孕期母子安康

1、藥物基因組學(xué)與優(yōu)生優(yōu)育,中國健康促進(jìn)基金會20141012,優(yōu)生優(yōu)育的三大目標(biāo),,,,,,,,,,是否有流產(chǎn)風(fēng)險？,胎兒機體和心智發(fā)育是否正常？,是否發(fā)生孕期或產(chǎn)后抑郁癥？,1,2,3,孕期母子安康的三大危險因素,是否有流產(chǎn)風(fēng)險？,約有20%的懷孕會因流產(chǎn)而終止。流產(chǎn)比例隨孕婦年齡而增加，24歲以下的婦女，流產(chǎn)率為9.5%；30歲以上的婦女，流產(chǎn)率為11%；40歲以上的婦女，流產(chǎn)率為33%；44歲以上的婦女，流產(chǎn)率則高達(dá)53%。主

2、要原因：孕婦機體無法正常利用葉酸、胚胎血供不足、自身免疫因素、遺傳因素等。,胎兒機體和心智發(fā)育是否正常？,約5.4%的兒童弱智。其中，智商在70以下（智力減低）的，占3%，智商在70~79（臨界智力）的，占8% 。主要原因：孕婦機體無法正常利用葉酸、甲狀腺功能減低、遺傳因素等。,是否發(fā)生孕期或產(chǎn)后抑郁癥？,約15%~40%的孕產(chǎn)婦發(fā)生孕期和產(chǎn)后抑郁癥。主要原因：孕婦機體無法正常利用葉酸、甲狀腺功能減低等。,一、葉酸代謝酶MTHF

3、R基因異常與流產(chǎn)及胎兒智力發(fā)育,保胎用葉酸，葉酸要起效，基因是前提,葉酸本身沒有治療作用，需經(jīng)過體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性體才有促進(jìn)胎兒神經(jīng)生長、抗抑郁等作用。約30%的中國孕婦由于遺傳因素導(dǎo)致無法正常利用葉酸，服用葉酸無效，導(dǎo)致胎兒智力發(fā)育不良。約40%的中國孕婦由于基因部分突變，服用葉酸效果不理想。葉酸利用障礙的婦女易患乳腺癌。,Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009 Apr;18(4):1

4、101-1110,,,亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）,MTHFR是葉酸代謝的關(guān)鍵酶，催化5，10-亞甲基四氫葉酸還原為5-甲基四氫葉酸。人類MTHFR基因位于染色體1p36.3，其基因主要存在兩種多態(tài)類型，分別為677C/T和1298A/C基因突變 。MTHFR基因667位堿基C被T置換，導(dǎo)致編碼MTHFR蛋白葉酸結(jié)合區(qū)域222位由丙氨酸替換為纈氨酸，MTHFR基因1298位A替換為C突變導(dǎo)致谷氨酸被丙氨酸取代。,MTHFR

5、 677基因突變與酶活性,MTHFR677基因突變與酶活性,,MTHFR1298基因突變與酶活性,PLoS ONE 8(3): e57917.,根據(jù)677和1298基因突變，綜合判斷MTHFR酶活性,http://biobirths.com/mthfr-and-your-pregnancy,MTHFR677C/T與流產(chǎn)風(fēng)險,677T基因型，是發(fā)生習(xí)慣性流產(chǎn)以及胎兒神經(jīng)管發(fā)育異常的高危因素。,Arch Gynecol Obstet (20

6、13) 288:1171–1177,MTHFR 1298C基因也是習(xí)慣性流產(chǎn)的高危因素，有62.79%的習(xí)慣性流產(chǎn)，與MTHFR 1298基因從A變?yōu)镃相關(guān)。MTHFR 1298CC基因型孕婦，流產(chǎn)風(fēng)險增加2.23倍。,Arch Gynecol Obstet (2013) 288:1171–1177,MTHFR 1298A/C與流產(chǎn)風(fēng)險,MTHFR677C/T和1298A/C綜合判斷流產(chǎn)風(fēng)險,Arch Gynecol Obstet

7、(2013) 288:1171–1177,677 TT與1298CC基因型，酶活性最低，流產(chǎn)風(fēng)險最高,當(dāng)患者是MTHFR 677TT基因型時，即使將普通葉酸的服藥劑量從每天100μg，提高到每天4000μg，也并不能有效降低血液中同型半胱氨酸水平。,Am J Clin Nutr 2011;93:1365–72,對于MTHFR 基因突變者每天服用葉酸片（400μg/片，一天一片），無效；葉酸劑量增加40倍，也無效。,MTHFR677C

8、/T和1298A/C判斷胎兒神經(jīng)及心理發(fā)育不良的風(fēng)險,Bayley Mental Development Index at 24 mo of age (MDI-24)（24個月兒童Bayley心理發(fā)展指數(shù)），是評價3歲以下嬰幼兒總體能力的金標(biāo)準(zhǔn)。它評估全面的神經(jīng)發(fā)育狀況，包括語言與視覺機能，解決問題的能力（智力指數(shù)MDI）和精細(xì)與粗大運動機能（運動發(fā)育指數(shù)PDI）。,若孕婦為MTHFR 677C和1298A基因型，新生兒MDI-24的評

9、分為93.3±1.2；而基因型為MTHFR 677T和1298A的孕婦，其所生的孩子的MDI-24評分則僅為89.9±0.8，發(fā)育滯后。,Am J Clin Nutr. 2010;92:226–34,Mthfr與孕產(chǎn)婦抑郁癥有關(guān),,,女性，有MTHFR 677 TT基因型者，抑郁風(fēng)險更高,,孕婦，有 MTHFR 677基因型者，在妊娠第3-6個月，抑郁評分更高,二、胚胎血供PAI-1基因異常與流產(chǎn),胚胎供血異常，

10、也會導(dǎo)致流產(chǎn),胚胎的正常發(fā)育，依賴于充分的血液供應(yīng)。纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）是血漿纖溶系統(tǒng)的主要抑制物，導(dǎo)致纖溶活性降低，體內(nèi)凝血-纖溶系統(tǒng)失去平衡，造成血栓形成，從而使得胚胎供血不足，導(dǎo)致自然懷孕流產(chǎn)，也會導(dǎo)致體外受精的受精卵著床失敗。PAI-1基因啟動子區(qū)在轉(zhuǎn)錄開始部位上游的675bp處，插入（缺失）一個堿基G，形成一種4G/5G基因多態(tài)性。 4G/5G多態(tài)性與血漿PAI-1活性有密切相關(guān)性，4G等位基因會

11、導(dǎo)致血漿PAI-1升高。,PAI-1基因與流產(chǎn)風(fēng)險,PAI-1正常基因型（Normal）為5G/5G；發(fā)生一個基因突變（Heterozygote），為5G/4G，此時，發(fā)生習(xí)慣性流產(chǎn)或體外受精不著床的風(fēng)險，是正常人的3~4倍；發(fā)生兩個基因突變（Homozygote），為4G/4G，此時，發(fā)生習(xí)慣性流產(chǎn)或體外受精不著床的風(fēng)險，是正常人的44~55倍。,J Assist Reprod Genet (2014) 31:121–124,

12、與正常人群（Control）的比較，PAI-1基因型在發(fā)生過不同次數(shù)習(xí)慣性流產(chǎn)（RM）及體外受精不著床（IF）的人群中（Case）的分布頻率,PAI-1基因突變，發(fā)生習(xí)慣性流產(chǎn)（RM）及體外受精不著床（IF）的風(fēng)險，是正常人的40-50倍,J Assist Reprod Genet (2014) 31:121–124,三、孕婦甲狀腺功能減低與胎兒智商,孕婦甲狀腺功能減低，會導(dǎo)致新生兒智商減低,甲狀腺功能減低的孕婦約占2%~3%。約10

13、%的中國孕婦發(fā)生妊娠甲狀腺功能減低。孕婦甲狀腺功能減低，會導(dǎo)致胎兒大腦發(fā)育遲滯，從而導(dǎo)致新生兒成年后心智發(fā)育異常 。孕婦甲狀腺功能減低，其生出的孩子，與甲狀腺功能正常的孕婦生出的孩子相比，智商減低4分。 甲狀腺功能減低孕婦，若未給予甲狀腺素治療，其生出的孩子，與正常孕婦相比，智商則減低7分，有19%的孩子智力評分僅為85分或更低（弱智） 。,N Engl J Med，1999，341:549-555；Clinical End

14、ocrinology, 35, 41-46.Clinical Endocrinology & Metabolism, 18, 225–248；Thyroid, doi: 10.1089/thy.2013.0215.,如何篩查危險因素？,檢測流產(chǎn)風(fēng)險基因 MTHFR677C/T、MTHFR1298A/C和PAI-14G/5G檢查孕婦甲狀腺功能其他檢查 如自身免疫性疾病檢查，胎兒先天性甲狀腺功能減低等，發(fā)病

15、率極低，僅為五千分之一。,不明原因的習(xí)慣性流產(chǎn)，父親也該查風(fēng)險基因,胎兒攜帶的流產(chǎn)風(fēng)險基因MTHFR，可從父母雙方獲得，當(dāng)出現(xiàn)不明原因的習(xí)慣性流產(chǎn)時，也應(yīng)該篩查父親的流產(chǎn)風(fēng)險基因：MTHFR 677和MTHFR 1298等,http://biobirths.com/mthfr-and-your-pregnancy,四、孕婦危險因素的干預(yù),MTHFR基因異常的干預(yù)服用5-甲基四氫葉酸。服用含有葉酸、維生素B12和天然甲狀腺素原的孕

16、婦營養(yǎng)補充劑。,可直接補充葉酸的活性代謝物，激活隨后的甲基化途徑，保護胎兒神經(jīng)、心智發(fā)育正常。減少孕產(chǎn)婦抑郁癥和乳腺癌的風(fēng)險。,甲狀腺功能減低的干預(yù)可使用相應(yīng)的藥物，如口服甲狀腺素片等。服用富含有機碘及天然甲狀腺素原，能在機體內(nèi)快速形成二碘酪氨酸，兩個二碘酪氨酸能快速結(jié)合，成為四碘甲腺原氨酸，即T4，從而快速彌補T4缺乏。,PAI-1基因異常的干預(yù) 無論MTHFR基因異常，或PAI-1基因異常，采用改善血供的藥物，都

17、有助于預(yù)防血供不足導(dǎo)致的流產(chǎn)，包括：低分子肝素及阿司匹林（81mg）等 。,http://www.stephenwellsmd.com/mthfr.htm,雌激素與SULT1A1 G>A(磺基轉(zhuǎn)移酶1A1)磺基轉(zhuǎn)移酶為體內(nèi)代謝雌激素的關(guān)鍵酶.突變型會造成酶功能的降低.AA型基因的代謝能力只有GG型的15%,藥物容易蓄積,3年后子宮內(nèi)膜腫瘤和乳腺癌風(fēng)險高.故AA GA 型應(yīng)減小劑量.,http://www.stephenwel