病例對照研究151102

1、病例對照研究case-control study河北醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)與統(tǒng)計學(xué)教研室牟振云,,,醫(yī)學(xué)科研的分類,,第一節(jié) 概述一、概念 選定一組欲研究疾病的病例（病例組）和一組沒有該疾病的人（對照組），比較兩組在發(fā)病前可能與該病有關(guān)的因素或特征的有無、頻率或計量水平（比較暴露率或暴露水平），以檢驗因素或特征與疾病的關(guān)系及關(guān)聯(lián)程度。,暴露因素,暴露因素也叫做變量variable 研究者所關(guān)心的因素、特征

2、、或狀態(tài)即為暴露因素。它可以是有害的，也可以是有益的,病例對照研究資料整理表,,病例組暴露率=a/m1 對照組暴露率=b/m0,二、病例對照研究原理,三、病例對照研究的分類,按設(shè)計分類： 1、病例對照不匹配：即成組比較,,,成組比較法,要求對照人數(shù)應(yīng)多于或等于病例人數(shù)。,,,2、病例對照匹配：

3、 （1）頻數(shù)匹配（frequency matching)要求配比的因素所占的比例，兩組一致，可理解為構(gòu)成一致。 （2）個體配比（individual matching)以個體為單位匹配 3、衍生類型,,匹配的目的：排除匹配因素對研究結(jié)果的干擾。提高病例組與對照組的可比性。 一般性別、年齡等是常用的匹配因素。其他因素是否能作為匹配因素應(yīng)慎重考慮。 否則會導(dǎo)致匹配過度。,

4、,匹配過度：就是把非混雜因素而可能是危險因素的因素進行了匹配，導(dǎo)致該因素不能分析。,3、病例對照研究的衍生類型,,,,（1）.巢式病例對照研究(nested case-control study)（2）.病例-隊列研究（case-cohort study）（3）.單純病例研究（case only study）（4）.病例交叉研究 (case-crossover design)。 （5）.病例-時間-對照設(shè)計 (case-time

5、-control design)。,四、病例對照研究的用途,1、探索疾病可疑的危險因素。2、深入檢驗?zāi)硞€或某幾個病因假設(shè)。3、評價防治措施的效果。4、用于疾病預(yù)后因素的比較。,,,五、實例,最早的病例對照研究見于1843年Guy向倫敦統(tǒng)計學(xué)會所做的報告，該報告分析了職業(yè)暴露和肺結(jié)核發(fā)生的關(guān)系,,Schreck和Lenowitz(1947)的陰莖癌與包皮環(huán)切術(shù)和性衛(wèi)生的關(guān)系；Sartwell(1947)對于輸血與肝炎的研究；Do

6、ll和Hill(1950)對于吸煙與肺癌的研究。,,60年代以后，病例對照研究方法日趨完善，應(yīng)用日趨普遍。孕婦服用反應(yīng)停與嬰兒短肢畸形的關(guān)系，母親吸煙與先天性畸形的關(guān)系，早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥的關(guān)系，女性經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合征，口服避孕藥與心肌梗死的關(guān)系，小劑量電離輻射與白血病的關(guān)系，母親懷孕早期服用雌激素與少女陰道腺癌的關(guān)系等等。,,第二節(jié) 病例對照研究的設(shè)計與實施,一、提出病因假設(shè),根據(jù)以往

7、疾病分布研究或現(xiàn)況調(diào)查結(jié)果并結(jié)合文獻，提出病因假設(shè),二、明確研究目的、選擇合適的研究類型,廣泛探索病因，采用不匹配或頻數(shù)匹配罕見病采用個體匹配1:R的匹配法，R值不宜超過4,三、病例和對照的選擇,病例與對照選擇的基本原則有兩個： 代表性（病例代表總體的病例;對照能代表產(chǎn)生病例的總體）； 可比性（兩組主要特征方面無明顯差異）。,（一）病例的選擇（一）病例的選擇,（一）病例的選擇1、疾病的規(guī)定 ①公認的統(tǒng)一標準

8、 ②自定標準 ③盡量選擇新病例（新病例、現(xiàn)患病例、死亡病例）,,2、對病例的其他規(guī)定如年齡、性別、民族等,（二）對照的選擇,1、來源（1）同一個或多個醫(yī)療機構(gòu)中診斷的其他病例； （2）病例的鄰居或所在的同一個居委會、住宅區(qū)的非該病病例或者健康人； （3）社會團體中的非該病病例或健康人； (4)社區(qū)人口中的非病例或健康人群； （ 5）病例的配偶、同胞、親戚、同學(xué)或者同事等等；,,2、條件： （1

9、） 未患此病的人（可以是其它疾病）； （2） 不能有共同危險因素的疾病病人； （3） 除研究因素外其它條件一致； （4） 來自同一人群。匹配：不宜超出4,四、樣本含量的估計,（一）影響樣本含量的因素病例組的暴露率（P1 ）對照組暴露率（P0 ）優(yōu)勢比（odds ratio, OR）α值 把握度1-β,四、樣本含量的估計,（二）方法公式法： 近似公式：,四、樣本含量的估計,（三）舉例 為研

10、究西安市肺癌與吸煙的關(guān)系，欲進行一次病例對照研究。已知西安市普通人群中吸煙率 P0為30%，OR為5.0，α為0.05，把握度為0.90 α、β值查表，Zα為1.64， Zβ為1.28,四、樣本含量的估計,代入公式得：病例組與對照組，各需28人 代入近似公式計算，所得結(jié)果與原公式接近,,,五、研究因素的確定與調(diào)查表,（一）研究因素的確定 1、變量的選定 2、變量的定義 3、變量的測量 （

11、二）調(diào)查表,,定義 也稱“調(diào)查問卷”，通過把擬收集的數(shù)據(jù)項目用 恰當?shù)拇朐~構(gòu)成一系列問題的答卷，是資料收集的最主要工具內(nèi)容調(diào)查表的名稱、編號一般項目:姓名、性別、民族等研究項目：研究變量，疾病史、吸煙史等結(jié)尾部分：調(diào)查員簽名、調(diào)查日期等,五、資料來源與收集（調(diào)查表）,六、資料的收集,1、詢問2、自填問卷3、查看記錄4、測量5、現(xiàn)場觀看,七、質(zhì)量控質(zhì),調(diào)查員的培訓(xùn)標準化 監(jiān)督與審查調(diào)查質(zhì)量的評估,（一）資料整理

12、 原始資料的核查，保證完整可靠。 資料的分組、歸納、編碼、輸機。,八、資料的整理與分析,（二）資料分析,1 描述性統(tǒng)計 2 均衡性檢驗 3 統(tǒng)計性推斷 a 整理成為統(tǒng)計表格 b 顯著性檢驗（計算暴露于疾病有無聯(lián)系） c 計算聯(lián)系強度 d 計算可信區(qū)間,1、描述性統(tǒng)計,描術(shù)研究對象的一般特征：研究對象人數(shù)及各種特征

13、的構(gòu)成、如性別、年齡、職業(yè)、疾病類型的分布等. 2、均衡性檢驗：比較兩組某些基本特征是否相似或齊同.目的是檢驗病例組與對照組是否有可比性。只有兩組非研究因素均衡的情況下才能說明暴露率的差異與發(fā)病有關(guān),3 統(tǒng)計性推斷,（1）不匹配不分層 1）整理成2*2四格表,2）顯著性檢驗,,,,,3） 聯(lián)系強度 比值比（odds ratio,OR),,,比值比（OR）,指病例組暴露人數(shù)

14、與非暴露人數(shù)的比值除以對照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值。,,,OR>1 表明危險度增加，暴露因素損害人體健康。 OR<1暴露因素保護人體健康。 OR=1 ?,4)計算OR的可信區(qū)間,,OR計算可信區(qū)間有兩種辦法： 卡方求值法、自然對數(shù)轉(zhuǎn)換法。 一般我們使用95%的可信區(qū)間。 卡方法： 上限=ORU、下限=ORL,舉例 成組資料（不分層、不配對

15、）,關(guān)于一項口服避孕藥(OC)與心肌梗死（MI）的病例對照研究：,,,第一步 描述性統(tǒng)計描術(shù)研究對象的一般特征均衡性檢驗,,第二步 統(tǒng)計推斷，1) 首先整理成四格表。2) 顯著性檢驗，χ2 =7.70。本例χ2=7.70>6.63，P<0.01。3) 計算暴露于疾病的關(guān)聯(lián)強度OR，OR=ad/bc=2.20。,,4) 計算OR可信區(qū)間：OR95%CI =1.26~3.

16、84， 因此有理由認為口服避孕藥是心肌梗死的危險因素。第三步 估計混雜因素的作用，根據(jù)病因推斷原則作出結(jié)論。,(2)分層資料分析,,食管癌發(fā)病因素的研究,,95%的可信區(qū)間是在2.18～3.78之間,例 ：食管癌發(fā)病因素的研究,食管癌發(fā)病因素的研究,1. χ2 檢驗四格表的專用公式,M-H法公式,食管癌發(fā)病因素的研究,其中E(α) 為a的期望值；V(α)為a的方差,兩種方法計算結(jié)果一致，表明吸煙與食管癌有聯(lián)系，但聯(lián)系強度如何，要

17、計算OR,,2計算OR與計算OR的可信區(qū)間 Miettinen法的OR可信限： 結(jié)果表明吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的2.87倍，95%的可信區(qū)間是在2.18～3.78之間,食管癌發(fā)病因素的研究,例：在資料886例食管癌病人與對照中有586例飲酒 χ2 =31.9, OR=2.29 因此飲酒與食管癌有聯(lián)系，而生活中飲酒與吸煙關(guān)系密切，所以飲酒可能是混雜因

18、素 分層分析統(tǒng)計學(xué)估計其作用大小,食管癌發(fā)病因素的研究,1.按飲酒與否進行分層,按飲酒與否分層分析食管癌與吸煙的關(guān)系,飲酒者中吸煙的OR (2.98)稍高于不分層時OR(2.87) 不飲酒者中吸煙的OR(1.67)較低 表明飲酒是混雜因素，加強吸煙的作用,食管癌發(fā)病因素的研究,２.進行同質(zhì)χ２檢驗消除飲酒與否的影響，就要計算這兩組人群合并的χ２與OR值，而在此之前必須先作同質(zhì)χ２檢驗(即兩層的OR接近，說明兩個資料同質(zhì)

19、，可用Woolf的同質(zhì)χ２檢驗)兩組人群OR值沒有明顯差別，用統(tǒng)計學(xué)方法消除混雜作用影響，求合并OR值，有顯著差異，不宜再計算合并OR值，需要計算標化比值比本例同質(zhì)χ２檢驗的結(jié)果無顯著差異,食管癌發(fā)病因素的研究,3.計算合并χ2 與OR 值 合并 合并,食管癌發(fā)病因素的研究,表7 食管癌與吸煙關(guān)系的病例對照整理表,食管癌發(fā)病因素的研究,提示 合并χ2與合并OR較未調(diào)整的χ2 (55.5)與O

20、R(2.87)為低，但吸煙與食管癌之間仍有統(tǒng)計學(xué)意義飲酒是吸煙與食管癌之間的混雜因素， 能加強吸煙的作用,,1、整理成1:1配對資料四格表,1:1配對資料的分析,,,,2.χ2 檢驗,3.OR計算,X2=(b-c)2/(b+c),,,2.χ2 檢驗,3.OR計算,,4.計算OR95%可信區(qū)間 OR 95%C.I.= 5.得出結(jié)論：有無聯(lián)系，聯(lián)系強度。,,,例：食管癌發(fā)病因素的男性研究資料,93對男性食管癌與對

21、照的吸煙史,,,2.χ2 檢驗,3.OR計算,,.4、計算OR95%可信區(qū)間 OR 95%C.I.= 5、得出結(jié)論：有無聯(lián)系，聯(lián)系強度。 表明男性吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的4.3倍,95%的可信區(qū)間是在1.84～10.08之間,第三節(jié) 偏倚及其控制,一、 選擇偏倚二、信息偏倚三、混雜偏倚,,一、 選擇偏倚1、概念 由于選入的研究對象與未選入的研究對象某些特征上存在差異而引起的誤差。,,2、種

22、類入院率偏倚 現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚 檢出征侯偏倚時間效應(yīng)偏倚,,入院率偏倚概念 也叫Berkson偏倚，當利用醫(yī)院病人作為病例和對照時，對照是醫(yī)院的某一部分病人不是全體目標人群的一個隨機樣本，病例只是該醫(yī)院或某些醫(yī)院的特定病例不是全體病人的隨機樣本，所以難免產(chǎn)生偏倚，特別是因為各種疾病的入院率不同導(dǎo)致病例組與對照組某些特征上的系統(tǒng)差異 控制合理地選擇病例與對照 從總體人群中選擇所有或絕大多數(shù)符合診斷標準的病例

23、從各醫(yī)院中選取病例，從多病種中選擇對照,,不同人群骨和運動器官與呼吸道疾病之間關(guān)系的OR值,舉例：在一般人群中和住院病人中研究骨和運動器官疾病與呼吸道疾病之間的關(guān)系，由于研究來源的不同，OR值不同,(Sacket BJ,1979),,現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚概念 又稱奈曼偏倚，如果調(diào)查對象選自現(xiàn)患病例，即存活病例，可能得到更多的信息，但是其中很多信息可能只與存活有關(guān)，而未必與該病的發(fā)病有關(guān)，從而高估了某些暴露因素的病因作用；另

24、一種情況是，某病的幸存者改變了生活習(xí)慣，從而降低了某個危險因素的水平，或當他們被調(diào)查時夸大或縮小了病前生活習(xí)慣上的某些特征，導(dǎo)致某一因素與疾病的關(guān)聯(lián)誤差 控制 調(diào)查時明確規(guī)定納入標準為新發(fā)病例,,檢出征侯偏倚概念 也稱暴露偏倚，病人常因某些與致病無關(guān)的癥狀而就醫(yī)，從而提高了早期病例的檢出率，致使過高地估計了暴露程度而產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差舉例 1975年Ziel所做的婦女服用復(fù)方雌激素與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系的病例對照研究

25、：服用復(fù)方雌激素的婦女因?qū)е玛幍莱鲅歪t(yī)，故被發(fā)現(xiàn)有早期子宮內(nèi)膜癌的機會增多，從而得出復(fù)方雌激素與子宮內(nèi)膜癌有關(guān)聯(lián)的錯誤結(jié)論（服用者79%為早期，未服用者中只有58%，說明偏移存在）,,控制 在收集病例中同時包括早、中、晚期病人。,,時間效應(yīng)偏倚概念 對于腫瘤、冠心病等慢性疾病，從開始暴露于危險因素到出現(xiàn)病變往往經(jīng)歷一個較長的時間過程，因此那些暴露后即將發(fā)生病變的人、已發(fā)生早期病變而不能檢出的人、或在調(diào)查中已有病變但因

26、缺乏早期檢測手段而被錯誤地認為是非病例的人，都可能被選入對照組，由此而產(chǎn)生了結(jié)論的誤差控制盡量采用敏感的疾病早期檢查技術(shù)開展觀察期充分長的縱向調(diào)查,,二、信息偏倚1、概念 在收集整理信息過程中由于測量暴露與結(jié)局的方法有缺陷造成的系統(tǒng)誤差。 2、 種類回憶偏倚 調(diào)查偏倚,,回憶偏倚概念 病例對照研究主要是調(diào)查研究對象既往的暴露情況，由于被調(diào)查者記憶失真或不完整造成結(jié)論的系統(tǒng)誤差。原因 與調(diào)查時

27、間和事件發(fā)生的時間間隔長短、事件的重要性、被調(diào)查者的構(gòu)成以及詢問技術(shù)有關(guān)?？刂七x擇不易為人們所忘記的重要指標做調(diào)查重視問卷的提問方式和調(diào)查技術(shù)。,,調(diào)查偏倚來源調(diào)查對象調(diào)查者原因 病例與對照的調(diào)查環(huán)境與條件不同、調(diào)查技術(shù)、調(diào)查質(zhì)量不高或差錯，以及儀器設(shè)備的問題。控制采用客觀指征認真做好調(diào)查技術(shù)培訓(xùn)采取復(fù)查等方法做好質(zhì)量控制檢查條件盡量一致使用的檢查儀器應(yīng)精良,,三、混雜偏倚（ confounding bia

28、s）概念 研究某個因素與某種疾病的關(guān)聯(lián)時，由于某個既與疾病有關(guān)系，又與所研究的暴露因素有聯(lián)系的外來因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯(lián)系。 混雜因素也稱為混雜因子或外來因素(extraneous factor),是指與研究因素和研究事件（疾?。┚新?lián)系而不能分開，如果在進行比較的人群中分布不均，可以歪曲研究因素與事件之間的真正聯(lián)系的因素。,,混雜因素成立的條件： 是所研究疾病的獨立危險因素與暴露因

29、素存在統(tǒng)計聯(lián)系不是暴露與疾病因果鏈上的一個環(huán)節(jié)控制的方法 ： 匹配法分層分析法多因素分析,第四節(jié) 病例對照研究的優(yōu)缺點,優(yōu)點,樣本量小，病例易獲取，工作量不大，所需人力、物力較少，易于進行，出結(jié)果快可同時對一種疾病的多種病因進行研究適合于對病因復(fù)雜、發(fā)病率低、潛伏期長的疾病可以對治療措施的療效與副作用做出初步評價,,易受回憶偏倚的影響選擇合理的對照較困難結(jié)果的可靠性不如隊列研究不能計算暴露與無暴露人群的發(fā)病率,