從指南和治療理念看arb在冠心病治療中的作用

1、從最新指南和治療理念看ARB在冠心病治療中的作用,Fox KM. Lancet 2003;362:782-788.Yusuf S, et al. N Engl J Med 2000;342:145–153.HOPE Study Investigators. Lancet 2000;355:253–259.,冠心病患者心梗和心血管死亡風險高,Fox K, et al. Eur Heart J. 2006;27(11):1341-81

2、.Nissen SE, et al. JAMA 2004;292:2217-2225.Braunwald E, et al. N Engl J Med 2004;351:2058-2068.Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004;364:849-857.,冠心病患者應優(yōu)先考慮改善預后的藥物,ARB冠心病治療地位的確立,,,冠心病指南,高血壓指南,,,ARB被推薦作為降低心血管事件、改善預后的藥物之

3、一,ARB被推薦作為高血壓合并冠心病患者首選的降壓藥物之一,,2006ESC穩(wěn)定性心絞痛管理指南：推薦RASI作為改善預后的藥物,Fox K, et al. Eur Heart J. 2006;27(11):1341-81.,他汀,阿司匹林,RAS抑制劑,β阻滯劑,CCB或長效硝酸酯,考慮血管重建,β阻滯劑,治療目標：①預防心梗和死亡，改善預后；②減輕癥狀和缺血發(fā)作,2008ESC STEMI管理指南：RASI作為二級預防以改善長

4、期預后,Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054.,所有無禁忌癥的患者應使用ACEI，無需考慮血壓或左室功能（ Ⅱa，A）所有無禁忌癥且不能耐受ACEI的患者應使用ARB，無需考慮血壓或左室功能（ Ⅱa，C）,2009ACC/AHA心衰指南：ARB(纈沙坦)被推薦用于心衰ABC三期治療,Hunt SA, et al. Circulation. 2009; 119(1

5、4): e391-479.,2007中國慢性穩(wěn)定性心絞痛診療指南：推薦RASI作為改善預后的藥物,高潤霖, 等. 中華心血管病雜志 2007;35(3):195-206.,慢性穩(wěn)定性心絞痛藥物治療的主要目的是：預防心肌梗死和猝死，改善生存；減輕癥狀和缺血發(fā)作，改善生活質量。在選擇治療藥物時，應首先考慮預防心肌梗死和死亡。,ARB冠心病治療地位的確立,,,冠心病指南,高血壓指南,,,ARB被推薦作為降低心血管事件、改善預后的藥物之一,

6、ARB被推薦作為高血壓合并冠心病患者首選的降壓藥物之一,,2007AHA缺血性心臟病高血壓治療指南：ARB是高血壓合并不同階段冠心病患者首選降壓藥物之一,AHA根據冠心病的不同階段進行推薦,Rosendorff C, et al. Circulation. 2007;115(21):2761-88.,2010版中國高血壓指南明確提出：ARB的適應癥新增冠心病,常用降壓藥物的適用人群,劉力生, 等. 中華高血壓雜志 2011;19(

7、8):701-743.,2010版臺灣高血壓指南：ARB作為高血壓合并冠心病患者首選降壓藥物之一,Chiang CE, et al. J Formos Med Assoc. 2010;109(10):740-73.,冠心病指南：推薦ARB作為改善預后的藥物之一,高血壓指南：推薦ARB作為高血壓合并冠心病首選降壓藥物之一,ARB改善冠心病預后的作用機制,ARB改善冠心病預后的循證證據,,,,ARB為什么能獲得各權威指南的肯定和推薦？

8、,RAS激活貫穿冠心病發(fā)生、進展的全程,,RAAS↑,危險因素：如高血壓,氧化應激炎癥反應,內皮功能障礙,動脈硬化血栓形成,冠心病各個階段,心臟病理性重塑,慢性心衰,ARB能夠改善冠心病患者預后的作用機制,兩個方面的作用機制,干預冠狀動脈粥樣硬化,改善心室重構,ARB通過多種機制干預動脈粥樣硬化進展,Vaccari CS, et al. Am J Med Sci. 2008;336(3):270-7.,ARB干預動脈粥樣硬化進展的關

9、鍵環(huán)節(jié)包括：內皮功能障礙、炎癥、氧化應激、血栓及斑塊穩(wěn)定性,干預動脈粥樣硬化,ARB顯著改善內皮功能，延緩動脈粥樣硬化進展,de las Heras N, et al. Hypertension. 1999;34(4 Pt 2):969-75.,48只雄性新西蘭兔，隨機分為正常飲食組（C）和高膽固醇飲食組（CHO），飼養(yǎng)10周后，每組均給予纈沙坦（3或10mg/kg/d）治療10周。取主動脈環(huán)進行組織病理學評估,纈沙坦顯著減少動脈粥

10、樣硬化病變面積,纈沙坦顯著改善粥樣硬化血管的內皮功能,干預動脈粥樣硬化,ARB顯著降低動脈粥樣硬化斑塊面積，干預動脈粥樣硬化進展,1612840,Li Z, et al. Hypertension. 2004;44:758-763.,采用6周大的載脂蛋白E基因敲除小鼠作為研究對象，所有小鼠均給予高膽固醇飲食10周，檢測動脈粥樣硬斑塊面積的變化情況,結果顯示，纈沙坦1.0mg/kg/d和氟伐他汀3.0mg/kg/d治療均顯著降

11、低動脈粥樣硬化斑塊面積約60%(P<0.05)，纈沙坦和氟伐他汀聯合治療進一步降低動脈粥樣硬化斑塊面積,干預動脈粥樣硬化,ARB顯著減少冠狀動脈高危斑塊的炎癥,Chatzizisis YS, et al. Atherosclerosis. 2009;203(2):387-94.,9只糖尿病和高脂飲食的雄性Yorkshire豬，分為三個組：安慰劑(P，n=4)、纈沙坦(V，n=2)和纈沙坦/辛伐他汀(V/S，n=3)，隨訪30周

12、。共取25段冠狀動脈進行病理組織學評估,纈沙坦±辛伐他汀減少壞死核及纖維帽的炎癥,備注：L=管腔;F=纖維帽;NC=壞死核;M=內膜;A=外膜;C=鈣化,纈沙坦±辛伐他汀顯著減少纖維/粥樣斑塊的炎癥細胞數,備注：根據粥樣硬化病變自然進程的不同階段分為微小病變、中等病變和纖維/粥樣斑塊（FA）,干預動脈粥樣硬化,ARB顯著降低動脈粥樣硬化斑塊MMP活性，有利于穩(wěn)定斑塊,Yang LX, et al. J Ren

13、in Angiotensin Aldosterone Syst. 2011 Oct 21. [Epub ahead of print],21只6周齡的ApoE基因敲除大鼠，給予高脂飲食16周建立動脈粥樣硬化模型，在12周時隨機分為對照組(n=7)、AngⅡ組(n=7)和纈沙坦組(n=7)。取主動脈進行病理組織學評估,AngⅡ顯著增加MMP-9和MMP-2活性，而纈沙坦可拮抗該作用,AngⅡ顯著增加EMMPRIN表達，而纈沙坦可拮抗此作用

14、,EMMPRIN：細胞外基質金屬蛋白酶誘導因子；*P<0.05 vs 對照組；#P<0.05 vs AngⅡ組,MMP：基質金屬蛋白酶；*P<0.05 vs 對照組；#P<0.05 vs AngⅡ組,干預動脈粥樣硬化,ARB(纈沙坦) 顯著改善高血壓患者冠狀動脈血流儲備,Kamezaki F, et al. Hypertens Res. 2007;30(8):699-706.,研究方案：16例高血壓患者，隨機

15、接受纈沙坦（n=8, 40-80mg/d）或硝苯地平（n=8, 20-40mg/d）治療6個月主要結果：兩組血壓控制情況相似纈沙坦治療6個月后CFVR較基線顯著增加(2.34 vs 3.04, P<0.01)硝苯地平治療后CFVR無顯著變化，且顯著低于纈沙坦組(P<0.001)結論：ARB纈沙坦不僅降低高血壓患者的血壓，還可改善CFVR。而CCB硝苯地平無改善CFVR作用,ARB能夠改善冠心病患者預后的作用機制,

16、兩個方面的作用機制,干預冠狀動脈粥樣硬化,改善心室重構,左室重構顯著增加穩(wěn)定性冠心病患者心衰住院/CV死亡/全因死亡風險,Berger J, et al. Am J Cardiol 2011;107:1579-1584,937例穩(wěn)定性冠心病患者隨訪4.9年，觀察不同類型的左室重構對預后的影響。,CR：向心性重構；LVH：左室肥厚*校正性別、高血壓、糖尿病、心梗病史、心衰病史、治療、收縮壓、BMI和LVEF等因素,心室重構：始于RAA

17、S過度激活,,AT1,,,,,,,,,,,Vsmc,Ec,Fb,Cm,增生,凋亡,>膠原,<MMP-1,>TIMP-1,肥大增殖,>ECM,心肌內血管變化,細胞外基質變化,心肌細胞變化,心肌肥大與重構,,,,,ANG III,ANG II 過度激活,AT1,AT1,AT1,《Renin Angiotensin System and Cardiovascular Disease》 第九章 105p,2011年12

18、月Nature在線發(fā)表Review：ARB被證實可逆轉左室重構,Koitabashi N, et al. Nat Rev Cardiol. 2011 Dec 6. doi: 10.1038/nrcardio.2011.172. [Epub ahead of print],經證實可逆轉左室重構的治療,不能改善左室重構的治療,0.87（0.82-0.92）0.89（0.87-0.91）0.90（0.88-0.92）0.92（0.90

19、-0.95）0.94（0.92-0.97）,RAS抑制劑逆轉左室肥厚：ARB最大幅度降低左心室重量指數,薈萃分析：80項RCT，共146個活性治療組(n=3767)和17個安慰劑組(n=346),,,,,,,,,,,0.80 0.90 1.0 1.05,ARB*CCB**ACEI*利尿劑β阻滯劑,利于活性藥物 利于對照,Klingbeil AU, et al. Am J Med 2003;115(1):

20、41-6.,,,,,,經舒張壓及治療時間校正后，五種降壓藥物之間降低LVMI的差異有顯著性（P=0.004）*P=0.05 vs β阻滯劑；**P=0.01 vs β阻滯劑,降壓藥物 HR(95%CI) HR(95%CI) RR,,13%,11%,10%,8%,6%,,逆轉左室肥厚,2011《Hypertens Res》最新研究：纈沙坦更有效逆轉左室肥厚，療效優(yōu)于氨氯地平,N

21、arumi H, et al. Hypertens Res. 2011;34(1):62-9.,,氨氯地平,,纈沙坦,VART研究：1021例日本高血壓患者，隨機分為纈沙坦組或氨氯地平組，平均隨訪3.4年。研究過程中兩組血壓控制相當,逆轉左室肥厚,心臟容積與心梗后患者CV預后密切相關，纈沙坦延緩心梗后左室重構,VALIANT：603例心梗后高?；颊撸S機接受纈沙坦、卡托普利或兩者聯合治療，基線及20個月時均進行超聲心動圖檢測,Sol

22、omon SD, et al. Circulation 2005;111:3411-3419,改善左室重構,收縮末期容積與心血管預后密切相關,纈沙坦預防左室重構作用與卡托普利相當,纈沙坦預防心梗后左室重構作用與ACEI相當,241例急性心梗后患者，隨機給予纈沙坦或ACEI（依那普利、培哚普利、賴諾普利、群多普利等）治療，隨訪6個月,Suzuki H, et al. Circ J 2009;73:918-924.,左室舒張期末容積指數

23、,,,,,左室收縮期末容積指數,,,3020100,6個月時較基線變化（%）,纈沙坦(n=120),ACEI(n=121),P=NS,P=NS,改善左室重構,Wong et al. JACC 2002;40:970-975。,纈沙坦顯著改善心衰患者的左室重構,左心室舒張末期容積指數(cm/m2),-0.12,-0.08,-0.04,0.00,,,,,,,,,,4個月p=0.00006,12個月p=0.00032,

24、18個月p=0.00001,24個月p=0.03176,,,,,安慰劑+標準抗心衰治療(n=2,499),,,纈沙坦+標準抗心衰治療 (n=2,511),,改善左室重構,5010例心力衰竭患者，在標準抗心衰治療的基礎上隨機加用纈沙坦或安慰劑治療，平均隨訪23個月,冠心病指南：推薦ARB作為改善預后的藥物之一,高血壓指南：推薦ARB作為高血壓合并冠心病首選降壓藥物之一,ARB改善冠心病預后的作用機制,ARB改善冠心病預后的循證證

25、據,,,ARB為什么能獲得各權威指南的肯定和推薦？,,2011薈萃分析：ACEI/ARB顯著降低動脈粥樣硬化性疾病患者硬終點事件（包括血壓正常人群）,McAlister FA, et al. Eur Heart J. 2011 Oct 31. [Epub ahead of print],13項高質量的隨機安慰劑對照試驗、共80594例患者進行薈萃分析,CV死亡,全因死亡,所有心梗,所有卒中,CHARM,VALIANT,ONTARGET

26、JIKEI Heart,Val-Heft,ARB改善冠心病預后的循證證據,,,,,,,,,,,,0,65,70,75,80,85,90,95,,,,,,,,,,,,,,纈沙坦,安慰劑,,100,* p=0.009,月,無事件概率 (%),,,,,,,,13.2%危險降低*,Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-1675.Maggioni et al. JACC 2002;40:1414-14

27、21,,心衰領域里程碑式的研究——Val-HeFT：ARB顯著降低心衰患者死亡率與發(fā)病率,5010例心力衰竭患者，在標準抗心衰治療的基礎上隨機加用纈沙坦或安慰劑治療，平均隨訪23個月,,,,,,0.400,0.486,0.571,0.657,0.743,0.829,0.914,,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,,1.000,月,無事件概率（%）,纈沙坦 (n=185),安慰劑(n=181),,,,,,,,,,,,,

28、,,,,,,366例未服用過ACEI的心力衰竭患者,,HR=0.56; 95%Cl 0.39-0.81,p<0.001,,,,全部研究人群,基于Val –HeFT 研究結果，纈沙坦成為第一個擁有FDA批準的心衰適應癥的ARB,N Eng J Med（2003）：纈沙坦：降低心梗后高?；颊咚劳雎?5%,Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893–906.,,,死亡率危險比,利于有效藥物,,

29、,利于安慰劑,0.5,1,2,三項研究的聯合死亡率,,,纈沙坦可保 留卡托普利99.6%的生存利益,基于VALIANT研究結果，纈沙坦成為目前唯一擁有FDA批準的心梗后適應癥的ARB,全因死亡風險降低,,25%,,J Am Coll Cardiol （2006）：纈沙坦預防再發(fā)心梗作用與卡托普利相當,McMurray J, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;47(4):726-33.,,ARB

30、改善冠心病患者預后：JIKEI Heart,對JIKEI HEART研究中1036例合并冠心病的心血管高?；颊撸ɡi沙坦組n=514，非ARB組n=522）進行亞組分析,纈沙坦較非ARB顯著降低心臟事件發(fā)生風險51%,纈沙坦較非ARB顯著降低致死或非致死冠脈事件發(fā)生風險56%,心臟事件*顯著降低,致死或非致死冠脈事件**顯著降低,HR 0.49; 95%CI 0.33-0.71,事件率（%）,月,非ARB(n=522),纈沙坦(n=5

31、14),HR 0.44；95% CI;0.27-0.71,非ARB (n=522),纈沙坦 (n=514),月,事件率（%）,*心臟事件：心絞痛、急性心梗、心衰,**致死或非致死冠脈事件：心絞痛、急性心梗,Shimizu M, et al. Presented at ESC 2010.,ONTARGET: ARB在降低心血管發(fā)病/死亡聯合終點方面非劣效于ACEI,ARB non-inferior to ACEI at preventi

32、ng CV eventsHowever, ARB therapy was better tolerated, with lower rates of cough and angioedemaACEI + ARB offered no advantages and more adverse events than an ACEI alone,ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1

33、547?59,Cumulative hazard ratio,0.200.150.100.050.00,Years of follow-up,012345,,,TelmisartanRamiprilTelmisartan plus ramipril,,*Composite primary outcome was death from CV causes, MI, stroke or hospitalizatio

34、n for heart failureONTARGET = Ongoing Telmisartan Alone and incombination with Ramipril Global Endpoint Trial,No. at riskTelmisartan8,5428,177 7,7787,4207,0511,687Ramipril8,576 8,214 7,8327,4727,

35、0931,703Telmisartan8,5028,1337,7387,3757,0221,718plus ramipril,ARB對支架術后再狹窄的預防作用,支架內再狹窄的病理過程,Edelman ER, et al. Am J Cardiol 1998; 81(7A): 4E.,血管支架內再狹窄大致分為以下三個階段：,第一階段：血小板在支架表面聚集和激活,分泌各種細胞因子,第二階段：大量白細胞在血管損傷部位聚

36、集（幾天至幾周內）,分泌細胞因子對血管組織產生影響,第三階段：炎癥反應（持續(xù)幾個月）,平滑肌細胞向損傷部位遷移、增殖,新生內膜形成、血管壁重構,支架內再狹窄,血栓形成,,,,,,,,,,,支架內再狹窄的主要機制,Kornowski R, et. J Am Coil Cardiol 1998; 31(1): 224-30.潘長江等. 中國介入影像與治療學 2005; 2(4): 314-7.,其中，血管內膜平滑肌細胞的過度增生對

37、支架內再狹窄的發(fā)生可能起著更為重要的作用。支架所致的急性血管損傷程度決定新生內膜增生的程度。早期血栓形成和炎性細胞浸潤與內膜增生直接相關 。,支架內再狹窄最主要機制－內膜平滑肌細胞增殖,人體平滑肌細胞在正常情況下處于細胞循環(huán)的G0期，支架植入引起血管內膜損傷，炎癥細胞分泌的細胞信號轉導分子可激活平滑肌細胞，使平滑肌細胞產生多種生長調節(jié)因子，刺激平滑肌細胞進入細胞循環(huán)，從而發(fā)生增殖、遷移，并促進細胞外基質和膠原的合成，這些導致了新生內膜

38、的形成，從而引起支架內的再狹窄平滑肌細胞增殖過程由以下四個主要進程組成,Bauters C, et al. Eur Heart J 1992; 13(3): 556-9Zhao GP, et al. Journal of Zhejiang College of TCM (Chinese) 1999; 23(3): 21.,1. 平滑肌細胞被炎癥細胞因子激活,內膜損傷后炎癥細胞分泌的細胞信號轉導分子可激活平滑肌細胞,平滑肌細胞表面受體

39、,內膜損傷后炎癥細胞分泌細胞信號轉導分子，與平滑肌細胞的特異性受體結合,,,平滑肌細胞細胞外變化情況,Bauters C, et al. Eur Heart J 1992; 13(3): 556-9Zhao GP, et al. Journal of Zhejiang College of TCM (Chinese) 1999; 23(3): 21.,2. 平滑肌細胞被激活后產生多種生長調節(jié)因子,激活的平滑肌細胞受體,生長調節(jié)因子刺激

40、平滑肌細胞進入細胞循環(huán),平滑肌細胞被激活后，自身可產生多種生長調節(jié)因子（比如Ang Ⅱ，內皮素，mTOR等）。,,,平滑肌細胞細胞內變化情況,Bauters C, et al. Eur Heart J 1992; 13(3): 556-9Zhao GP, et al. Journal of Zhejiang College of TCM (Chinese) 1999; 23(3): 21.,,3. 平滑肌細胞進入細胞循環(huán),平滑肌細胞受

41、生長調節(jié)因子（比如Ang Ⅱ，內皮素，mTOR等）刺激，進入細胞循環(huán)，發(fā)生增殖和遷移,生長調節(jié)因子刺激平滑肌細胞從G0期、G1期進入S期，啟動DNA復制，開始細胞循環(huán)，從而導致平滑肌細胞進行有絲分裂，發(fā)生增殖,Bauters C, et al. Eur Heart J 1992; 13(3): 556-9Zhao GP, et al. Journal of Zhejiang College of TCM (Chinese) 1999;

42、 23(3): 21.,平滑肌細胞增殖,細胞外基質,平滑肌細胞增殖使內膜增厚，從而導致支架內再狹窄,,,4. 平滑肌細胞發(fā)生增殖，從而導致再狹窄,Bauters C, et al. Eur Heart J 1992; 13(3): 556-9Zhao GP, et al. Journal of Zhejiang College of TCM (Chinese) 1999; 23(3): 21.,血管緊張素II（Ang II ）的病理生

43、理作用,Burnier M et al. Lancet. 2000;355:637–645.,Ang II 在支架內再狹窄的發(fā)生進程中起重要作用,ARB預防支架內再狹窄,機制：阻斷Ang II受體（主要是AT1）　抑制血管平滑肌增殖　減少血小板聚集　減少PAI-1/血栓形成　減少內皮素生成　減少炎癥因子,Burnier M et al. Lancet. 2000;355:637–645.Zhao GP, et al. Jo

44、urnal of Zhejiang College of TCM (Chinese) 1999; 23(3): 21.,循證證據證明ARB有效預防支架內再狹窄　Val-PREST 研究　VALVACE 研究,ARB預防支架內再狹窄,,研究目的：評價長期（6個月）應用代文對B2/C型冠狀動脈病變置支架后再狹窄發(fā)生率的影響 研究對象： 250例B2/C復合型病變且行經皮冠狀動脈腔內成形術（PTCA）和支架植入術后的患者

45、，平均年齡61.9歲，僅分析其中200例在治療6個月后采用血管造影進行再次評價的患者試驗設計： 前瞻性、單一中心、開放、隨機研究，隨訪6個月。主要終點：支架內再狹窄率；次級終點：再次接受介入治療的需要。再狹窄定義管腔直徑減小≥50%治療方案： 代文80mg/d或安慰劑，前4周加用阿司匹林100mg/d和噻氯匹定250mg tid；可加用β受體阻滯劑,Valsartan for Prevention of REST

46、enosis After Stenting of Type B2/C Lesions：Val-PREST研究,Peters S, et al. J Invasive Cardiol 2001; 13(2): 93-7.,Val-PREST研究結果：常規(guī)劑量纈沙坦顯著降低支架內再狹窄率和再介入治療率,代文 80 mg (n=99),安慰劑 (n=101),,,患者率 (%),,,p<0.005,p<0.005,,,,,,,,,

47、,,,,,,,19.2%,12.1%,38.6%,28.7%,0,10,20,30,40,50,支架內再狹窄率,再介入治療率,Peters S, et al. J Invasive Cardiol 2001; 13(2): 93-7.,,研究目的：評估纈沙坦或ACEI對B2/C型病變患者裸支架植入術后再狹窄率的影響研究對象： 700例單一B2/C型病變（48%伴有急性冠脈綜合征）行支架術后病情穩(wěn)定的患者，分析其中623例

48、在6個月時采用血管造影進行再次評價的患者（平均年齡65歲）試驗設計： 為期6個月的非隨機、單盲、單一中心研究，所有患者增加隨訪至4年（平均2.6年）。主要終點：支架內再狹窄率治療方案： LVEF<50%的患者：醫(yī)師自行選用ACEI（卡托普利25-50mg/d，依那普利10-20mg/d，雷米普利10-20mg/d）；LVEF≥50%的患者：纈沙坦80mg/d（根據歐洲心衰治療指南）,VALsartan Ve

49、rsus ACE Inhibition After Bare Metal Stent Implantation ：VALVACE研究,Peters S, et al. Int J Cardiol 2005; 98: 331-5.,VALVACE研究結果：常規(guī)劑量代文®較ACEI顯著降低支架內再狹窄率,,,代文 80 mg(n=399),ACEI (n=224),支架再狹窄率 (%),14%,24%,19.5%*,(n=623

50、),(n=298),(n=180),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,急性冠脈綜合征患者,糖尿病患者,所有患者,43%,43%,34%,Peters S, et al. Int J Cardiol 2005; 98: 331-5.,p<0.005,p<0.01,p<0.0001,總結,ARB在冠心病合并高血壓患者中的作用,ARB是國內外冠心病指南推薦作為