牙周病與全身健康

1、牙周病對全身健康的影響,,,Periodontal Disease & Systemic Health,Is oral infection and inflammation a risk factor for systemic conditions?,經(jīng)歷了慢長的路程到了今天,古希臘, Hippocrates (400BC),曾記錄兩例關(guān)節(jié)疼病人在拔除口腔內(nèi)的患牙后痊愈。,歷史從這而開始:,1674年:Antony van Le

2、euwenhoek 發(fā)現(xiàn)細(xì)菌1876年：Robert Koch提出了疾病的細(xì)菌感染理論1879年：Willoughby D. Miller提出口腔感染是全身疾病病灶的概念,Willoughby D. Miller,1880年出版了一本書：The Microorganisms of Human Mouth: the Local and General Diseases Which are Caused by Them.（人類口中的微

3、生物: 由它們引起的局部和一般疾病。）1891年在Dental Cosmos雜志發(fā)表文章：The Human Mouth as a Focus of Infection.（人類的口腔是感染的焦點。）,病灶感染學(xué)說時代（1910-1952）,1900年，Hunter在British Medical Journal（英國醫(yī)學(xué)雜志）發(fā)表了Oral Sepsis as a Cause of Disease.（口腔膿毒癥是導(dǎo)致疾病的原因。）

4、1910年，Hunter 在Lancet（柳葉刀）上發(fā)表了 The role of sepsis and antisepsis in medicine （了膿毒癥及防腐在醫(yī)學(xué)中的作用）的文章，標(biāo)志著病灶感染學(xué)說時代的開始。牙科醫(yī)生和內(nèi)科醫(yī)生普遍接受了這一概念，大量的牙被拔除。,病灶感染學(xué)說時代（1910-1952）,1938年，Cecil 和Angevine發(fā)現(xiàn)200個風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人在拔除所有牙后，沒一個的癥狀有改善，有三個病人還

5、加重。1952年，JAMA（美國醫(yī)學(xué)協(xié)會雜志> ）的一位編輯注意到，去除口腔感染病灶(拔牙)不一定能治療或預(yù)防疾病,牙科和醫(yī)科的醫(yī)生們應(yīng)慎思口腔感染灶是全身系統(tǒng)性疾病病因這一概念。,現(xiàn)代概念,1952-1989年，很少有人對口腔感染與全身健康的關(guān)系感興趣。1989年，Mattila等在Br Med J （英國醫(yī)學(xué)雜志）發(fā)表文章：因心臟病(急性心梗)到急診室的病人往往有口腔疾病，如齦炎、牙周炎、牙髓根尖周病等。再一次引起口腔醫(yī)學(xué)

6、界對口腔感染與全身健康的關(guān)系的興趣。從此，有關(guān)研究不斷出現(xiàn)。,牙周病對全身健康的影響,一、心血管疾病 cardiovascular diseases二、糖尿病 diabetes三、早產(chǎn)低體重兒 premature low birth weight infants 四、呼吸系統(tǒng)疾病 respiratory disorders五、消化道疾病 digestive disorders六、其它 others,一、牙周病與

7、心血管疾病,醫(yī)學(xué)研究證明，牙周病（包括牙周炎、牙周變性、牙齦萎縮等）是誘發(fā)心臟病的一個重要因素。據(jù)統(tǒng)計，在每一立方毫米的牙菌斑中有１億多個細(xì)菌，主要是革蘭氏陰性桿菌和鏈球菌。它們能分泌大量的酵素及毒素，不僅能破壞牙齒及牙周組織，還能進(jìn)入血液循環(huán)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使膽固醇在血管壁上沉積，導(dǎo)致動脈粥樣硬化。同時可致血管痙攣，促使血栓形成，進(jìn)而堵塞血管，引起心絞痛或心肌梗死?！　　　　　⊙芯窟€發(fā)現(xiàn)，牙周炎患者因冠心病死亡或住院人數(shù)比無牙

8、周炎者高２５％。有牙病者發(fā)生冠心病的幾率是沒有牙病者的１．４倍，發(fā)生中風(fēng)的為沒有牙病者的２．１倍?，F(xiàn)已查明，缺牙越多，發(fā)生冠心病、中風(fēng)和癡呆的幾率越大。早在20世紀(jì)初，人們就注意到了牙周病和心臟病的關(guān)系，近年來更進(jìn)行了多項研究。中美心血管學(xué)術(shù)會議與歐盟國家牙病專家都認(rèn)為，和高血壓、高血脂、吸煙、缺乏運(yùn)動一樣，牙周病也是引發(fā)心臟病的一大因素。牙周炎會引致牙松動，咀嚼時將牙向牙尖部擠壓，把致病菌及其毒素擠壓到血管和淋巴管中，引起血小板變

9、性和凝血機(jī)制改變，導(dǎo)致血管痙攣，形成血栓堵塞血管，日積月累，會形成冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，甚至引發(fā)心絞痛或心肌梗死。!,,,要確定病因關(guān)系的標(biāo)準(zhǔn):,關(guān)聯(lián)強(qiáng)度 (strengh of association)劑量-反應(yīng)關(guān)系(dose-response relationship)時間順序 (time sequence)一致性 (consistency)特異性 (specificity)生物學(xué)合理性 (biological pl

10、ausibility)獨(dú)立于混雜因素 (independence of confounding factors),關(guān)聯(lián)強(qiáng)度 (strengh of association),統(tǒng)計學(xué)上有強(qiáng)的關(guān)聯(lián)度,則由小的誤差、偶然因素等造成的結(jié)果的可能性小，但沒有統(tǒng)計學(xué)上有強(qiáng)的關(guān)聯(lián)度不等于不存在因果關(guān)系。,關(guān)聯(lián)強(qiáng)度 (strengh of association),心血管與牙周病關(guān)系的meta分析：Meurman 等（2004）：牙周病患者患CVD

11、的增加了20%（95%CI 1.08-1.32)，腦卒中風(fēng)險率更高，從2.85 (95%CI 1.78-4.56)到1.74 (95%CI 1.08-2.81)不等。Vettore 和Khader等（2004）：牙周病患者患CVD的相對風(fēng)險分別為1.19 (95%CI 1.08-1.32)到1.15 (95%CI 1.06-1.25)。,關(guān)聯(lián)強(qiáng)度 (strengh of association),Destefano對9760名個體牙周

12、狀況與CHD的關(guān)系作了為期14年的隨訪調(diào)查，結(jié)果表明牙周炎患者發(fā)生CHD的機(jī)率比對照組高25%。50歲以下的男性牙周炎患者或無牙者CHD的發(fā)病率高出對照組72%。Beck等對1147位21-80歲男性進(jìn)行了牙槽骨吸收與CHD的關(guān)系，在調(diào)整了年齡和已確定的CHD風(fēng)險因素后，發(fā)現(xiàn)牙槽骨吸收與CHD、致死性CHD和腦卒中的OR值分別是1.5 (95%CI 1.0-2.1) ，1.9 (95%CI 1.1-3.4) 和1.5 (95%CI 1

13、.5-5.6) 。,劑量-反應(yīng)關(guān)系(dose-response relationship),Beck等人（2001）對6017位52-75歲的牙周狀況與臨床CHD和亞臨床動脈粥樣硬化（通過B超測定頸動脈內(nèi)膜中層厚度IMT）的關(guān)系進(jìn)行分析：附著喪失多(?10%的位點牙周附著喪失?3mm）且失牙多的人與附著喪失少且失牙少相比，CHD發(fā)病率更高。在調(diào)整年齡、性別、糖尿病、高血脂、高血壓和吸煙等共同變量后，重度牙周炎與頸動脈壁增厚間存在

14、顯著相關(guān)。,劑量-反應(yīng)關(guān)系 (dose-response relationship),Desvarieux等（2005）：在203位54-94歲CHD者，牙周骨喪失程度與頸動脈斑塊厚度存在明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系 。Desvarieux等（2005）：收集了1056人的齦下菌斑，用DNA技術(shù)檢測菌斑中11種牙周細(xì)菌，在調(diào)整CVD風(fēng)險因素后，牙周細(xì)菌負(fù)荷與頸動脈IMT顯著相關(guān)。,時間順序 (time sequence),結(jié)果應(yīng)出現(xiàn)在暴露病

15、因之后,這就需要縱向前瞻性研究。目前有10個縱向研究（3個研究牙周病與CHD、 2個研究牙周病與PAD、 5個研究牙周病與中風(fēng)），牙周病的暴露在CVD前。牙周病和CVD都是慢性病，早期癥狀不明顯，要確定誰先誰后有時也難。,一致性 (consistency),要求多數(shù)的研究結(jié)果是相似的。牙周病與CHD：研究結(jié)果是不一致的，需更多的研究。牙周病與中風(fēng)：研究結(jié)果有較好的一致性。牙周病與PAD：一致性好，但研究少，需更多的研究。,不一

16、致性存在的原因,牙周病變程度定量的不一致。CVD結(jié)果定量的不一致。混雜因素的存在。,生物學(xué)合理性 (biological plausibility),有四種特異通路來解釋牙周感染與CVD的關(guān)系：細(xì)菌對血小板的直接作用；自身免疫反應(yīng)；細(xì)菌侵襲和/或血管內(nèi)皮細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞攝入細(xì)菌；致炎介質(zhì)的內(nèi)分泌樣作用。,細(xì)菌對血小板的直接作用,牙齦卟啉單胞菌和血鏈球菌表達(dá)一種膠原樣血小板凝集相關(guān)蛋白（PAAP）的毒力因子，在體內(nèi)和體外都能誘

17、到血小板凝集。,自身免疫反應(yīng),存在抗牙周致病菌和抗人熱休克蛋白的交叉反應(yīng)抗體，因此自身免疫機(jī)制可能發(fā)揮作用。,細(xì)菌侵襲和/或血管內(nèi)皮細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞攝入細(xì)菌,牙齦卟啉單胞菌能夠通過菌毛侵襲大動脈和心臟內(nèi)皮細(xì)胞。在體外把牙齦卟啉單胞菌和LDL與巨噬細(xì)胞共同孵育，巨噬細(xì)胞能夠把細(xì)菌攝入細(xì)胞內(nèi)并轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。,致炎介質(zhì)的內(nèi)分泌樣作用,全身致炎性介質(zhì)上調(diào)，在血管組織中發(fā)揮內(nèi)分泌樣作用。牙周病患者體內(nèi)CRP和纖維蛋白原水平升高。,獨(dú)立于混雜

18、因素 (independence of confounding factors),牙周病和CVD間存在許多共同的危險因子,如年齡、吸煙、精神緊張、遺傳易感性等，研究牙周病和CVD的關(guān)系，一定要排除共同的危險因子，否則結(jié)果就沒有意義。要排除共同的危險因子，在研究的設(shè)計中一要隨機(jī)二要有足夠大的樣本。,牙周病和心臟病因果關(guān)系的證據(jù)強(qiáng)度,暴露 牙周病心血管病 CHD PAD 缺血性中風(fēng) 關(guān)聯(lián)強(qiáng)

19、度 + + + + 量-效關(guān)系 + + + + 時間順序 + + + 一致性

20、 - + + + 生物學(xué)合理性 + + + + + + 獨(dú)立于混雜因素 + + + + + 整體意見

21、 支持 支持 高度支持,Brush Your Teeth, or Death!,刷牙或死亡!,二、牙周病與糖尿病,,糖尿病患者伴牙周炎時,如牙周炎沒獲得治療:,細(xì)菌進(jìn)入血液，凝集血小板，可能會增加很多系統(tǒng)性疾病的風(fēng)險，如CVD，CVD是糖尿病患者的頭號殺手。牙周致病菌的內(nèi)毒素進(jìn)入血液，造成毒血癥。局部產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)進(jìn)入血液，造成IL-6，IL-1，TNF-α和PGs水平的普遍升高。導(dǎo)致糖尿病患

22、者胰島素抵抗、更難于獲的糖尿病的代謝控制。,糖尿病患者伴牙周炎時,如牙周炎沒獲得治療:,由牙周炎造成的慢性炎癥會導(dǎo)致全身炎癥標(biāo)記物CRP水平的升高，CRP和膽固醇水平是重要的CVD風(fēng)險評估指標(biāo)。NHANE中的3873人的研究顯示：無糖尿病、高水平CRP 患CVD的OR 1.99有糖尿病、低水平CRP 患CVD的OR 3.21有糖尿病、中水平CRP 患CVD的OR 6.01有糖尿病、高水平CRP

23、 患CVD的OR 7.73,慢性炎癥與胰島素抵抗,CRP水平與胰島素敏感性之間存在很強(qiáng)的獨(dú)立相關(guān)性， CRP水平高與胰島素抵抗程度高是相關(guān)的。對1047位無糖尿病者5年縱向觀察發(fā)現(xiàn)，血清CRP水平和其他炎癥標(biāo)志與2型糖尿病發(fā)生明顯相關(guān)，慢性炎癥已成為2型糖尿病新的風(fēng)險因素。牙周炎作為慢性炎癥性疾病，如不治療會增加機(jī)體患2型糖尿病的風(fēng)險。,一個重度牙周炎患者28個牙，平均每個牙5-6 mm牙周袋, 與細(xì)菌接觸的牙周袋總面積約72

24、cm2。,三、牙周病與妊娠不良結(jié)局,牙周病與妊娠不良結(jié)局,Offenbacher等(1996)對生育期女性進(jìn)行母體牙周感染與早兒童體重不足(PLBW)關(guān)系調(diào)查，結(jié)果表明PLBW者母體牙周狀況明顯差于對照組。該調(diào)查中18.2%的PLBW由牙周病引起，牙周病患者發(fā)生早產(chǎn)和PLBW的危險率是對照組的7.5倍，大于吸煙、飲酒對PLBW的影響，提示牙周病這一以前尚未認(rèn)識到的危險因素對PLBW具有重要的臨床意義。,早產(chǎn)(Preterm Birth,

25、PTB),WHO的定議：任何早于３７周妊娠的生產(chǎn)為早產(chǎn)，其中早于３２周為嚴(yán)重早產(chǎn), 早于２８周為極度早產(chǎn)。,早產(chǎn)低體重兒(Preterm Low Birth Weight, PLBW),早產(chǎn)往往伴隨低體重兒。WHO的定議：出生體重＜2500g為低體重兒， ＜1500g為嚴(yán)重低體重兒， ＜1000g為極度低體重兒。,早產(chǎn)的發(fā)生率,早產(chǎn)在西方國家:11% (Goldenberg & Rouse,1998)早產(chǎn)在亞洲: 15%

26、 (Williams, etal, 2000)早產(chǎn)在中國:4%-8%,早產(chǎn)低體重兒(Preterm Low Birth Weight, PLBW),PLBW是新生兒死亡的重要原因．1995-2004某院新生兒死亡原因分析（中國醫(yī)院統(tǒng)計，2005，12（3）：285）顯示，早產(chǎn)和低出生體重占新生兒死亡原因的第一位（22.15%）.PLBW嬰兒即使生存下來也易發(fā)各種疾?。ㄈ缦?、呼吸道感染等）.,早產(chǎn)的高危因素包括,早產(chǎn)史晚期流產(chǎn)史

27、年齡40歲患有軀體疾病和妊娠并發(fā)癥體重過輕(體重指數(shù)≤18 kg/m2)無產(chǎn)前保健，經(jīng)濟(jì)狀況差吸毒或酗酒者孕期長期站立，特別是每周站立超過40 h有生殖道感染多胎妊娠生殖系統(tǒng)發(fā)育畸形。,PTB, PLBW的危險因子,與PTB, PLBW相關(guān)的危險因子很多：個體的、環(huán)境的、基因的等。母體的感染是早產(chǎn)的一個重要危險因子。感染造成的早產(chǎn)占早產(chǎn)的40%，80%的30周前的早產(chǎn)是由感染造成的，與早產(chǎn)有關(guān)的感染包括全身感染與宮內(nèi)

28、感染。,感染誘發(fā)早產(chǎn)的機(jī)制,細(xì)菌入侵到絨毛膜蛻膜間隙，細(xì)菌釋放的內(nèi)毒素和外毒素激活蛻膜細(xì)胞，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如IL-1,IL-6,TNF-?等，進(jìn)而激活前列腺素合成系統(tǒng)，合成和釋放前列腺素，引起子宮收縮．,牙周病與妊娠不良結(jié)局,Offenbacher等(1996):第一次報道了母體牙周健康狀況與早兒低體重兒(PLBW)的關(guān)系。孕婦如有?60個部位CAL ?3mm，與牙周健康的孕婦比，發(fā)生PLBW的危險性是7.5-7.9倍.至今有不

29、少的相關(guān)研究．,Periodontal Diseases and the Risk of Preterm Birth and Low Birth Weight: A meta-AnalysisKhader YS, Ta’ani Q. J Periodontol 2005;76(10):161-165,數(shù)據(jù)來源：２個病例對照(case-control)研究和３個前瞻性對列(prospective cohort)研究結(jié)果：與牙周健康的

30、孕婦比，牙周病孕婦有PTB的危險是4.28(2.62-6.99); PLBW的危險是5.28(2.21-12.62).結(jié)論：孕婦有牙周病會明顯增加發(fā)生PTB或PLBW的危險．,在牙周炎病變過程中,局部組織產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì) 如PGE2, IL-1, TNF-? 、MMPs等.,在牙周炎病變過程中, 細(xì)菌及其毒素進(jìn)入血液.,牙周病對妊娠不良影響的可能機(jī)理,母體感染干擾了妊娠自動調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子和激素，異常增高的TNF-α和PGE2造成早

31、產(chǎn)或PLBW。牙周病患者牙周膜內(nèi)含有大量PGE2，TNF-α，這些炎性介質(zhì)進(jìn)入血流發(fā)揮胚胎毒性作用。A.a, P.g等能強(qiáng)有力地刺激外周血單核細(xì)胞生成TNF-α，PGE2等，LPS同時還刺激羊毛膜、滋養(yǎng)層細(xì)胞合成PGE2，TNF-α。,牙周病對妊娠不良影響的可能機(jī)理,TNF-α對胚胎的不良影響，現(xiàn)認(rèn)為有如下作用：TNF-α作用于子宮合成過高的PGE2，TNF-α能使腫瘤缺血性壞死，胎盤作為外源性新生物也可發(fā)生類似反應(yīng)，TNF-α對子

32、宮內(nèi)膜和蛻膜血管有直接毒性作用，并通過阻礙脂類的吸收利用導(dǎo)致胎兒生長遲緩。,牙周病對妊娠不良影響的可能機(jī)理,菌血癥，從羊膜完整的早產(chǎn)患者羊膜液內(nèi)分離出具核酸桿菌(F.n)，該菌是口內(nèi)常見菌而非生殖道優(yōu)勢菌。F.n可能通過牙周病導(dǎo)致的菌血癥到達(dá)子宮。相同的遺傳易感性，個體對牙周病和妊娠不良結(jié)局的敏感性均上升。,動物模型研究:,在懷孕大鼠的背部皮下接種P.gingivalis 或C.rectus造成生產(chǎn)的幼鼠體重明顯下降，且呈劑量依賴性，

33、即使接種滅活的P.gingivalis 或C.rectus也產(chǎn)生同樣的結(jié)果．激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞因子和前列腺素，造成血液和羊水中細(xì)胞因子和前列腺素水平的升高是引起幼鼠體重明顯下降的原因．Collins JG, et al. Infect Immun 1994;62:4356.Yeo A, et al. J Periodontol 2005;76:551.,牙周治療干預(yù)效果,Mitchell-Lewis et al (2001):牙周病

34、孕婦定期接收潔治較未獲得定期潔治的，其PTB或PLBW的發(fā)生率明顯降低(13.5% vs 18.9%)．Lopez et al (2002):牙周病孕婦在孕期２８周前給予SRP和每月的定期口腔護(hù)理，重度病人還給予了AMX+MTD，其PTB的發(fā)生率較未治療組明顯降低(1.10% vs 6.38%)．,四、牙周病和肺部感染,,牙周病和肺部感染,Christensen等(1990)報道1例患者牙痛3周后出現(xiàn)咳嗽，診斷為敗血性肺栓塞。患者有輕

35、度牙周炎，無敗血性肺栓塞的常見病因。膿液分離出中間型鏈球菌(S. imtermedius)，提示本病由牙周感染所致。Morris等(1994)報道一例由A.a和衣氏放線菌(A.i)混合感染引起的壞死性肺炎。肺組織活檢培養(yǎng)物為A.a和A.i，提示感染源是牙周病。,牙周病和肺部感染,肺部感染可來自吸入咽部分泌物、肺外感染經(jīng)血源性途徑擴(kuò)散至肺部途徑，其中吸入途徑最為常見。潛在的呼吸道病原菌包括腸桿菌和假單胞菌等。近年來關(guān)于該菌在牙周病患者菌

36、斑中定植的報道不斷出現(xiàn)。在難治性牙周炎和成人牙周炎的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)分別有10%和14%以上的個體齦下菌群培養(yǎng)物中有腸桿菌和假單胞菌?，?口腔微生物菌群可能導(dǎo)致肺部感染,呼吸道致病菌容易在生物膜上定植，然后細(xì)菌被吸入而進(jìn)入下呼吸道，增加感染的機(jī)會，氣管插管會促進(jìn)致病菌的吸入。,口腔細(xì)菌在呼吸道感染中的可能作用,口腔致病菌吸入肺部引起感染。唾液中牙周細(xì)菌產(chǎn)生的酶改變呼吸道粘膜表面特性，促進(jìn)呼吸道致病菌的粘附和定植。唾液中牙周細(xì)菌產(chǎn)生的酶破

37、壞了呼吸道致病菌表面的唾液膜。牙周炎癥產(chǎn)生的細(xì)胞因子可能改變呼吸道上皮，使其易受呼吸道致病菌感染。,唾液中牙周細(xì)菌產(chǎn)生的酶改變呼吸道粘膜表面特性，促進(jìn)呼吸道致病菌的粘附和定植,P.aeruginosa 更易粘附到牙周病人的口腔粘膜上皮細(xì)胞?？谇徽衬ど掀ぜ?xì)胞表面纖維結(jié)合蛋白（FN）減少， P.aeruginosa粘附到上皮細(xì)胞的量增加。牙周致病菌P.gingivalis等能產(chǎn)生蛋白酶，分解口腔粘膜上皮細(xì)胞表面蛋白，暴露呼吸道致病菌的

38、受體，利于其粘附和定植。,唾液中牙周細(xì)菌產(chǎn)生的酶破壞了呼吸道致病菌表面的唾液膜,呼吸道致病菌，如H.influenzae能與唾液中的粘蛋白結(jié)合，從而降低其與呼吸道上皮細(xì)胞的粘附與定植，這是機(jī)體非特異防御的一部分。唾液中牙周細(xì)菌產(chǎn)生的酶能破壞呼吸道致病菌表面的唾液蛋白膜，利于其粘附和定植。,牙周炎癥產(chǎn)生的細(xì)胞因子可能改變呼吸道上皮，使其易受呼吸道致病菌感染。,牙周炎癥產(chǎn)生的細(xì)胞因子從齦溝液進(jìn)入口腔與唾液混合，一旦吸入呼吸道，會刺激呼吸道

39、上皮，造成炎性細(xì)胞的侵潤，使其易受呼吸道致病菌感染。,口腔干預(yù)預(yù)防VAP,干預(yù)措施：局部用抗生素、洗必泰漱口、刷牙等?？谇桓深A(yù)后，呼吸道致病菌在口腔的定植明顯減少，肺炎發(fā)病率明顯降低（降低40%）。,五、消化道疾病,幽門螺桿菌是慢性胃炎、胃潰瘍甚至胃癌的致病菌的觀點已得到證實，近年來關(guān)于牙菌斑是否為幽門螺桿菌的“貯庫”的研究也引起重視，不少研究者在牙菌斑和唾液中檢出幽門螺桿菌。牙周炎患者的菌斑中幽門螺桿菌(Helicobacter p