β受體阻滯劑在高血壓治療中地位再評(píng)價(jià)的薈萃分析.pdf

1、研究背景:
　　高血壓是一項(xiàng)與卒中及其他心血管疾病發(fā)生率和死亡率緊密相關(guān)的重要危險(xiǎn)因素，是整個(gè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的主要原因。在過去很長(zhǎng)一段時(shí)間里，各國高血壓指南只關(guān)注血壓值的變化。但近些年，已有大量臨床試驗(yàn)證明有效的降壓治療可以降低心腦血管風(fēng)險(xiǎn)，然而，盡管這些證據(jù)已被廣泛認(rèn)可，血壓的控制率仍然較低。藥物治療是控制高血壓的重要環(huán)節(jié)，實(shí)施降壓藥物治療的目的，不僅僅是改變血壓值，還要通過降低血壓，有效預(yù)防或延遲腦卒中、心肌梗死、心源性猝死等

2、心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生。在各國高血壓管理指南中，將β-受體阻滯劑、利尿劑、鈣離子拮抗劑(Calcium Channel Blocker，CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(Angiotensin Converting EnzymeInhibiter，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(Angiotensin Receptor Blocker，ARB)等藥物作為一線降壓藥物，均可作為降壓治療的初始用藥或長(zhǎng)期維持用藥。
　　β受體阻滯劑，

3、作為上世紀(jì)70年代心血管領(lǐng)域具有里程碑意義的藥物，自1962年第一個(gè)β受體阻滯劑普萘洛爾問世以來，已被廣泛應(yīng)用于各類心血管疾病的治療中。在過去的四十余年里，β受體阻滯劑因其廣為人知的心血管保護(hù)作用，被各國指南推薦為抗高血壓治療的一線用藥。然而，近些年來，基于一些大型RCT試驗(yàn)的研究結(jié)果，英國高血壓指南和美國JNC8不再將β受體阻滯劑作為一線抗高血壓藥物。一些已經(jīng)發(fā)表了的關(guān)于β受體阻滯劑的薈萃分析結(jié)果顯示，與其他抗高血壓藥物相比，其在降低

4、卒中風(fēng)險(xiǎn)時(shí)并非最優(yōu)選擇，且同時(shí)可能會(huì)增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。然而，在這些RCT試驗(yàn)中，用于評(píng)估治療效果的首選β受體阻滯劑大多為阿替洛爾，傳統(tǒng)水溶性β受體阻滯劑，使得最終的結(jié)果缺乏對(duì)于其他此類藥物研究的結(jié)果。而在這一大類藥物中，也存在著很多藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)上的差異，如生物利用度、脂溶性及代謝相關(guān)特性等的差異，使得他們的降壓療效和心血管保護(hù)相關(guān)的作用也不盡相同。盡管目前我們認(rèn)識(shí)到了這樣的差異，但卻由于缺乏大型的對(duì)比阿替洛爾和現(xiàn)階段臨床常用β受體

5、阻滯劑的頭對(duì)頭試驗(yàn)，我們難以確定這種差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，是否對(duì)β受體阻滯劑今后在治療高血壓中的應(yīng)用有指導(dǎo)意義。
　　在我國，2009年發(fā)布的“β腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病應(yīng)用專家共識(shí)”中指出，根據(jù)我國醫(yī)師β阻滯劑的臨床使用實(shí)際狀況和國外專家學(xué)者針對(duì)β受體阻滯劑的不同的認(rèn)識(shí)，我國的臨床醫(yī)師需要獲得正確的信息和指導(dǎo)，規(guī)范β受體阻滯劑在心血管疾病領(lǐng)域的應(yīng)用。
　　近年來，國外學(xué)者對(duì)于上世紀(jì)有關(guān)β受體阻滯劑的大型臨床試驗(yàn)進(jìn)

6、行了回顧性分析，著重關(guān)注其在發(fā)揮降壓療效的同時(shí)是否兼具心血管保護(hù)作用，相比于其他幾大類降壓藥物，是否可以顯著降低全因死亡率、卒中的發(fā)生及心血管事件的發(fā)生。但由于這些臨床試驗(yàn)方法學(xué)的差異性，大多為定性分析，缺乏定量的研究結(jié)果。且目前尚缺乏阿替洛爾與其他現(xiàn)階段臨床常用β受體阻滯劑的大樣本量對(duì)比研究，使得我們無法明確如果換做其他類別的β受體阻滯劑，是否對(duì)結(jié)果產(chǎn)生相反的影響。
　　研究目的:
　　在既定的實(shí)驗(yàn)方法學(xué)的要求下比較β受體

7、阻滯劑（包括傳統(tǒng)β受體阻滯劑如阿替洛爾、美托洛爾、普萘洛爾和血管擴(kuò)張性β受體阻滯劑奈必洛爾、卡維地洛）與其他抗高血壓藥物或安慰劑(CCBs、ACEI、ARBs、利尿劑)在降壓的同時(shí)對(duì)全因死亡率、卒中的發(fā)生率、心血管事件的發(fā)生率的影響，同時(shí)深入探討阿替洛爾與其他指溶性β受體阻滯劑對(duì)比在高血壓治療中的效能及心血管保護(hù)作用，以證實(shí)應(yīng)用阿替洛爾作為試驗(yàn)藥物的上述大型試驗(yàn)的臨床意義，同時(shí)再次評(píng)價(jià)β受體阻滯劑在高血壓治療中的地位。
　　研究方

8、法:
　　研究一檢索Pubmed(1985-2013/Oct)andEmbase(1980-2013/Oct)，Google2013/Oct，theScienceDirect，Cochranelibrary，輸入以下關(guān)鍵詞使用運(yùn)算符OR連接(1)β-blockers，beta-adrenergicantagonists，atenolol，bisoprolol,propranolol,metoprolol,nebivolol;(2)

9、hypertension,antihypertensivetreatment;(3)cardiovascularevents,cardiovascularrisk,totalmortality，stroke.將(1)(2)(3)使用運(yùn)算符AND連接，進(jìn)行檢索;研究二同樣利用上述數(shù)據(jù)庫再次進(jìn)行檢索，利用關(guān)鍵詞用OR連接:(1)atenolol;(2)carvedilol,bisoprolol,metoprolol,nebivolol;(3

10、)hypertension,antihypertensivetreatment(4)bloodpressure,wavereflection,leftventricularhypertrophy,totalmortality,cardiovascularevent.將(1)(2)(3)(4)再用AND連接后檢索。同時(shí)擴(kuò)展檢索各數(shù)據(jù)庫，閱讀相關(guān)綜述及參考文獻(xiàn)獲取更多信息。分別根據(jù)既定的試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，同時(shí)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，

11、提取患者基本情況、試驗(yàn)組和對(duì)照組用藥情況、隨訪時(shí)間、終點(diǎn)事件發(fā)生情況等。利用RevMan5.2軟件分別進(jìn)行meta分析，比較β受體阻滯劑與其他抗高血壓藥物，對(duì)全因死亡率、卒中的發(fā)生率、心血管事件發(fā)生率的影響，比較阿替洛爾與其他β受體阻滯劑降壓效能、對(duì)心率、反射波增強(qiáng)指數(shù)的影響，評(píng)價(jià)阿替洛爾的優(yōu)劣勢(shì)，從而達(dá)到再次評(píng)價(jià)β受體阻滯劑在用于治療高血壓時(shí)的地位的目的。
　　研究結(jié)果:
　　研究一:低齡組（小于65歲）包含5項(xiàng)研究共納入

12、17615人，其中β受體阻滯劑組有8767人，其他抗高血壓藥物對(duì)照組有8848人。結(jié)果顯示較對(duì)照組，β受體阻滯劑在低齡患者中可以降低卒中的發(fā)生(OR=0.81，95％CI:[0.67，0.98]，P=0.03)。而β受體阻滯劑對(duì)總死亡率、心血管事件發(fā)生率方面的影響相比于對(duì)照組則無顯著差異。
　　高齡組（大于65歲），納入7項(xiàng)研究，72386人，其中β受體阻滯劑組有34763人，其他抗高血壓藥物對(duì)照組有37623人。結(jié)果顯示β受體阻

13、滯劑在高齡患者中降低卒中發(fā)生率方面劣于對(duì)照組(OR=1.26，95％CI:[1.16，1.37]，P＜0.0001);且對(duì)照組較β受體阻滯劑在預(yù)防心血管事件發(fā)生方面也更有優(yōu)勢(shì)(OR=1.10，95％CI;[1.01，1.19]，P=0.02)，而兩組對(duì)比對(duì)總死亡率的影響無明顯差異。
　　研究二:對(duì)比阿替洛爾和其他目前臨床常用或新型β受體阻滯劑的降壓療效上的差異時(shí)，提示新型β受體阻滯劑在降低中心動(dòng)脈壓方面明顯優(yōu)于阿替洛爾(MD=4.

14、7;95％CI;[2.69，6.71];P＜0.00001)，而兩組藥物在降低肱動(dòng)脈壓、靜息心率方面無顯著差異;同時(shí)，相比于阿替洛爾，臨床常用或新型β受體阻滯劑還可以顯著降低反射波增強(qiáng)指數(shù)(MD=8.05;95％CI;[6.01,10.09];P＜0.00001)。
　　結(jié)論:
　　低齡患者應(yīng)用β受體阻滯劑作為治療高血壓的起始治療，治療效果確切，且對(duì)比于其他抗高血壓藥物，可以顯著降低卒中的發(fā)生率。盡管在高齡患者中，β受體阻滯