從藥理看icslaba在copd治療中的應用

1、,從藥理看ICS/LABA在COPD治療中的應用,藍冰,僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考,1,審批編號： 29,803.022-2014/10/16,氣道炎癥是COPD發(fā)病機制的核心,Barnes PJ. J Clin Invest. 2008 November 3; 118(11): 3546–3556O'Donnell R , et al. Thorax. 2006 May; 61(5): 448–4

2、54.,COPD 發(fā)病機制1：,氣道阻塞是COPD的主要病理學改變之一,Hogg JC, et al. Annu Rev Pathol. 2009;4:435-59.,3,直徑小于2mm的小氣道是COPD主要的阻塞部位。,ICS/LABA針對COPD發(fā)病核心和主要病理學改變,Barnes PJ.J Allergy Clin Immunol. 1998 Oct;102(4 Pt 1):531-8.Johnson M, et al. C

3、hest. 2001; 120(1):258-270.,ICS抗炎1,LABA擴張支氣管2,4,ICS/LABA——C/D級COPD的一線治療,Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. 2013中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組. 中華結(jié)核和呼吸雜志. 2013;36(4):255-264.,FEV1占預計值<60%的患

4、者規(guī)律吸入ICS/LABA能改善癥狀和肺功能，提高生命質(zhì)量，減少急性加重頻率2 ——中國COPD診治指南 2013,5,理想的ICS應具有可轉(zhuǎn)化的脂溶性,6,布地奈德的藥理特性,7,常見ICS的化學結(jié)構(gòu),Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41Hochhaus G, et al. Ann Allergy Asthma Imm

5、unol 2007; 98(Suppl 2): S7–S15,所有糖皮質(zhì)激素均含21個碳原子的基本甾核1,布地奈德(BUD),,16α、17α位親脂性乙酰基團1,二丙酸倍氯米松(BDP),丙酸氟替卡松(FP),糠酸莫米他松(MF),8,結(jié)構(gòu)小不同，作用大不同布地奈德獨特的分子結(jié)構(gòu)奠定了其藥理學特性,高氣道選擇性全身效應低長效抗炎,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Sup

6、pl C): C28-C41.,布地奈德具有適中的脂溶性和水溶性,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,吸入性糖皮質(zhì)激素的脂溶性和水溶性：,10,易于穿過黏液層，減少被黏液纖毛清除,適中的脂溶性和水溶性,布地奈德具有適中的脂溶性和水溶性，與氟替卡松相比，可較少地被從痰液中排出,Dalby C,et al. Respir Res. 2009; 10(1): 10

7、4.,一項多中心的隨機、雙盲、雙模擬、交叉研究，導入期后入組了28例COPD患者（平均FEV1為37.5%正常值） ，給予2次單劑量的布地奈德/福莫特羅400/12μg或氟替卡松/沙美特羅500/50μg，收集給藥后整個6小時的自發(fā)產(chǎn)生的痰，經(jīng)過4-14天的洗脫期后交叉。,11,,布地奈德具有獨特的酯化作用,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,12,布地奈德的

8、酯化作用主要發(fā)生在肺部，在肌肉組織中很少，血漿中幾乎沒有。,,布地奈德具有獨特的酯化作用，使其在氣道中的滯留時間更長,MILLER-LARSSON A, et al. Drug Metab Dispos 1998; 26(7): 623-630,將3H標記的不同激素溶液通過吸入的方式進入大鼠氣道，在不同時間點檢測放射活性,13,,,,布地奈德具有獨特的酯化作用，使其在氣道的抗炎時間顯著延長,用藥12小時后TNF-? 濃度(pg/m

9、L),,,,,,,,,,,350,,300,,250,,200,,150,,100,,50,,0,0.9%鹽水,p<0.05,布地奈德,氟替卡松,,,,,,n=20,n=23,n=23,MILLER-LARSSON A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1455–1461,切除腎上腺的大鼠：布地奈德和氟替卡松（25nmol/kg）氣管內(nèi)滴注，6小時后在氣管內(nèi)滴注脂多糖（LPS

10、），再過6小時后進行氣管和主支氣管灌洗，檢測灌注液TNF-α水平,14,布地奈德,布地奈德,氟替卡松,布地奈德,ICS的藥理學特性與全身效應密切相關(guān)。,未酯化的布地奈德在體內(nèi)的分布容積低 (180-300L)血漿半衰期短 (2.3-4.5小時),氟替卡松在肺部和全身的脂溶性一樣，故在全身循環(huán)中氟替卡松的脂溶性大于布地奈德，導致：分布容積更大 (260-860L)血漿半衰期更長(3.1-14.4小時),Brattsand R

11、, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,15,布地奈德具有較低的體內(nèi)分布容積，較短的血漿半衰期,布地奈德重復給藥在組織或血漿中均不易發(fā)生藥物蓄積,250,200,150,100,50,0,藥物量(µg),250,200,150,100,50,0,Aav,Aav,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,0,12,24,36,48,60,72,84,96,1

12、08,第一劑給藥后時間(小時),第一劑給藥后時間(小時),組織血漿,組織血漿,Källén A, et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2003; 30: 239-256; Data on file,氟替卡松半衰期（長達14小時）比布地奈德長，且組織分布容積高，重復給藥會在組織中蓄積。,布地奈德比氟替卡松半衰期短，且組織分布容積低，重復給藥其藥代動力學無顯著改變，因此無論在組織中還

13、是血漿中不易蓄積。,Aav=體內(nèi)平均藥物量,16,小 結(jié),17,布地奈德是一種具有高度的氣道選擇性、適中的脂溶性和水溶性的吸入性糖皮質(zhì)激素，具有以下主要特點：快速地被氣道組織吸收較少地被從痰液中排出獨特的酯化作用，延長在氣道的滯留時間較低的全身效應較短的血漿半衰期不易在組織和血漿中蓄積,福莫特羅的藥理作用,18,β2受體激動劑的發(fā)展,Diamant Z, et al. Respir Med. 2007 Mar;101(3):

14、378-88.,19,福莫特羅具有適中的親水性和親脂性,長效,速效,量效,Lotvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S11,20,適中的親水性和親脂性使福莫特羅具備速效、長效作用,適中的親水性使得足夠的福莫特羅存在于細胞外的水樣層，從而快速與細胞表面的受體結(jié)合，迅速發(fā)揮支氣管擴張作用適中的親脂性使得福莫特羅可進入和停留在細胞膜脂質(zhì)層內(nèi)，緩慢釋放，激活受體，延長作用時間,

15、Lotvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S11; Data on file,彌散微動力理論,水相,細胞膜,細胞內(nèi),21,β2受體,福莫特羅快速起效，與沙丁胺醇相似,Cazzola M, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2001;14(1):41-5.,一項雙盲、雙模擬、安慰劑對照研究，入組了16例穩(wěn)定期COPD患者，在5個不同天數(shù)依次給予單劑福莫

16、特羅18μg、9μg、沙丁胺醇 pMDI800μg、400μg或安慰劑治療，評估給藥后的FEV1。,.,速效,22,,,P=0.240,福莫特羅持續(xù)改善肺功能長達12小時,Dahl R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Sep 1;164(5):778-84,一項多中心、隨機、雙盲、平行組研究，入組了780例COPD患者，在2周導入期后被隨機分組接受福莫特羅24μgbid、12μg bid（

17、設定劑量）、異丙托溴胺40μg 4次/天或安慰劑治療，評估給藥后的FEV1。,長效,23,福莫特羅具有量效關(guān)系——量效,4.5,9,18,36,95,100,105,110,115,120,FEV1（基線值的%）,,,,,標定劑量（μg）,4.5,9,18,36,95,100,105,110,115,120,FVC（基線值的%）,,,,,標定劑量（μg）,4.5,9,18,36,95,100,105,110,115,120,IC（基線值

18、的%）,,,,,標定劑量（μg）,4.5,9,18,36,95,100,105,110,115,120,sGAW （基線值的%）,,,,,標定劑量(μg）,,,,,一項隨機、雙盲、雙模擬、安慰劑對照、交叉研究，入組了19例不同嚴重程度的COPD患者，在5個不同的研究日隨機接受單次福莫特羅4.5 μg、9 μg、18 μg、36 μg或安慰劑治療。通過評估給藥后的FEV1、FVC、IC、sGAW。,Derom E, et al. Resp

19、ir Med 2007; 101:1931-41.,,,福莫特羅治療后的肺功能,安慰劑治療后的肺功能,福莫特羅：三“效”一體,1 Cazzola M, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2001;14(1):41-5.2 Dahl R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Sep 1;164(5):778-84.3 Derom E, et al. Respir Me

20、d 2007; 101:1931-41.,,長效2,量效3,速效1,25,福莫特羅全身效應短暫,吸入福莫特羅以后肺部效應和全身效應示意圖,1.Palmqvist M, et al. Eur Respir J 1997; 10: 2484-24892.Borgstrom L, et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1636–1640 3.Totterman KJ, et al. Eur

21、 Respir J 1998; 12: 573-579.4.Rosenborg J, et al. Eur J Clin Phamacol 2000; 56: 363-370,a：吸入性福莫特羅作用時間長（12小時）1b：典型吸入性短效β2激動劑一般作用時間為4-6小時 2c和d：兩個研究已經(jīng)證明，福莫特羅在高劑量時全身效應時間短，與傳統(tǒng)的吸入性β2激動劑相似，在治療劑量時，其全身效應一般很小以致無法測量,26,福莫特羅治療COP

22、D耐受性良好，未隨日治療劑量增加而提高不良事件,27,一項隨機雙盲、多中心、安慰劑對照、平行分組、III期研究，納入日本和歐洲613例年齡≥40歲的中至重度COPD患者，隨機接受福莫特羅4.5 μg、9 μg bid或安慰劑治療，評估福莫特羅治療COPD患者的有效性和安全性。,Bogdan MA, et al. BMC Pulm Med 2011; 11:51.,福莫特羅 4.5 μg（n=206）,福莫特羅 9 μg（n=199）

23、,安慰劑（n=208）,出現(xiàn)不良事件的患者比例（%）,（69/206）,（63/199）,（69/208）,絕大多數(shù)不良事件是輕至中度的，三組間不良事件類型相似。最常見的不良事件是鼻咽炎、COPD急性加重和支氣管炎并發(fā)癥。,協(xié)同作用,28,,布地奈德和福莫特羅具有協(xié)同作用,Barnes PJ. Eur Respir J. 2007; 29: 587–95.,布地奈德福莫特羅,,,ICS（布地奈德）,LABA（福莫特羅）,,糖皮質(zhì)激

24、素受體,抗炎作用,,,√,√,支氣管擴張,,,,⊕,⊕,↑ 糖皮質(zhì)及激素受體易位↑ 與激素反應元件結(jié)合↑ 抗炎效應,↑ β2受體表達↑ β2受體偶合↓ 因β2受體下調(diào)導致的β激動劑耐受性,29,分別觀察布地奈德、福莫特羅以及布地奈德/福莫特羅的作用,Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1700-1710,布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用的協(xié)同作用,30,氣道重構(gòu)因子（VEGF）,

25、vs. 陽性對照：* * P<0.01；* * *P<0.001vs. 福莫特羅單藥：§P<0.05；§§ P<0.01；§§ §P<0.001；§§§§P<0.0001vs. 布地奈德單藥：#P<0.05；## P<0.01；###P<0.001；####P<0.0001,

26、布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用可更強地抑制炎癥因子和氣道重構(gòu)因子,布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用對CCL5、CXCL8、CXCL10和VEGF的抑制具有協(xié)同作用，更強地抑制這些炎癥因子的釋放。,Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1700-1710,募集淋巴細胞（CXCL10）,CXCL8（募集中性粒細胞）,CXCL10 釋放（%）,31,布地奈德、福莫特羅具有協(xié)同作用,Skevaki

27、 CL, et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1700-1710,布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用可抑制由鼻病毒誘導的氣道上皮細胞釋放的炎癥因子和氣道重構(gòu)因子，且兩藥聯(lián)合作用呈協(xié)同和劑量相關(guān)性。這些數(shù)據(jù)支持聯(lián)合使用布地奈德和福莫特羅治療哮喘和COPD，以及其在急性發(fā)作期間的強化作用。,32,布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用，符合COPD臨床治療需求,Global Strategy for Diagnosis, M

28、anagement, and Prevention of COPD. 2013,33,信必可卓越的療效源于獨特的分子結(jié)構(gòu),,總結(jié),Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41Dalby C,et al. Respir Res. 2009; 10(1): 104.Cazzola M, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2001;14(1):41

29、-5.Dahl R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Sep 1;164(5):778-84Derom E, et al. Respir Med 2007; 101:1931-41.Totterman KJ, et al. Eur Respir J 1998; 12: 573-579.Rosenborg J, et al. Eur J Clin Phamacol 2000; 56

30、: 363-370Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1700-1710.,34,信必可簡明處方資料,Symbicort_V(3) 2010-11-22 信必可簡明處方資料 [成分] 本品為復方制劑，其組份為布地奈德和富馬酸福莫特羅。 [規(guī)格] （1） 80微克/4.5微克/吸，60吸/支 （2） 160微克/4.5微克/吸，60吸/支 [適應癥] 1. 哮喘

31、 本品適用于需要聯(lián)合應用吸入皮質(zhì)激素和長效β2-受體激動劑的哮喘病人的常規(guī)治療。 注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不適用于嚴重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺?。–OPD） 針對患有COPD（FEV1≤預計正常值的50%）和伴有病情反復發(fā)作惡化的患者進行對癥治療。 [用法用量] 1. 哮喘 對于本品，有兩種使用方法： A．維持治療：本品作為常規(guī)維持治療，另配

32、快速起效的支氣管擴張劑作為緩解藥。 B．維持、緩解治療：本品作為日常維持治療，和按需緩解治療。A．維持治療 成年人（18歲和18歲以上）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。有些病人可能需要使用量達到4吸/次，一日2次。 青少年（12-17歲）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。 兒童（6歲和6歲以上

33、）：80/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。 在常規(guī)治療中，當一日2次劑量可有效控制癥狀時，應逐漸減少劑量至最低有效劑量，甚至一日一次給予本品。,B．維持、緩解治療： 成人（18歲和18歲以上）：推薦的維持劑量為160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸每天2吸，可以早晚各吸入1吸，也可以在早上或晚上一次吸入2吸。對于某些患者，維持劑量可為160/4.5微克/吸每天2次，每次2吸。在有癥狀出現(xiàn)的情況下，額外吸入一吸。

34、如果在使用幾分鐘后，癥狀仍然沒有得到緩解，需再另加一吸。任何一次加重情況下，（使用本品緩解治療）都不能超過6吸。 對于兩種規(guī)格，每日總劑量通常不需要超過8吸，但暫時可以使用到12吸。如果患者使用了適當?shù)木S持劑量并增加了按需用藥3天后仍不能控制癥狀加重，強烈建議患者就診，評估癥狀持續(xù)的原因。 18歲以下的兒童及青少年：不建議兒童和青少年使用信必可維持、緩解療法。 2. 慢性阻塞性肺?。–OPD） 成

35、人：160/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。[不良反應] 因為本品含有布地奈德和福莫特羅，這兩種藥物的不良反應在使用本品時均可出現(xiàn)。兩藥合并使用后，不良反應的發(fā)生率未增加，最常見的不良反應是β2-受體激動劑治療時所出現(xiàn)的可預期的藥理學不良反應，如震顫和心悸，這些反應常是輕度的并在治療后的幾天內(nèi)消失。 [禁忌] 對布地奈德、福莫特羅或吸入乳糖（含少量牛乳蛋白質(zhì)）有過敏反應的病人禁用。[注意事項] 運動員慎用。 在停用本品