凝血機(jī)制,止血藥

1、凝血機(jī)制監(jiān)測與止血藥物,凝血機(jī)制監(jiān)測,止血藥物應(yīng)用,1,2,凝血,抗凝,,,血管壁,血小板,凝血系統(tǒng),纖溶系統(tǒng),正常出凝血狀態(tài),TEXT,,血管壁,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,血小板,凝血系統(tǒng),纖溶系統(tǒng),血管損傷,血小板激活（粘附 聚集 釋放）,血管收縮,血管內(nèi)皮下組織,凝血系統(tǒng)激活,,,血小板止血栓,纖維蛋白網(wǎng)形成,初期止血,二期止血,血管壁的作用,血管受損 血管收縮

2、 止血 血液粘稠 止血 內(nèi)皮細(xì)胞 PLT黏附聚集 止血 TXA2 5-HT

3、 釋放暴露內(nèi)皮下膠原 激活Ⅻ 內(nèi)源性凝血 止血 TF釋出 外源性凝血 止血,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,神經(jīng)反射,內(nèi)皮素 血管緊張素,vWF,TEXT,,血管壁,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,血小板,凝血系統(tǒng),纖溶系統(tǒng),血小板的作用,血管受損

4、 vWF 血小板黏附 PLT聚集 (Ⅰ) Fg PLT釋放(5-HT ADP) 血管 加速 (Ⅱ） 加速Ⅱa 使纖維蛋白 收縮 聚集 形成 網(wǎng)收縮,,,,,,,,,,一期止血缺陷,皮膚、粘膜出血為主，內(nèi)臟出

5、血少見,壓迫止血有效，止血后不易復(fù)發(fā),創(chuàng)傷后即刻出血，持續(xù)時(shí)間較長,輸血或輸血制品效果差,,一期止血缺陷特征,常用篩選試驗(yàn),,,,,CRP,毛細(xì)血管抵抗力試驗(yàn),血小板計(jì)數(shù),出血時(shí)間,血塊收縮試驗(yàn),PLT,BT,CRT,,血管壁,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,血小板,凝血系統(tǒng),纖溶系統(tǒng),IIa Ca2+

6、 VIII VIIIa III Plt------------------ PF3 Ca2+

7、 IIa Xa V Va Ca2+,正常凝血過程（瀑布學(xué)說）,PF3（磷脂）  凝血酶原(II) 凝血

8、酶(IIa) 纖維蛋白原(I) 可溶性纖維蛋白 穩(wěn)固性纖維蛋白,[內(nèi)源性途徑],膠原等帶負(fù)電荷表面,HMWK K,XII XIIa,[外源性途徑],組織損傷釋放,組織因子（III）,XI XIa,IIa、IXa XIIa、K,IX IXa,VIIa

9、 VII,XIIIXIIIa,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,參加因子：,X Xa,,,,,,VIII、IX、XI、XII V、X、 II、I III、VII,Ca2+、PF3,Ca2+,IIa,,,HMWK,,,,PK K,,,,,,,,,,,凝血酶原復(fù)合物生成階段,凝血酶生成階段,纖維蛋白生成階段,血管破裂膠原暴露,XI

10、I,XI,IX,X,VIII,VII,V,III,II,I,Ca2+,XIIa,XIa,IXa,,,,Xa,X,Ca2+,Ca2+,IIa,Ia,交聯(lián)纖維蛋白,,,,,,,,,,,,,,,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,XIII,XIIIa,,,,正常凝血過程（簡化）,,1,內(nèi),外,正常凝血過程（簡化）,Ⅰ 纖維蛋白原Ⅱ 凝血酶原Ⅲ 組織因子Ⅳ 鈣離子Ⅴ 易變因子Ⅵ 不存在Ⅶ 穩(wěn)定因子

11、 Ⅷ 抗血友病因子Ⅸ Christmas因子Ⅹ Stuart-Power因子Ⅺ 血漿凝血活酶前加速素Ⅻ Hegeman因子XIII 纖維蛋白穩(wěn)定因子PK 激肽釋放酶原HMWK 高分子量激肽原,目前公認(rèn)的凝血因子共14個(gè)，按羅馬字命名的有12個(gè)，以及高分子量激肽原(HMWK)，激肽釋放酶原(PK)大多數(shù)由肝臟產(chǎn)生，其中II、VII、IX、X合成依賴于Vitk，稱Vitk依賴因子

12、除TF外，都存在于血漿；除FIV（Ca2+）外，均為蛋白質(zhì)。正常情況下，所有因子都處于無活性狀態(tài),凝血因子,,1,內(nèi),外,4,4,4,正常凝血過程（簡化）,,,,,內(nèi)源性凝血,外源性凝血,,,,,,新概念的凝血認(rèn)為兩者凝血過程是沿著同一個(gè)過程進(jìn)行的,起始相 擴(kuò)增相 傳播相,,Ⅶ 因子是關(guān)鍵的始動(dòng)因子,內(nèi)外源兩者之間相互交叉,凝血機(jī)制,凝血機(jī)制新概念,,,,,,,,,,,,,1 血管內(nèi)皮細(xì)胞粘膜下組織（TF因子）暴露,

13、,,B2B,,,,,,B2C,B2M,,,2 TF因子和Ⅶa或Ⅶ結(jié)合，后者轉(zhuǎn)化為Ⅶa,3 TF-Ⅶa復(fù)合物激活 Ⅸ、Ⅹ因子,4 Ⅹa與Ⅴa在細(xì)胞表面結(jié)合,新概念凝血過程：1、起始相,,,,,,,,,,,5 Ⅹa-Ⅴa復(fù)合物將少量凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶,,,B2B,,,,,,B2C,B2M,,,6 小量凝血酶激活FⅤ、Ⅷ、Ⅺ、血小板和Ⅸ因子,7.激活的血小板結(jié)合FⅤa、Ⅷa、Ⅸa,新概念凝血過程：2、擴(kuò)增相,,,,,,,,,,,8 FⅧa/

14、 FⅨa復(fù)合物在激活的血小板表面激活FⅩ,,,B2B,,,,,,B2C,B2M,,9 FⅩa / FⅤa將大量的凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶,10 “凝血暴發(fā)”；后者導(dǎo)致穩(wěn)定纖維蛋白塊的形成,新概念凝血過程：3、傳播相,二期止血缺陷,深部組織和關(guān)節(jié)、肌肉或內(nèi)臟出血為主,壓迫止血效果欠佳,創(chuàng)口延遲性出血難止，持續(xù)時(shí)間較長,輸血制品有效，但易復(fù)發(fā),,二期止血缺陷特征,常用篩選試驗(yàn),,,,,APTT,活化部分凝血酶時(shí)間,纖維蛋白原含量,凝血酶原時(shí)間,

15、凝血酶時(shí)間,Fg,PT,TT,APTT,是反映內(nèi)源性凝血途徑中VIII、IX、XI、XII因子水平的實(shí)驗(yàn)，APTT只反映因子水平，并不反映凝血因子是否活化。,,,,APTT,臨床意義,APTT,延長,縮短,,Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ和Ⅻ因子缺乏,APTT,,Ⅰ、Ⅱ、V、X缺乏,,繼發(fā)纖溶、凝血因子抑制物,,血液呈高凝狀態(tài),,DIC早期,,血栓性疾病,APTT的臨床意義,凝血酶原時(shí)間PT,反映外源性凝血途徑中Ⅰ、II、V、VII、X因子水平的實(shí)驗(yàn)。,,

16、,,PT,臨床意義,PT,延長,縮短,,I、II、V、VII、X因子缺乏,PT,,DIC后期凝血因子消耗,,口服抗凝藥,,DIC早起高凝狀態(tài),,血栓性疾病,,口服避孕藥,PT的臨床意義,凝血酶時(shí)間TT,反映共同途徑是否存在抗凝或纖溶亢進(jìn),,血漿,凝固時(shí)間,標(biāo)準(zhǔn)凝血酶,參考范圍：16-18秒， 以超過正常對(duì)照3秒以上為有病理意義,TT臨床意義,血漿纖維蛋白原測定 Fg,減少： 1．先天性纖維蛋白原缺乏癥，原發(fā)性Fg減少、原發(fā)纖溶

17、2．DIC晚期（消耗過多）3．嚴(yán)重肝病,增高：1．高凝狀態(tài)：血栓性疾病，急性炎癥、手術(shù)創(chuàng)傷、惡性腫瘤等 2．生理性：部分正常老人，妊娠晚期,參考值：2-4g/L,TEXT,,血管壁,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,血小板,凝血系統(tǒng),纖溶系統(tǒng),纖溶過程,,,,,,,,,纖溶酶,纖溶酶原激活物,纖溶酶原抑制物,凝血因子,其他蛋白,纖維蛋白,,+,-,纖溶酶原,,,,降解,降解,降解,纖溶酶原激活物,,,,,,t-PA,S

18、K,u-PA,UK,纖溶酶原激活物,組織型纖溶酶原激活物,尿激酶型纖溶酶原激活物,鏈激酶,尿激酶,葡萄球菌激酶,內(nèi)源性,外源性,,,e-Marketing,E-CRM,e-Marketplace,SCM,,,,氨甲環(huán)酸,,,,,,,抑肽酶,,,,,,氨基己酸,,,,,,,,,,氨甲苯酸,,,,,,纖溶酶原,纖溶酶原抑制物（PAI ）,纖溶酶的作用,血漿蛋白補(bǔ)體,纖溶酶原纖溶酶原激活物,GPⅠbGPⅡb/Ⅲa,各種質(zhì)蛋

19、白質(zhì),纖維蛋白原纖維蛋白,Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ,纖維蛋白原和纖維蛋白各種凝血因子（Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ）血漿蛋白和補(bǔ)體多種肽鏈:纖溶酶原、 纖溶酶原激活物GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa纖維連接蛋白、凝血酶 敏感蛋白等基質(zhì)蛋白,纖溶酶,降解,FDP,D-D,纖溶亢進(jìn)的特征,皮膚大片狀瘀斑或伴有內(nèi)臟出血,以滲血為特征，難于止血，尤其損傷部位,血凝塊易溶解，對(duì)抗纖溶藥有效,多為獲得性（由組織創(chuàng)傷或手術(shù)、擠壓造成的）,,

20、纖溶亢進(jìn),,,,,優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間（ELT）,1,D-二聚體測定（DD）,纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物測定（FDPs）,常用篩選試驗(yàn),纖溶亢進(jìn),纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）,,,,參考范圍： <5mg/L,FDP標(biāo)志纖溶亢進(jìn)，但不能鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn),可作為血栓形成的觀察指標(biāo),D-二聚體測定,,D-二聚體<300μg/L,其水平升高多見于深靜脈血栓（DVT）、肺栓塞（PE）、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），陳舊性血栓時(shí)不增高。

21、 另外，妊娠時(shí)D-二聚體也有升高，但很高的D-二聚體水平則預(yù)示有并發(fā)癥，如先兆子癇。溶栓治療的監(jiān)測,Sonoclot 工作原理,信號(hào)曲線意義,Clot Rate信號(hào)曲線意義,Clot Rate 為凝結(jié)速率，反映了進(jìn)一步形成纖維蛋白的速度，主要與纖維蛋白原水平有關(guān)。,信號(hào)曲線意義,此段反映血小板功能，峰愈陡，達(dá)峰時(shí)間愈短，說明血小板功能愈強(qiáng)，PF為血小板功能，正常值1-4,,TEG（血栓描記圖）,R=反應(yīng)值6~8min，代表纖維蛋白

22、開始形成的時(shí)間，與凝血因子有關(guān)，R縮短可能是高凝；K=血塊形成時(shí)間，正常值3~6min；是r時(shí)間后至描記幅度達(dá)20mm的時(shí)間，它受內(nèi)源性凝血因子活性、纖維蛋白元和血小板的影響；α°=凝血塊形成速率>50°，為固態(tài)血栓形成的速度。該值減小見于低纖維蛋白原和血小板減少,MA=最大振幅，50~70mm；反映纖維蛋白血栓的絕對(duì)強(qiáng)度。它直接反映纖維蛋白和血小板的最大動(dòng)力性質(zhì)。血小板的質(zhì)或量異常都會(huì)影響MA。A60=

23、MA后波幅后60min，測量血栓的溶解或退縮。CLI（血栓溶解指數(shù)）=A60/MA*100%，反應(yīng)由于血栓溶解導(dǎo)致血凝塊完整性的消失。,不同凝血狀態(tài)下的圖形TEG,正常,抗凝劑或血友病,血小板抑制劑,纖溶亢進(jìn),高凝狀態(tài),DIC1,,,,,DIC2,,,,凝血機(jī)制監(jiān)測,止血藥物應(yīng)用,1,2,止血藥的分類：依據(jù)作用位點(diǎn),,,,,,,,,,,,,,,血管收縮,血小板聚集,啟動(dòng)凝血,出血減慢,血小板血栓,二期止血栓,血管 血小板 凝血 纖溶,

24、,,,,,抑制纖溶,止血栓溶解減慢,,常用止血藥分類,,,,止血藥物,,,,,作用于血管壁,作用于血小板,作用于凝血過程,,,抗纖維蛋白溶解,中成藥,局部止血藥,1、作用于血管的藥物,,,70%,,,,靜滴,靜注,,,,,,,止血敏,肌注,酚磺乙胺（止血敏)：預(yù)防和治療外科手術(shù)出血、血小板減少性紫癜引起的出血,增加血小板的數(shù)量,,,,,,,肺,肝,,肺心病,冠心病,,子宮,高血壓,,,,賴氨加壓素,去氨加壓素,人工合成加壓素,心衰

25、,,,,,垂體后葉素：預(yù)由豬、羊、牛等動(dòng)物的腦垂體中提取，含催產(chǎn)素和抗利尿激素（加壓素）,1、作用于血管的藥物,2.作用于血小板的藥物,,,,PLT,血小板,血小板,PLT血小板,PLT,PLT,PLT,PLT,PLT,,,,PLT,PLT,PLT,PLT,PLT,PLT,PLT＜10×109/L 輸,快速輸注足量應(yīng)用,PLT＞50×109/L 不輸,,血小板,輸血小板后的峰值決定其效果緩慢輸入

26、的效果較差,PLT,,酚磺乙胺（止血敏）血小板懸液糖皮質(zhì)激素,3、作用于凝血過程的藥物,,,冷沉淀,,人纖維蛋白原,,Vit K,,凝血酶原復(fù)合物,,血凝酶,,FFP,Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成 梗阻性黃疸,低于0.8-1.0 g/L者則輸 高于1.5 g/L不必輸,巴西矛頭蝮蛇巴曲酶 磷脂依賴性Ⅹ因子激活物（ＦＸＡ）,一般首次給藥1-2 g每2 g纖維蛋白原可提高0.5 g/L,含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 激活凝血酶原生成凝血酶

27、,,,,,,,,,,,,Ⅸ a,Ⅷ Ca2+ 磷脂,Ⅹ,Ⅹa,Ⅹ,凝血酶原,凝血酶,Ⅴ Ca2+磷脂,纖維蛋白原,ⅩⅢ,難溶性纖維蛋白,ⅩⅢa,,,,,,,,矛頭蝮蛇巴曲酶,,FXA,,磷脂,在血管破損處形成紅色血栓達(dá)到止血,,8,血凝酶（巴曲亭、立芷雪）作用,纖維蛋白Ⅰ單體,纖維蛋白Ⅱ單體,脫A肽,脫B肽,可溶性纖維蛋白Ⅱ多聚體,,,,,,在正常的血管系統(tǒng)中由于沒有磷脂的暴露，所以不會(huì)發(fā)揮作用，沒有形成血栓的風(fēng)險(xiǎn),新鮮冰凍血漿

28、（FFP）,,,,,不單純提高白蛋白,華法林抗凝治療的緊急拮抗,FFP的輸注指征為血漿中凝血因子不足,不單純補(bǔ)充血容量,足夠的劑量,APTT和PT延長時(shí)（＞1.5倍的對(duì)照值）創(chuàng)面廣泛滲血,輸入大量庫存全血或紅細(xì)胞后（出血量或輸血量≥患者自身血容量）,,TEXT,,基因重組FⅦat,,,,大劑量rFⅦa直接激活因子Ⅹ并可產(chǎn)生“凝血暴發(fā)”,有足夠的纖維蛋白原,有一定數(shù)量的血小板且血小板功能正常,體溫正常,無酸中毒,重組活化凝血因子Ⅶ（r

29、FⅦa）,4、作用于纖溶過程的藥物,,,,,,,,,,,,,氨基己酸,抑肽酶,氨甲苯酸,腎上腺,腦、肺,甲狀腺,抑制纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶,氨甲環(huán)酸,,子宮,,抗纖溶藥物,抑肽酶,,,,,SFDA禁用,牛肺、腮腺胰腺提取,,,,,,,,,,,抑制胰蛋白酶,抑制系統(tǒng)炎癥,Supplier,,,,,,,,,,抑肽酶,,,,,,,,,,,,,拮抗纖溶酶,保護(hù)血小板,嚴(yán)重過敏反應(yīng),,,,,,,5、其他止血藥物,,,,,,,,,其他