arb臨床應(yīng)用的進(jìn)展

1、1,ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展,新疆醫(yī)科大學(xué)心臟中心 何秉賢,2,ARB近年來循證醫(yī)學(xué)的研究,一、降壓：有LIFE、CARLOS、MAPAVEL、VALUE、JIAKEI HEART、ONTARGET／TRANSCEND研究等均得出陽性結(jié)果，有良好的降壓作用，尤其加用小劑量雙克降壓效果更佳。二、治療急性心肌梗死：有OPTIMAL、VALIANT研究，能改善預(yù)后，與ACEI相比，療效并不差。三、對糖尿病的治療：有RENAAL、IRMA-Ⅱ

2、、IDNT、DETAIL、CALM等均顯示對腎臟有保護(hù)作用，減少蛋白尿。四、治療心衰：有ELITE-Ⅱ、Val-HeFT等研究，可減少猝死，改善心功。五、對外周血管病的治療：有LAARS研究，顯示氯沙坦對周圍動(dòng)脈有保護(hù)作用，減輕頸動(dòng)脈中層內(nèi)膜的厚度。六、治療房顫：有LIFE等研究，可減少房顫的發(fā)生，有利維持竇性。七、其它：用于冠脈支架后，糖尿病眼底病，高尿酸血癥等，均有良好作用,3,腎素-血管緊張素系統(tǒng)的流程和作用,4,一、降血

3、壓高血壓－－腦卒中最重要的危險(xiǎn)因素,5,按SBP分層，多因素調(diào)整冠心病，缺血型和出血型腦卒中發(fā)病的相對危險(xiǎn) (RR),%,SBP mmHg,MUCA前瞻性 研究,6,RAS抑制劑ARB , ACEI, BB 減容劑利尿劑, CCB RAS抑制劑對65%高血壓患者有效,Laragh JH, et al. Am J Hypertens 2003 May; 16(5):407-15,兩大類降壓藥物,7,如何降壓至關(guān)重要

4、,LIFE研究:基于氯沙坦的治療對于中風(fēng)的一級預(yù)防強(qiáng)效降血壓有效并且與其它降壓藥的療效相仿明顯的血壓下降= -30/16 mmHg降低中風(fēng)危險(xiǎn)性優(yōu)于阿替洛爾在一級預(yù)防中，唯一一個(gè)與活性對照藥相比降低中風(fēng)危險(xiǎn)性的藥物耐受性由于阿替洛爾因不良事件退出研究的患者較少,,8,如何使血壓控制達(dá)標(biāo),,常需2種或以上不同降壓機(jī)制藥物聯(lián)合聯(lián)合治療時(shí)，噻嗪類利尿劑能明顯改善血壓達(dá)標(biāo)率不同降壓藥和聯(lián)合治療方案對長期血壓控制存在差

5、異固定劑量聯(lián)合制劑提高長期治療依從性和持續(xù)性，利于血壓達(dá)標(biāo),9,為達(dá)到目標(biāo)血壓，絕大部分患者需要服用二種或以上的降壓藥物“20/10 法則”:若血壓比目標(biāo)水平 >20/10 mmHg 以上， (即 > 160 / 100 mmHg)，初始治療即應(yīng)啟用兩種藥物的聯(lián)合治療，其中一類藥物為噻嗪類利尿劑,The Seventh Report of the Joint National Committee on Preventi

6、on, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7),更加關(guān)注收縮壓,最新的高血壓指南JNC 7(2003)高血壓治療的趨勢,10,聯(lián)合用藥的意義,單藥治療只能控制30-40%病人血壓達(dá)標(biāo)， 聯(lián)合治療可達(dá)到80%以上單藥治療只干預(yù)一種升壓機(jī)理，聯(lián)合治療干預(yù)多種機(jī)理減少或抵銷不良反應(yīng)不同峰效應(yīng)時(shí)間的藥物聯(lián)合有可能延長降壓作用時(shí)間,11,

7、利尿劑 （DHCT）,ARB(氯沙坦),,,控制容量,抑制血管收縮(外周阻力?),,強(qiáng)效控制血壓,,,,,海捷亞,,,,獨(dú)特固定復(fù)方制劑,12,海捷亞－配方合理,理論上：容量降壓和阻斷RAAS降壓減少低血鉀副作用減少尿酸?副作用臨床上：降壓效果快而強(qiáng)，尤以降SBP好保護(hù)靶器官，預(yù)防HF與中風(fēng)耐受性與順從性好用藥簡化經(jīng)濟(jì)上：加用利尿劑是療效與經(jīng)濟(jì)最佳組合，降壓好而費(fèi)用少,13,中國高血壓指南（2005年）,固

8、定復(fù)方制劑，采用固定配比復(fù)方，其優(yōu)點(diǎn)是方便，利于提高順從性。近來多類新型降壓藥問世，新復(fù)方制劑涌現(xiàn)（海捷亞）。既有不同作用機(jī)制藥物對降壓協(xié)同作用，也使不良反應(yīng)最小化。,14,15,16,氯沙坦,DHCT,尿酸: ?防止血鉀?,尿酸: ?血鉀: ?,海捷亞,氯沙坦平衡低劑量利尿劑對代謝影響,17,觀察12,550例患者6年顯示：小劑量噻嗪類利尿劑治療高血壓并不增加新發(fā)糖尿病,T.W Gress et al N Eng J M

9、ed 2000;342:905-12,,,,,,,,,,,,,,,,,18,Adapted from MacKay JH et al Arch Intern Med 156:278-285, 1996， B;as G E et al American.JH 2003 vol 16 No.5 116A,12周時(shí)，坐位DBP的平均改變值(mmHg),n=114,海捷亞? -高效平穩(wěn)的血壓控制，24小時(shí)降壓平滑指數(shù)高達(dá)1.2,80例高血壓患

10、者，2周安慰劑洗脫，4周治療，ABPM監(jiān)測,,,,,,,,1.2,0,1,海捷亞,聯(lián)合用藥-更強(qiáng)效降壓作用,T/P=85%,平滑指數(shù)1.2,19,噻嗪類利尿劑作用機(jī)理,縮容機(jī)制：在襻升支和遠(yuǎn)曲小管抑制鈉氯離子和水重吸收外周阻力下降機(jī)制：鈉排泄?,造成鈉負(fù)平衡，VSMC內(nèi)鈉 離子?，VSM松弛促使膜鉀通道開放AT1受體下調(diào) 與ACEI ， ARB 聯(lián)用更好 抗 氧化作用

11、,20,固定復(fù)方制劑的優(yōu)勢,能以一種藥應(yīng)對各種病理生理異常通過不同降壓藥物間合理配用 有效提高降壓效果和速度 減少藥物的不良反應(yīng)提高患者服藥的順應(yīng)性優(yōu)化藥物治療的花費(fèi),Joel M et al AMJ 2001,14,286-292,1+1>2,21,海捷亞 (氯沙坦50 mg/氫氯噻嗪12.5 mg) – 起效(Critchley et al Curr Ther Res Clin Exp 57:392 1996

12、),相對于基線的改變 ( mmHg),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-25,-20,-15,-10,-5,0,0,1,2,3,4,5,

13、6,7,8,9,10,11,12,周數(shù),,,,,,,,,,,,,,,舒張壓,收縮壓,,,,,,22,,聯(lián)合用藥-更強(qiáng)效降壓作用,使用海捷亞第一周即可降低SBP16mmHg,Adapted from Julian Critchley A.J.H. et al., Current Therapeutic Research 57:392-407, 1996,23,MacKay et al. Arch Int Med 1996; 156:27

14、8,基線 3周 6周 9周 12周,AIIA和利尿劑的聯(lián)合,更強(qiáng)效降壓作用,24,MacKay et al. Arch Int Med 1996; 156:278,Arch Intern Med 1996;156:278,,,,,,,,,,基線 3周

15、 6周 9周 12周,,,,,舒張壓降低 (mmHg),0,-5,-10,-15,-20,,,,,安慰劑氫氯噻嗪12.5mg氯沙坦50mg海捷亞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,AIIA和利尿劑的聯(lián)合,更強(qiáng)效降壓作用,25,氯沙坦 + HCTZ (N=426),氨氯地平 + HCTZ (N=419),,,*,*,*,*,*,*,基線,治療周,Volp

16、e et al Vol. 25, No. 5, 2003, Page(s) 1469-1489,*P<0.001 vs. 基線,坐位收縮壓 (mmHg),聯(lián)合用藥強(qiáng)效降壓：氯沙坦＋HCTZ與氨氯地平對比,26,Matthew MR, et al. Clin Ther 1996; 18(3) : 411-428,,收縮壓自基線的變化 (mmHg),治療周,聯(lián)合用藥強(qiáng)效降壓：氯沙坦＋HCTZ與硝苯地平控釋片對比,27,28

17、,糖尿病: 嚴(yán)格的血糖與嚴(yán)格的血壓控制和UKPDS 結(jié)果的關(guān)系,中風(fēng),任何糖尿病終點(diǎn),糖尿病死亡,微血管合并癥,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-50,-40,-30,-20,-10,0,% 相對危險(xiǎn)度的下降,嚴(yán)格的血糖控制 (Goal <6.0 mmol/l or 108 mg/dL),嚴(yán)格的血壓控制 (Average 144/82 mmHg),32%,37%,10%,32%,12%,24%,5%,44%,,B

18、akris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-661.Reprinted by permission, Harcourt Inc.,*,*,*,*,*P <0.05 與嚴(yán)格的血糖控制相比,www.hypertensiononline.org,,29,,大血管病變,小血管病變,心臟病變,氯沙坦降低腦卒中可能機(jī)制,降低ECG–LVH (LIFE)降低ECHO–LVMI (LIFE

19、)降低新發(fā)AF (LIFE),降低頸動(dòng)脈厚度 (LIFE),降低阻力動(dòng)脈肥厚改善內(nèi)皮功能,Adapted from Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995–1003; Devereux RB et al Circulation. 2004;110(11):1456–1414; Wachtell K et al Circulation 2005 (in press); Schiffrin EL

20、 et al Circulation 2000;101:1653–1659; Krämer C et al Circ Res 2002;90:770–776; Høieggen A et alKidney Int 2004;65:1–9.,其他因素血小板聚集,抑制劑TXA2引起的血小板聚集降低血清尿酸的升高 (LIFE),,30,LIFE: 降壓效果相似,,Adapted from Dahlöf B

21、 et al Lancet 2002;359:995–1003.,收縮壓,舒張壓,平均動(dòng)脈壓,mmHg,180,160,140,120,100,40,80,60,時(shí)間 (月),42,36,24,30,12,18,6,0,48,54,,,,,,,阿替洛爾 (n=4588)氯沙坦 (n=4805),,,31,LIFE: 氯沙坦降低致死性/非致死性腦卒中優(yōu)于阿替洛爾,Adapted from Dahlöf B et al Lanc

22、et 2002;359:995–1003.,32,腦卒中危險(xiǎn)因素干預(yù)建議（1）,因素目標(biāo)建議高血壓SBP<140mmHg改善生活方式，選擇合適DBP<90mmHg的藥物抗高血壓治療吸煙戒煙提出忠告糖尿病控制血糖、血壓 飲食控制房顫積極抗栓治療阿司匹林50～300mg/d華法令（目標(biāo)INR2～3）,,,,33,腦卒中危險(xiǎn)因素干預(yù)建議（2）,因素

23、目標(biāo) 建議血脂異常： TC>220mg/dl 教育改善飲食結(jié)構(gòu) TG>150mg/dl 藥物 必要時(shí)調(diào)脂藥治療 HDL<35mg/dl缺乏體力活動(dòng) 適度活動(dòng)每天30分鐘體力活動(dòng)營養(yǎng)攝入不合理 健康食譜 多吃菜果、豆、奶、魚、限鹽飲酒 適量

24、少飲或不飲藥物濫用 禁止全面評估,,,,34,二、治房顫,房顫是21世紀(jì)心血管臨床的重要難題,35,氯沙坦靶器官保護(hù)作用和降壓的機(jī)制,,機(jī)制1: “降壓”－ 降低血壓機(jī)制2: 阻斷腎素－血管緊張素II 1型受體的病理作用“超越 降壓”機(jī)制3: 氯沙坦及其代謝產(chǎn)物另外的非腎素-血管緊張素II 1 型受體阻滯 作用 “分子特異性的作用”

25、,36,LIFE: 相同的降壓情況下，與阿替洛爾相比，氯沙坦阻止頸動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展,在LIFE 研究的一項(xiàng)超聲亞組中，分別在基線，1年，2年和3年后評價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化的程度動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù) (相對): 氯沙坦相比阿替洛爾 (n= 95) 1.01 vs. 1.43** 第1年時(shí)1.04 vs. 1.63** 第2年時(shí)1.19 vs. 2.06** 第3年時(shí),(Hoieggen et al,

26、 Abstract ASH 2004),盡管血壓下降的程度相等，只有接受氯沙坦治療的患者出現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化的減少.,37,,大血管病理,關(guān)于氯沙坦影響中風(fēng)的可能機(jī)制,減低頸動(dòng)脈 IMT (LIFE & 其它研究)逆轉(zhuǎn)血管重塑 (LIFE),,Adapted from Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995–1003; Devereux RB et al Circulation 2004

27、;110(11):1456–1462; Wachtell K et al Circulation 2005 (in press); Schiffrin EL et al Circulation 2000;101:1653–1659; Krämer C et al Circ Res 2002;90:770–776; Høieggen A et alKidney Int 2004;65:1–9.,,小血管病理,減少阻

28、力動(dòng)脈的肥厚改善內(nèi)皮功能,38,LIFE: 氯沙坦逆轉(zhuǎn)血管重塑,,,% 內(nèi)中膜橫斷面積的變化,與基線相比，第三年內(nèi)中膜厚度的改變,–7.9 %,–1.7 %,p<0.05,,–9,–8,–7,–6,–5,–4,–3,–2,–1,0,阿替洛爾 (n=22),氯沙坦(n=23),氯沙坦治療可能逆轉(zhuǎn)高血壓血管重塑,39,心血管病理,心血管病理和缺血性中風(fēng),HTN - LVH 或者心房增大,AF,左房血流淤滯，血栓形成,,血栓形成或

29、栓塞事件,缺血性中風(fēng),,,,,,Adapted from Vaziri SM et al Circulation 1994:89:724–730; Hart RG et al Ann Intern Med 2003;138:831–838; Fyrenius A et al Heart 2001;86(4):448–455; Shinokawa N Chest 2001;120(3):840–846.,40,Ang Ⅱ?qū)π姆康闹苯雍烷g接

30、作用,41,LIFE: 氯沙坦或阿替洛爾減少心電圖左室肥厚,,,,,–18,–16,–14,–12,–10,–8,–6,–4,–2,0,Cornell 乘積,Sokolow-Lyon,自基線的改變 (%),p<0.0001,p<0.0001,氯沙坦阿替洛爾,,,Adapted from Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995–1003.,42,氯沙坦比阿替洛爾明顯減少新發(fā)房顫的危險(xiǎn)

31、33%,,HR = hazard ratio; CI = confidence interval; LIFE = Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertensionAdapted from Wachtell et al J Am Coll Cardiol 2005;45:712–719.,In the LIFE subgroup analysis of hypert

32、ensive patients with LVH,43,在LIFE 研究的亞組中:伴有LVH的高血壓病人合并新發(fā)房顫,無論何種治療,心血管事件發(fā)生危險(xiǎn)增加;心血管死亡率增加兩倍; 致死性或非致死性卒中增加3倍; 心衰住院率增加5倍.在新發(fā)房顫病人,氯沙坦和氨酰心安血壓下降相似氯沙坦較氨酰心安減少33%的新發(fā)房顫發(fā)生率,,Adapted from Wachtell K et al J Am Coll Cardiol 2005;

33、45:712–719.,44,HTN伴LVH伴新發(fā)房顫將增加心血管事件危險(xiǎn)性,7.5%,15.4%,6.7%,4.2%,5%,4%,Percentage,Cardiovascularmortality,Fatal or Nonfatalstroke,MI,Compositeendpoint,22.1%,10.7%,(n=28),(n=352),(n=57),(n=428),(n=25),(n=342),(n=82),(n=911)

34、,LIFE = Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension Adapted from Wachtell K et al J Am Coll Cardiol 2005;45:712–719.,In the LIFE subgroup analysis,45,氯沙坦減少房顫的可能機(jī)制,對心臟大小/重塑和心功能的作用 減少左房直徑減少 LVH減少心臟纖

35、維化減少總體去甲腎上腺素的釋放直接抗心律失常作用? (目前尚無氯沙坦直接作用于膜電位的證據(jù)),Adapted from Wachtell et al.: J Am Coll Cardiol 2005;45:712-719.,46,,治療前 治療后,,氯沙坦對高血壓心肌纖維化的影響,Diez et al, Circul

36、ation 2002,47,氯沙坦能夠調(diào)控影響血栓形成的因子,研究顯示，氯沙坦降低TXA2依賴性血小板激活降低血漿PAI-1水平提高誘導(dǎo)血小板聚集所需的SRLRRN-NH2 濃度,Adapted from Guerra-Cuesta JI et al J Hypertens 1999;17:447–452; Erdem Y et al Am J Hypertens 1999;11:1071–1076; Levy PJ et al

37、Am J Cardiol 2000;86:1188–1192; Fogari R et al Curr Ther Res Clin Exp 2001;62:68–78; Krämer C et al Circ Res 2002;90:770–776; Chabielska E et al J Physiol Pharmacol 1998;49:251–260.,,48,體內(nèi)研究：氯沙坦依賴性血小板聚集抑制作用,Adapted

38、 from Krämer C et al Circ Res 2002;90:770–776.,0,20,40,60,80,100,血小板聚集 (%),時(shí)間 (小時(shí)),4,2,0,6,8,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*,*,*與安慰劑相比p<0.0001,,N=28,49,氯沙坦靶器官保護(hù)作用的“機(jī)制”涉及：對血壓的影響 - 有效的降壓，不良反應(yīng)與“安慰劑”相當(dāng)降壓以外的

39、作用 – 阻滯腎素血管緊張素II受體(AT1)的作用分子特異性作用 – 提示并不是所有的血管緊張素II 受體抑制劑都是一樣的,50,三、治療高尿酸血癥,高尿酸是心血管病的重要危險(xiǎn)因素,51,尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)分子機(jī)制,,尿酸/有機(jī)陰離子交系換統(tǒng)： 存在于管腔側(cè)刷狀緣，與[OH]-、[CI]-等陰離子有很高親和性。負(fù)責(zé)尿酸重吸收，同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)多種陰離子尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（UAT）： 分布在腎小管上皮，為電壓敏感性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。 當(dāng)電壓敏感區(qū)達(dá)到一定電壓