arb在高血壓治療中的地位強(qiáng)效arb奧美沙坦

1、高血壓的危害和降壓治療的意義ARB的降壓療效和作用機(jī)制強(qiáng)效ARB－－傲坦的藥理特點(diǎn)傲坦降壓及器官保護(hù)作用,高血壓的危害和降壓治療的意義ARB的降壓療效和作用機(jī)制強(qiáng)效ARB－－傲坦的藥理特點(diǎn)傲坦降壓及器官保護(hù)作用,血壓每升高20/10mmHg心血管死亡風(fēng)險成倍增加*,*個體年齡 40-69 歲, 最低血壓 BP 115/75 mm Hg.Lewington S et al. Lancet. 2002;360:1903-1

2、913.,心血管死亡風(fēng)險,收縮壓/舒張壓 (mm Hg),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,115/75,135/85,155/95,175/105,,腦血管和缺血性心臟病死亡風(fēng)險 （不同年齡/血壓）,floating absolute risk [95%CI]Prospective Studies Collaboration Lancet 360, 1903-1913(2002)

3、,A：SBP,SBP,Risk of Death,120,140,160,180,(mmHg),腦血管病,120,140,160,180,,,,,,,,,,,,,,,,(mmHg),缺血性心臟病,DBP,B：DBP,70,110,80,90,100,,,,,,,,,,,,,,,,,(mmHg),,,70,110,80,90,100,,,,,,,,,,,,,,,,,(mmHg),腦血管病,缺血性心臟病,Risk of Death,SBP

4、(mm Hg)<120120-129130-139140-159160-179180-209≥ 210DBP (mm Hg)< 8080-8485-8990-99100-109110-119≥ 120,1.48,1.21,1.00,1.84,2.56,3.45,5.17,1.66,1.28,1.00,2.45,3.42,5.26,6.40,CHD, coronary heart disease.

5、Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT); n=347,978 men without previous myocardial infarction.Neaton JD et al. In: Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 1995:127-144.,CHD死亡相對危險性,冠心病死亡風(fēng)險－隨著血

6、壓值升高而增加,Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT); n=347,978 men without previous myocardial infarction.Neaton JD et al. In: Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 1995:127-144.,中風(fēng)死亡風(fēng)險－隨著血壓值升高而

7、增加,任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn) 24%P= .0046糖尿病相關(guān)死亡 32% P = .019卒中 44% P = .013微血管病變 37% P = .0092心衰 56% P = .0043,*Mean BP of 144/82 mmHgUKPDS Group.

8、B Med J. 1998;317:703-13,有效的血壓控制可使相關(guān)事件危險性顯著降低,,,,,,2 mm Hg 的血壓下降，可使心血管疾病的風(fēng)險下降達(dá) 10%,SBP, systolic blood pressure; IHD, ischemic heart disease.Lewington S et al. Lancet. 2002;360:1903-1913.,共識：降壓達(dá)標(biāo),有效降壓治療能顯著減少心腦血管病發(fā)生率 降

9、壓治療的益處主要來自血壓降低本身 降壓達(dá)標(biāo)是高血壓治療的核心策略,,降壓達(dá)標(biāo)是硬道理！,高血壓的危害和降壓治療的意義ARB的降壓療效和作用機(jī)制強(qiáng)效ARB－－傲坦的藥理特點(diǎn)傲坦降壓及器官保護(hù)作用,,高血壓治療的歷史進(jìn)程,1940’s195019571960’s1970’s1980’s1990’s2006 +,,療效,耐受性,,,,,,,,血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(AⅡA,ARB,AT1RA),Biphenyl tet

10、razoles- 氯沙坦 Losartan- 厄貝沙坦 Irbesartan - 替米沙坦 Telmisartan - 坎地沙坦 Candesartan - 奧美沙坦 OlmesartanNon-biphenyl tetrazoles- 依普沙坦 EprosartanNon-heterocyclic- 纈沙坦 Valsartan,ARB藥物的大型臨床研究一覽表,,ARB降壓療效的薈萃分析43項(xiàng)研究，

11、11281例,,,,,SBP?(mmHg) DBP?(mmHg),Losartan 8.0 5.5 Valsartan 7.5 4.0 Irbesartan 10.0 6.5 Telmisartan

12、 9.5 6.0 Candesartan 10.0 6.0,,,Conlin PR, et al. J Clin Hypertens. 2000;2:253-257,藥物治療的首選—臨床事件,臨床事件,利尿劑,β,受體阻滯劑,ACEI,ARB,CCB,醛固酮拮抗劑,中風(fēng)史,●,●,●,●,●,心肌梗死史,●,●,●,心絞痛,●,●,

13、心力衰竭,●,●,●,●,●,心房顫動（復(fù)發(fā)）,●,●,心房顫動（永久）,●,●,,,,,,,,外周動脈疾病,●,,,腎功能衰竭/蛋白尿,●,●,●,●,Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187.,ARB在指南中的地位,ARB在指南中的地位不斷提高,2003 ESH-ESC,2007 ESH-ESC,,歐洲指南可以首選ARB的特殊人群,LVH(左心肥厚)微量白蛋白尿腎功能不全患者

14、陳舊性心梗心力衰竭患者復(fù)發(fā)性房顫患者ESRD/蛋白尿代謝綜合征患者糖尿病患者,05年中國指南中，ARB應(yīng)用的相對優(yōu)勢,摘自《中國高血壓防治指南》2005修訂版,血管緊張素II受體阻滯劑 — 作用機(jī)制,ACEI,,×,AT1 receptor,Angiotensin II,內(nèi)皮素,醛固酮激活,膠原蛋白生成,平滑肌增殖,激活細(xì)胞因子及生長因子,脂蛋白過氧化,,,,,,,,,ARB,內(nèi)皮功能異常,AT1 受體在血管增生及動

15、脈粥樣硬化中的作用,不同ARB的化學(xué)結(jié)構(gòu),(Miura S, et al. Curr Hypertens Rev. 2005 in press),,,,劑量,活性代謝產(chǎn)物,,結(jié)合模式,AT1 受體結(jié)合力,食物的影響,血液中半衰期(小時),代謝 肝(%)　 腎(%),氯沙坦,坎地沙坦,纈沙坦,替米沙坦,奧美沙坦酯,,50~100 mg,Exp 3174,可解離的 /不可解離的,>1,000 倍/ >44,

16、000 倍,2 / 6 ~ 9,(-)3A4/2C9,6035,(氯沙坦)(Exp3174),(氯沙坦)(Exp3174),(氯沙坦)(Exp3174),8~32 mg,坎地沙坦,不可解離的,>10,000,9,(-)（-）,6733,80~320 mg,(-),(-),40~80 mg,>20,000,>3,000,4 ~ 6,20 ~ 24,(+)40%AUC下降（3A4）,(+) （-）,8

17、313,97< 1,,,,,(-)（-）,12~18,20~40 mg,50-6535-50,奧美沙坦,>12,500,,,不同 ARB藥物的特性,不可解離的,不可解離的,可解離的,Exp3174的藥物作用只是原藥的15-20%,,(nM),-log Ki,,奧美沙坦 (0.57nM),Exp3174 (1.1nM),纈沙坦 (2.2nM),替米沙坦 (0.64nM),,,,,,,,,,,,,,,,ARBs　(K

18、i),,,坎地沙坦(0.57nM),(Annu.rep.Sankyo res.lab.55,1-91:2003),ARBs與AT1受體的結(jié)合力,高血壓的危害和降壓治療的意義ARB的降壓療效和作用機(jī)制強(qiáng)效ARB－－傲坦的藥理特點(diǎn)傲坦降壓及器官保護(hù)作用,奧美沙坦酯轉(zhuǎn)化為奧美沙坦,Schwocho LR et al. J Clin Pharmacol. 2001;41:515-527.,傲坦和AT1受體之間相互作用的模式,,請見英文版,

19、雙鏈區(qū)域,奧美沙坦,細(xì)胞質(zhì),配體位點(diǎn),奧美沙坦結(jié)構(gòu)中有四唑環(huán)、咪唑環(huán)上的羧基、羥基，與AT1受體第3和第6亞單位的氨基酸 (Tyr113,Lys199,His256和Gln257)以離子鍵方式緊 密結(jié)合,奧美沙坦分子結(jié)構(gòu)的-COOH和-OH雙活性基團(tuán)，使奧美沙坦分子與AT1受體能緊密地結(jié)合奧美沙坦對AT1受體具有負(fù)向激動作用，能同時阻斷壓力依賴和血管緊張素II依賴的AT1受體 激動作用,傲坦®的分子藥理學(xué)特點(diǎn),Miura

20、 S, et al. J Biological Chemistry 2006;281(28):19288-19295.,,奧美沙坦由于同時具有羧基和羥基，因此 在與AT1受體結(jié)合時，發(fā)生AT1受體的空間 構(gòu)型以順時針轉(zhuǎn)位，即負(fù)向激動作用，使 AT1受體處于失活狀態(tài),什么是負(fù)向激動？,AT1受體與血管緊張素II或者傲坦的結(jié)合作用模式圖,Cytoplasm,,,,,AT1 受體,配體蛋白,,,,,,,,,,,,,,,Biphen

21、yl-tetrazolgroup,,,,奧美沙坦負(fù)向激動AT1受體作用的意義,多數(shù)ARB僅能選擇性阻斷AⅡ激動AT1受體的作用， 其作用有限 具有負(fù)向激動AT1受體作用的奧美沙坦，不僅阻斷 AⅡ激動AT1受體，而且還能使AT1受體從部分激動 狀態(tài)(R’)轉(zhuǎn)為失活狀態(tài)(R),傲坦®是降壓最強(qiáng)的ARB,高血壓的危害和降壓治療的意義ARB的降壓療效和作用機(jī)制強(qiáng)效ARB－－傲坦的藥理特點(diǎn)傲坦降壓及器官保護(hù)

22、作用,傲坦與安慰劑對照研究,Neutel JM. Am J Cardiol. 2001;87(suppl):37C-43C.Data on file, Sankyo Pharma Inc.,奧美沙坦酯兩位數(shù)的谷值降壓療效,SeDBP和SeSBP量效關(guān)系,*與安慰劑相比P ? 0.001; 療程 6–12周.,,,,,安慰劑,,,8 周,,4 周,,氯沙坦 50 mg,厄貝沙坦 150 mg,奧美沙坦 20 mg,纈沙坦 80 mg,

23、評價,,Oparil S et al. J Clin Hypertens. 2001;3:285-291.,四種ARBs臨床降壓療效比較研究設(shè)計(jì),入選標(biāo)準(zhǔn) 袖帶SeDBP: 100–115 mm Hg ABPM: 日間DBP 90–120 mm Hg,四種ARBs臨床降壓幅度比較第2周時SBP和DBP,Oparil S, et al. J Clin Hypertens. 2001;3:283-291.,四種ARBs臨床降壓幅度

24、比較第8周時DBP,Oparil S, et al. J Clin Hypertens. 2001;3:283-291.,四種ARBs血壓控制達(dá)標(biāo)率,Smith DHG et al. Am J CV Drugs. 2005;5(1):41-50,奧美沙坦的器官保護(hù)作用,THE VIOS STUDYVascular Improvement with Olmesartan Medoxomil Study奧美沙坦酯改善血管功能研究

25、,Smith, Yokoyama and Ferrario. Am J Hypertens 2005,VIOS研究研究設(shè)計(jì),活檢,測定和操作過程,活檢臀部阻力血管, N=55代謝指標(biāo)檢驗(yàn)，全血常規(guī)，尿常規(guī)， 尿Na/肌酐清除率，微量蛋白尿炎性標(biāo)記物非損傷性血流動力學(xué)檢查視網(wǎng)膜影像,,29126 ± 4233,31551 ± 3808,19527 ± 1999?,37728 ±

26、4087*,22493 ± 3124,血管交叉面積, mm2,15.5 ± 0.6*?,16.0 ± 0.8*,11.1 ± 0.5?,14.9 ± 0.8*,11.0 ± 0.6,壁厚/內(nèi)徑 r, %,33.0 ± 2.3*?,35.5 ± 1.8*,24.0 ± 1.2?,37.6 ± 2.1*,26.1 ± 2.0,壁厚,

27、 mm,221 ± 18,233 ± 16,223 ± 13,264 ± 17,238 ± 15,內(nèi)徑, mm,287 ± 22,304 ± 19,271 ± 14?,339 ± 19,290 ± 19,外徑, mm,1年后,治療前,1年后,治療前,,變量,阿替洛爾組,奧美沙坦組,正常,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,阻力動脈的形

28、態(tài)學(xué)特征,,,,,,平均值 ±標(biāo)準(zhǔn)差. W/L r: 血管壁厚/內(nèi)腔直徑比率, MCSA: Media Cross-Sectional Area.* 和血壓正常者比較p<0.05, ? 和治療前比較p<0.01, ? 和奧美沙坦治療1年后比較p<0.001,奧美沙坦或阿替洛爾對壁厚-內(nèi)徑比例的影響,正常,治療前,一年后,治療前,一年后,奧美沙坦,阿替洛爾,血管壁厚度－內(nèi)徑比率, %,10,12,14,16,

29、18,20,*,*,*,?,*和正常比p<0.05, ? 和治療前比p<0.01, ?和奧美沙坦治療1年后比較p<0.001,,?,,,,奧美沙坦酯逆轉(zhuǎn)了血管管壁肥厚,Smith, Yokoyama and Ferrario. Am J Hypertens 2005,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

30、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

31、,,,,,,,,,10.0,,12.0,,14.0,,16.0,,18.0,正常,第1周,第52周,第52周,第1周,阿替洛爾,奧美沙坦,,,,,,P < 0.001,,血管壁厚度-內(nèi)徑比率(%),研究結(jié)論,當(dāng)控制血壓至接近正常生理水平時， AT1拮抗劑奧美沙坦通過阻斷RAS系統(tǒng)，減輕 小阻力血管重構(gòu)抑制腎上腺素系統(tǒng)的阿替洛爾作用不明顯,,逆轉(zhuǎn)動脈粥樣斑塊研究（獼猴）,檢驗(yàn)奧美沙坦對高膽固醇飲食喂養(yǎng)獼猴的動脈脂質(zhì)條紋逆

32、轉(zhuǎn)作用,(獼猴),Takai S et al, J Hypertens. 2005; 23:1879-1886,研究目的,,High Cholesterol + placebo (n=7),High Cholesterol + olmesartan (n=6),High Cholesterol Diet,High Cholesterol Diet,Olmesartan 3mg/kg/day,Normal Diet (n=7),Nor

33、mal Diet,,analysis,,analysis,,Placebo,(Macaca fascicularies),adapted from Takai S et al, J Hypertens. 2005; 23:1879-1886,逆轉(zhuǎn)動脈粥樣斑塊研究（獼猴）設(shè)計(jì),6 months,6 months,逆轉(zhuǎn)動脈粥樣斑塊研究（獼猴） IVUS analysis in Aorta,High Cholesterol + Placeb

34、o,High Cholesterol + Olmesartan,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*,20,15,10,5,0,20,15,10,5,0,6 months,12 months,6 months,12 months,Mean＋SEM　(n=6-7)　　*p<0.05 (Student’s t-test),Takai S et al, J Hypertens. 2005;

35、23:1879-1886,內(nèi)膜容積/全容積 (%),內(nèi)膜容積/全容積 (%),Typical photographs of oil redＯ-stained aortic surface,8cm,Normal diet,High cholesterol+ placebo,High cholesterol+ olmesartan,Takai S et al, J Hypertens. 2005; 23:1879-1886,逆轉(zhuǎn)動脈粥樣

36、斑塊研究（獼猴）主動脈表面脂質(zhì)沉積,Mean＋SEM　(n=6-7)　　*p<0.05 (Student’s t-test),Takai S et al, J Hypertens. 2005; 23:1879-1886,逆轉(zhuǎn)動脈粥樣斑塊研究（獼猴）胸主動脈粥樣病變,,結(jié)論:ARB奧美沙坦對獼猴動脈脂質(zhì)斑塊有消退作用,Takai S et al, J Hypertens. 2005; 23:1879-1886,逆轉(zhuǎn)動脈粥樣斑

37、塊研究（獼猴）,MORE Study奧美沙坦動脈粥樣斑塊消退多中心臨床研究,Investigator-generated, double-blind, randomized, controlled trial,MOREStudy Aim,165例頸動脈粥樣斑塊的高血壓患者，采用3D-U比較奧美沙坦與阿替洛爾治療2年對頸動脈內(nèi)膜中層厚度(CCA-IMT)和粥樣斑塊容積(PLQ-V)的影響,Presented at ESC 2006,M

38、OREDisposition of Patients,442 Patients Screened,174 Enrolled (Run-in-Phase),268 Excluded (Screening Failures),165 Randomized,9 Drop-outs,78 Efficacy,Olmesartan,76 Efficacy,Atenolol,Presented at ESC 2006,,MOREStudy Des

39、ign,Time (weeks),Eligibility Criteria:Seated DBP of 90-105 mm HgOrSeated SBP of 140-180 mm Hg,Taper-off, Placebo,4,4,92,*if BP>140/90 mm Hg,,,,OLM 20 mg qd,ATE 50 mg qd,OLM 40 mg qd,ATE 100 mg qd,Add 12.5 mg HCTZ*,

40、Add 12.5 mg HCTZ*,Add 12.5 mg HCTZ*,Add 12.5 mg HCTZ*,Maintenance,Maintenance,4,,4,,3-D Ultrasonography(3-D超聲檢查)頸動脈段內(nèi)膜中層厚度(IMT),頸動脈球部,Common Carotid Artery,10 MHz 探頭,1.0 cm,1.0 cm,,,INTIMA – MEDIA THICKENING

41、 PLAQUE,縱向圖 剖面圖,,,,,,,,,,,,3D超聲測量頸動脈的IMT及PLQ-V,[,Far wall,Near wall,Lumen,Carotid Bulb,IMT = 1.1 mm,,Plaque Volume = 202 µl,,,Common Caroti

42、d IMT,Carotid Plaque,動脈粥樣硬化的進(jìn)程,,Atenolol,,,Olmesartan,Systolic BP(mm Hg),,,,,,,,,,,120,130,140,150,160,0,28,104,,52,,170,,,,,,,Systolic BP: 2.7 mm Hg,Δ,Diastolic BP(mm Hg),,,,80,85,90,95,100,,,,,0,28,104,,52,Diast

43、olic BP: 1.8 mm Hg,Week of Study,75,70,,Heart rate:,,,,,,,72 / min,72 / min,65 / min,70 / min,,,,,Presented at ESC 2006,Δ,MORE臨床坐位收縮壓及舒張壓的情況,MORE兩年隨訪后基線中層厚度IMT在中位數(shù)之上及之下組的 平均中層厚度改變,Baseline IMT< 0.93 mm (m

44、edian)AT OMn=38 n=35,Baseline IMT> 0.93 mm (median)AT OMn=38 n=43,*p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.0001Presented at ESC 2006,*,**

45、,***,***,,,,,*p=0.044 vs. baseline, 0.083 vs. atenolol **p=0.036 vs. baseline, 0.0319 vs. atenolol***p=0.014 vs. baseline, 0.023 vs. atenolol,***,**,*,,104,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,- 12,4,0,- 4,- 8,- 16,0,2

46、8,52,,,,,,,Week of study,粥樣斑塊容積的改變(µl),Submitted,MORE隨訪28-, 52- and 104-week粥樣斑塊容積相對基線的平均改變,MORE 意向性分析基線及兩年隨訪后平均粥樣斑塊容積(PLQ-V)改變,?ITT-LOCF, Intention To Treat – Last Observation Carried ForwardPresented at ESC 200

47、6,MORE兩年隨訪后基線粥樣斑塊容積在中位數(shù)之上及之下組的平均粥樣斑塊容積改變,Baseline PLQ-V< 33.7 µl (median)AT OMn=35 n=42,Baseline PLQ-V> 33.7 µl (median)AT OMn=41

48、 n=36,* p < 0.05 vs. baselinePresented at ESC 2006,*,,,,NS,,,p = 0.024,MOREConclusion,數(shù)據(jù)第一次顯示：在高血壓伴動脈粥樣斑塊病人中， ARB（奧美沙坦）有能逆轉(zhuǎn)IMT及PLQ-V作用奧美沙坦比阿替洛爾更能減少中度及更大 斑塊的PLQ-V,Presented at TSOC 2006,尚有待今后大規(guī)模臨床試驗(yàn)檢驗(yàn)和證實(shí)！,MORE

49、Conclusion 2,MORE研究是一個觀察主要的二級終點(diǎn)斑塊容積的預(yù)試驗(yàn)?zāi)壳疤剿餍缘姆治鼋Y(jié)果可以為將來進(jìn)行更大的研究提供研究基礎(chǔ),Presented at TSOC 2006,奧美沙坦安全性和耐受性,事件發(fā)生率 (%),奧美沙坦酯不良反應(yīng)報告 >1% 的事件,,,,,,,,安慰劑 (n=555)奧美沙坦酯 (n=2540),Neutel JM. Am J Cardiol. 2001;87(suppl):37C-43C

50、.Data on file, Sankyo.,安慰劑對照的單劑治療研究,,,,,,,,,,,,,,,,,,,理想ARB藥物的特點(diǎn),理想的藥理作用和藥代學(xué)特點(diǎn)更好的收縮壓和舒張壓的下降低不良反應(yīng)發(fā)生率靶器官保護(hù),ARB糖尿病腎病研究,ORIENT奧美沙坦減少糖尿病腎病終末期腎病發(fā)病率的臨床試驗(yàn),病人數(shù): N=500 ， 2 型糖尿病伴有明顯蛋白尿，診斷為糖尿病腎病治療方案: 奧美沙坦和安慰劑對照主要終點(diǎn): 如下綜合腎終點(diǎn)

51、 (1) 血清肌酐達(dá)二倍水平 (2) 出現(xiàn)終末期腎?。‥SRD），定義為血清肌酐?5 mg/dL, 或必須透析或腎移植 (3) 死亡治療期: 3-5 年研究始末: 2003/4 – 2009/3 研究中心: 日本、香港,新的大規(guī)模預(yù)防性研究ROADMAPRANDOMISED OLMESARTAN AND DIABETES MICROALBUMINURIA PREVENTION STUDY,奧美沙坦和預(yù)防糖尿病微量蛋白