(shù)治療,眼眶減壓術(shù)的指征：眼球前突造成的暴露性角膜炎、角膜潰瘍；肥大的眼外肌在眶尖處壓迫視神經(jīng)，引起視神