acei和arb在高血壓治療中的地位及選擇

1、ACEI/ARB 在高血壓治療中的地位及選擇,上海市長(zhǎng)海醫(yī)院心內(nèi)科 趙仙先,高血壓現(xiàn)狀,,,,全球高血壓流行病趨勢(shì),Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Patricia M. Kearney et al . Lancet 2005:365:217-223,,我國(guó)人群高血壓患病率仍呈增長(zhǎng)態(tài)勢(shì),,,我國(guó)高血壓“三率”水平,,,我國(guó)高血壓患病率持續(xù)增長(zhǎng)（

2、全國(guó)每年新增高血壓1000萬(wàn)人）,高血壓病不僅僅是血壓的升高,靶器官損害: LVH 血管結(jié)構(gòu)損害 收縮期高血壓 LV功能障礙 腦小血管疾病 尿白蛋白尿 / GFR?,藥物數(shù)量,,CVD 危險(xiǎn),高血壓病程進(jìn)展 ：10 – 50 yrs,心血管疾病: CHD / CHF 卒中 / TIA 癡呆 腎臟疾病 死亡,高血壓: 脂質(zhì)代謝紊亂 糖代謝異常 血壓調(diào)節(jié)異常 無(wú)心血管疾病,Williams B. Lance

3、t. 2006; 368: 6-8,80%高血壓患者合并多種危險(xiǎn)因素,Kannel WB. Am J Hypertens. 2000:13:3S-10S,,,,,,Two25%,Three22%,≥ Four 8%,None19%,One26%,男性,合并癥:肥胖糖代謝異常高胰島素血癥低HDL-C高LDL-C高TGLVH,,,,,,Two24%,≥ Four12%,Three20%,None17%,One

4、27%,女性,>50% 并存2種及以上的合并癥,血壓相關(guān)靶器官損傷死亡率與血壓升高顯著相關(guān),Kannel WB. Am J Hypertens. 2000:13:3S-10S,,,,,,中風(fēng)死亡,冠心病死亡,0,1,4,64,128,256,Stroke Mortality (Floating Absolute Risk* and 95% CI),Age at risk:,2,32,16,8,,,,,,,,,,,,,,,,,12

5、0,140,160,180,Usual SBP, mmHg,80–89 years,70–79 years,60–69 years,50–59 years,0,1,4,64,128,256,IHD Mortality (Floating Absolute Risk* and 95% CI),Age at risk:,2,32,16,8,,,,,,,,,,,,,,,,,120,140,160,180,Usual SBP, mmHg,80–

6、89 years,70–79 years,60–69 years,50–59 years,40–49 years,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

7、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(N=958,074),,,“應(yīng)高度重視高血壓患者的靶器官損害的預(yù)防和治療，全面降低心腦血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)”,,“降壓治療的首要目的是降低高血壓患者的心血管事件發(fā)病率和死亡率”,2007 ESC/ ESH 指南,2009 ESH 指南更新版,,,“高血壓病人的首要治療目標(biāo)是最大程度的降低長(zhǎng)期心血管發(fā)病和死亡的總危險(xiǎn)。這需要治療所有已明確的可逆的危險(xiǎn)因素，包括吸煙、血脂異常和糖尿病，在治療高血壓的同時(shí)

8、，還要合理控制并存臨床情況。””,中國(guó)高血壓防治指南(第三版),中國(guó)高血壓防治指南(第三版),高血壓藥物治療的原則：,小劑量開(kāi)始合理聯(lián)合用藥24小時(shí)平穩(wěn)降壓，盡量用長(zhǎng)效藥個(gè)體化治療,中國(guó)高血壓防治指南(第三版),,常用降壓藥物,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)利尿藥鈣拮抗劑 β受體阻滯劑固定復(fù)方制劑,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）,RAAS 與高血壓,血管緊張素原,腎素,血管

9、緊張素I,轉(zhuǎn)換酶,血管緊張素Ⅱ,小動(dòng)脈平滑肌收縮,交感神經(jīng)沖動(dòng)發(fā)送,醛固酮分 泌,外周阻力,鈉水潴留,高血壓,,腎臟,腎臟,循環(huán)RAS短期作用,組織RAS長(zhǎng)期作用,醛固酮分泌水/鹽重吸收,腎小球內(nèi)高壓,血管肥厚,血管收縮,心臟,心臟,正性變時(shí)作用/致心律失常作用,心肌肥厚,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肽鏈內(nèi)切酶,血管舒張抗增殖,無(wú)活性肽,Ang-(1-7),AT(1-7)受體,ACE,,ACE,血管緊張素原,腎素,血管緊張素 I,,,,Ang II,AT1受體,AT2受體,AT3受體,AT4受體,血管收縮增殖

13、基質(zhì)形成醛固酮分泌,血管舒張抗增殖凋亡,血管完整性 PAI-1,,,,,,,,,,？,,,血管舒張 一氧化氮 前列腺素 EDHF,無(wú)活性肽,,,,激肽原,緩激肽,激肽釋放酶,,,BK B2受體,,,,ACEI在高血壓聯(lián)合治療中的核心地位被權(quán)威指南所認(rèn)可,噻嗪類(lèi)利尿劑,B受體阻滯劑,AT1受體阻滯劑,ACEI,CCB,ACEI適用于最廣泛的高血壓人群,The Task Force for the Managemen

14、t of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2007;28:1462-1536.,,,ACEI具有最廣泛的強(qiáng)適應(yīng)證（JNC 7）,The JNC 7 Report. JAMA 2003, 289(19):2

15、560-2572Hypertension 2003, 42(6):1206-1252,,英國(guó)指南推薦：年輕高血壓患者應(yīng)首選ACEI,年輕高血壓患者（小于55歲）,年齡≥55歲或任何年齡的黑人患者,A*,C或D,A*+C 或A*+D,A*+C +D,增加： 進(jìn)一步的利尿劑治療或 α-受體阻滯劑或 β-受體阻滯劑 考慮咨詢(xún)專(zhuān)家建議,A=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑*或ACEI不耐受時(shí)使用ARBC=鈣通道阻滯劑D=噻嗪類(lèi)利尿

16、劑,第一步,第四步,第三步,第二步,,,,,,,英國(guó)國(guó)立健康研究所和英國(guó)高血壓學(xué)會(huì)（BSH/NICE)高血壓治療指南,BHS/NICE guideline 2006,ARBs 干預(yù)心血管事件鏈臨床試驗(yàn)系統(tǒng)回顧,,Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995–1003.,收縮壓,舒張壓,平均動(dòng)脈壓,mmHg,180,160,140,120,100,40,80,60,42,36,24,30,12,18,6,

17、0,48,54,,,,,,,阿替洛爾 (n=4588)氯沙坦 (n=4805),,,阿替洛爾 145.4 mm Hg*,阿替洛爾 102.4 mm Hg*,阿替洛爾 80.9 mm Hg*,氯沙坦144.1 mm Hg*,氯沙坦 102.2 mm Hg*,氯沙坦 81.3 mm Hg*,時(shí)間(月),LIFE（2002）：氯沙坦與阿替洛爾降壓療效相似,平均隨訪4.8年，共有9193例患者納入最終分析，組間血壓無(wú)顯著性差異,VALUE（2

18、004）: 與基線相比的血壓變化,纈沙坦,氨氯地平,,,收縮壓舒張壓,,,,,,,,–20,–15,–10,–5,0,,,,mmHg,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,－17.3/－9.9mmHg,－15.2/－8.2mmHg,,,心血管高危患者：硝苯地平控釋片聯(lián)合替米沙坦可更好地控制血壓(TALENT研究),Blood pressure control by the nifedipine

19、GITS–telmisartan combination in patients at high cardiovascular risk: the TALENT studyJournal of Hypertension 2011,29(3):600-9,,30,TALENT: 研究目的,在血壓控制不良的心血管高?；颊?，評(píng)價(jià)初始硝苯地平控釋片20mg/替米沙坦80mg聯(lián)合治療，與初始單藥再聯(lián)合的血壓控制療效測(cè)量診室血壓和24小時(shí)動(dòng)態(tài)

20、血壓在治療第 2, 8, 16 和 24后測(cè)量診室血壓在治療第8, 16 和24 周測(cè)量24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓,主要療效參數(shù)為治療16周時(shí)的24小時(shí)平均SBP與基線相比的差異,Mancia G. The TALENT Study. European Cardiology 2008:4;1,31,405 例有高危因素的高血壓患者,,雙盲治療,,雙盲治療,,,,TALENT: 多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組試驗(yàn),硝苯地平控釋片20mg+ 替米沙

21、坦80mg,硝苯地平控釋片20mg,替米沙坦80mg,硝苯地平控釋片 20mg+ 替米沙坦80mg,如果需要，可提高硝苯地平控釋片劑量，再聯(lián)合治療8周,,0 weeks,8 weeks,16 weeks,24 weeks,A,B,C,Reproduced with permission from: Mancia G. The TALENT Study. European Cardiology 2008:4;1,32,在心血管風(fēng)險(xiǎn)

22、升高的高血壓患者，硝苯地平控釋片/替米沙坦聯(lián)合可有效降壓,BP (mmHg),治療,8周時(shí)，A組診室血壓降低14.2/7.3mmHg,Mancia G, et al. Abstract presented at the 20th European Meeting on Hypertension, 18–20 June 2010, Oslo, Norway,A組 : 硝苯地平控釋片20mg + 替米沙坦80mg B組: 起始硝苯地平控

23、釋片 20mg 然后在8周時(shí)增加替米沙坦80mgC組: 起始替米沙坦80mg 然后在8周時(shí)增加硝苯地平控釋片 20mg,33,TALENT研究初步結(jié)果小結(jié),TALENT研究診室血壓和動(dòng)態(tài)血壓結(jié)果表明，對(duì)于伴有心血管高危的高血壓患者，硝苯地平控釋片/替米沙坦聯(lián)合治療可有效降壓TALENT研究動(dòng)態(tài)血壓結(jié)果證實(shí)，硝苯地平控釋片/替米沙坦聯(lián)合治療24小時(shí)持續(xù)控制血壓與初始單藥再聯(lián)合相比，硝苯地平控釋片/替米沙坦初始聯(lián)合治療更早達(dá)到目標(biāo)血壓

24、最早在治療2周時(shí)即達(dá)到目標(biāo)血壓，并一直持續(xù)研究全程,,,,ARBs 干預(yù)心血管事件鏈臨床試驗(yàn)系統(tǒng)回顧,,,,,ARBs 干預(yù)心血管事件鏈臨床試驗(yàn)系統(tǒng)回顧,,,,ELITE II(2000)氯沙坦改善老年心衰患者的生存率與2倍劑量卡托普利相似，耐受性更好Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.,Val-HeFT (2000) 與安慰劑相比，纈沙坦降低心力衰竭住院27.5%；降低全因死亡率

25、和發(fā)病率聯(lián)合終點(diǎn)13.2%Cohn JN. Circulation.2000;102,2672-2676,CHARM-Preserved Trail(2003) 在射血分?jǐn)?shù)>40%的心衰患者中，應(yīng)用坎地沙坦可降低住院率，但對(duì)死亡率影響不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Yusuf S et al. Lancet. 2003;362:777–81,HEEAL 研究顯示：氯沙坦150mg/d較50mg/d進(jìn)一步改善HF患者預(yù)后Konstam

26、MA et al, Lancet 2009; 374: 1840–48,ARBs 干預(yù)心血管事件鏈臨床試驗(yàn)系統(tǒng)回顧,,,,預(yù)防新發(fā)糖尿病,,,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,0,1,2,3,4,5,6,7,8,時(shí)間 (月),首發(fā)事件患者比例 (%),校正后相對(duì)危險(xiǎn): 0.67 [95% CI: 0.55–0.85], p<0.001,LIFE（2002）: 氯沙坦更有效減少新發(fā)房顫,阿替洛爾

27、(n=4182)氯沙坦 (n=4298),,,Wachtell K et al Am J Coll Cardiol 2005; 45: 712-719,-33%,P<0.001,LIFE（2002）：氯沙坦具有降低尿酸的作用,Høieggen A, et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study. Kid

28、ney International. 2004; 65 : 1041–1049.,阿替洛爾,氯沙坦,血清尿酸水平(µmol/L),時(shí)間(年),(p<0.0001).,氯沙坦組自基線增加17.0±69.8µmol//L,阿替洛爾則增加44.4±72.5µmol//L,p<0.0001,應(yīng)考慮使用ACEI和ARB用于高血壓、尤其是合并左室肥厚的患者，預(yù)防新發(fā)房顫（IIa/B）。,

29、2010年《ESC房顫管理指南》,2010年《AHA/ASA卒中一級(jí)預(yù)防指南》,高血壓合并糖尿病患者應(yīng)接受ACEI或ARB治療（I/A）。,中國(guó)高血壓防治指南(第三版),ACEI ARB,,,,?,ESC2011年會(huì)上 關(guān)于ARB的爭(zhēng)議,歐洲高血壓學(xué)會(huì)(ESH)/ESC指南推薦ARB適用于抗高血壓起始和維持治療,歐洲臨床實(shí)踐中使用ARB治療高血壓較普遍,ARB降低收縮壓和舒張壓療效強(qiáng),大部分ARB具有長(zhǎng)效性，可以1次/日處方,A

30、RB安全性較ACEI好,與安慰劑相比，ARB可減小卒中、心衰和新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn),持續(xù)接受ARB治療較持續(xù)接受其他抗高血壓藥物(包括ACEI)要好,ESC2011年會(huì)上 關(guān)于ARB的爭(zhēng)議,2.并無(wú)有力證據(jù)顯示ARB可減少心梗等事件發(fā)生 ProFESS研究發(fā)現(xiàn)，替米沙坦并未顯示出預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的作用 SCAST研究，坎地沙坦組較安慰劑組并無(wú)減少非致死性心梗的作用 NAVIGATOR研究(隨機(jī)設(shè)計(jì))并未證明纈沙坦較安

31、慰劑可有效降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn) VALUE研究顯示，使用纈沙坦與心梗風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，有增加卒中風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì) ROADMAP研究(隨機(jī)設(shè)計(jì))顯示，使用奧美沙坦較安慰劑者，心血管死亡增加,反對(duì)的觀點(diǎn),1.除降壓外，ACEI可有效降低心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率。 HOPE研究(隨機(jī)設(shè)計(jì))顯示，在高?；颊咧?，ACEI可使心血管死亡、心?；蜃渲邢鄬?duì)風(fēng)險(xiǎn)減小28% EUROPA研究(隨機(jī)設(shè)計(jì))結(jié)果顯示，

32、培哚普利可使心血管死亡、心?；蛐呐K驟停相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減小20%,Elderly persons with diabetes mellitus, hypertension,and nephropathy should be treated initially with ACEIs or ARBs. ACCF/AHA 2011 Expert Consensus Document on Hypertension in the Elderly,

33、① 降壓作用明確，保護(hù)靶器官證據(jù)多，對(duì)糖脂代謝無(wú)不良影響；② 適用于1-2級(jí)高血壓，尤對(duì)伴心衰，心梗后，心功能不全，LVH，糖尿病腎病，非糖尿病腎病，代謝綜合癥，蛋白尿/微蛋白尿有益；③可與小劑量噻嗪利尿劑二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑聯(lián)用；④對(duì)雙腎動(dòng)脈狹窄，高血鉀，妊娠者禁用；⑤可有咳嗽，血肌酐升高，偶見(jiàn)血管神經(jīng)水腫,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）,2010版中國(guó)高血壓指南（第三版,①降壓作用明確，保護(hù)靶器官作用確切，對(duì)糖脂代謝無(wú)不良

34、影響；②適用于1-2級(jí)高血壓，尤對(duì)伴左室肥厚，心衰，房顫預(yù)防，糖尿病腎病，代謝綜合征，蛋白尿，微蛋白尿有益；③可與小劑量噻嗪利尿劑，二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑合用；④禁用于雙腎動(dòng)脈狹窄，高血鉀，妊娠；⑤注意血肌酐及血鉀，偶見(jiàn)血管神經(jīng)水腫,血管緊張素受體拮抗劑（ARB）,2010版中國(guó)高血壓指南（第三版）,16周時(shí)血壓的變化(mm Hg),收縮壓,舒張壓,,,,,-10.9,,,,*,-15.6,*,*,*,,,P <0.01,P

35、 <0.001,Fogari R et al. Eur J Clin Pharmacol. 2004;59:863-868.,纈沙坦降壓療效顯著優(yōu)于依那普利？,,0–3 3–6 6–9 9–12 12–15 15–18 18–21 21–24,,血壓晨峰增加猝死和心肌缺血的危險(xiǎn)性,0,,,,,,,,,,,,,,,10,20,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,200

36、,100,0,Sudden cardiac death,Myocardial ischaemia,300,Time of day,Duration (minutes),Number of deaths,Willich et al. Am J Cardiol 1992;70:65–68Rocco et al. Circulation 1987;75:395–400,,,,,,,01:00,05:00,09:00,13:00,17:00,

37、21:00,,,,,,Zannad F, et al. Am J. Hypertens 1996; 9: 633~643, Vaur L et al Cardiovasc Pharmacol 1995,26:127 Fogari R et al Curr Ther Res. 1999 60:165, Am J Cardiol 1999; 84: 7K-12K，K.U. Kirchgässler Clin Drug Invest

38、 15(3):217-227, 19 98. H.G.Pouleur AJH 1997;10:318S-324S,ACEI 苯那普利 10-20mg 40％ACEI 福辛普利 25-100mg 64％ACEI 培哚普利 4-8mg

39、 75-100％ACEI 雷米普利 5-10mg 50-60％ARB 氯沙坦 50mg 58-78％ARB 纈沙坦 80mg

40、69-76％ARB 厄貝沙坦150mg ~70%ARB 美卡素80mg ~100％,類(lèi)別 降壓藥物 劑量 平均DBP谷峰比值,,,,,谷峰比值比較,T/P:服用降壓藥物后最小和最大降壓效應(yīng)的比值.反映

41、藥物作用維持時(shí)間和平穩(wěn)程度.,高血壓合并糖尿病治療,Diabetes Care 2004;27:S15-S35,RAS抑制劑（ACEI或ARB）為高血壓伴糖尿病患者的首選降壓藥物。中國(guó)2型糖尿病指南（2007）,RAS抑制劑(ACEI或ARB)是高血壓糖尿病和腎損害患者首選用藥。美國(guó)高血壓學(xué)會(huì)（American Society of Hypertension, ASH）糖尿病診斷和治療指南（2008）,在患有糖尿病的高血壓人群中

42、，RAS抑制劑（ACEI或ARB）可用作首選治療和聯(lián)合治療的基礎(chǔ)用藥。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）糖尿病診斷和指南（2010）,高血壓合并伴糖尿病腎病,ADA指南,Diabetes Care 2004;27:S15-S35,1型糖尿病高血壓合并蛋白尿患者： ACEI被證實(shí)可延緩腎病進(jìn)展 2型糖尿病高血壓患者： 微量蛋白尿時(shí)：ACEI和ARB均可延緩進(jìn)展至大量蛋白尿

43、 大量蛋白尿時(shí)：ARB可延緩腎病進(jìn)展,In elderly hypertensive patients with diabetes mellitus, ARBs are considered ?rst line and as an alternative to ACEI in patients with hypertension and HF who cannot tolerate ACEIs.,ACCF/AHA 2011 Expert

44、 Consensus Document on Hypertension in the Elderly,常用RAAS阻斷劑劑量范圍,ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑。,臨床試驗(yàn)中證實(shí)的降壓藥物組合,LIFE: 氯沙坦±利尿劑 vs 阿替洛爾+利尿劑ASCOT: 氨氯地平±培哚普利 vs 阿替洛爾+芐氟噻嗪ACCOMPLISH: 貝那普利+氨氯地平 vs 貝那普利+氫氯噻嗪

45、FEVER:非洛地平+氫氯噻秦 vs 氫氯噻秦 + 安慰劑CHIEF: 氨氯地平+替米沙坦 vs 氨氯地平 + 復(fù)方阿米洛利ADVANCE：培哚普利 + 吲達(dá)帕安 vs 安慰劑+O,中國(guó)高血壓防治指南(第三版),RAAS 作用于高血壓等心血管事件的全過(guò)程降壓藥物的選擇應(yīng)當(dāng)以有效降壓為目的，強(qiáng)調(diào)適應(yīng)癥ACEI是唯一擁有全部6個(gè)強(qiáng)適應(yīng)證(心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性腎病、預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā))的一線抗高血壓藥物