流行病學(xué)病例對(duì)照

1、病 例 對(duì) 照 研 究,case-control study,概述,一 基本概念二 基本原理三 特 點(diǎn)四 應(yīng)用范圍五 類 型,一、基本概念,選一組患有我們欲研究疾病的人作為病例組，并選一組未患該病的人作為對(duì)照組，分別調(diào)查兩組人群既往暴露于某個(gè)（些）因素的暴露情況及暴露程度，以判斷暴露于某個(gè)（些）因素與該病有無關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法。,Direction of Investigate,,,cases,

2、controls,,,,,＋,－,－,＋,compare number exposure disease,Onset of study,acbd,a/(a+c) b/(b+d),Figure. Schematic diagram of case-control study basic principle,二、基本原理,studysubjects,,,三、特 點(diǎn),疾病發(fā)生后進(jìn)行,已經(jīng)有一批

3、可供選擇的 病例 研究對(duì)象是按發(fā)病與否分為病例組與對(duì)照組 暴露是由研究對(duì)象從現(xiàn)在對(duì)過去的回顧 通過兩組暴露率或暴露水平的比較來分析暴露與疾病關(guān)聯(lián)的程度,疾病病因的研究疾病預(yù)后的研究疾病預(yù)防與治療的研究健康狀態(tài)和社會(huì)問題的研究,四、應(yīng)用范圍,Unmatched Matched,,frequency matching,individual matching,五、研究類型,Why matching?,Increasing

4、 study efficiency Decreasing confounding,over-matching,What matching? confounding factors,Matching variable age、sex etc,disadvantage,年輕女性陰道腺癌與母親妊娠期服用己烯雌酚的關(guān)系,實(shí)例,研究背景,1971年4月美國(guó)波士頓Vincent紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst發(fā)現(xiàn)，在1966～

5、1969年收治7例陰道腺癌患者，均為15歲～22歲女青年。通常陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌的2%，陰道腺癌僅占陰道癌的5%～10%，非常罕見，而這7例全是腺癌；過去年齡均大于25歲，而這7例全在15歲～22歲之間,Herbst對(duì)陰道腺癌危險(xiǎn)因素進(jìn)行探索 7例病人加上Boston醫(yī)院的１例陰道腺癌患者作為病例組 每個(gè)病人配4個(gè)對(duì)照，共32個(gè)對(duì)照 調(diào)查員用標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查表對(duì)病例、對(duì)照與她們的母親進(jìn)行了調(diào)查，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后的主要結(jié)果見表1,研究步

6、驟,The comparison of the main exposure factor of mother of cases and controls,研究結(jié)果,在比較的因素中，只有三個(gè)因素有顯著差別母親懷孕期間使用過己烯雌酚激素治療 (P<0.00001)母親以前流產(chǎn)史(P<0.01)此次懷孕陰道出血史(P<0.05)因有后兩個(gè)因素存在才使用己烯雌酚治療結(jié)論：母親在妊娠早期服用己烯雌酚使她們?cè)谧訉m中的女

7、兒出生多年后發(fā)生陰道腺癌的危險(xiǎn)性增加,提出假設(shè)選擇適宜的對(duì)照形式研究對(duì)象的選擇樣本含量的估計(jì) 資料來源與收集,設(shè)計(jì)和實(shí)施,1.提出假設(shè)根據(jù)以往疾病分布研究或現(xiàn)況調(diào)查結(jié)果并結(jié)合文獻(xiàn)，提出病因假設(shè),廣泛探索病因，采用不匹配或頻數(shù)匹配罕見病采用個(gè)體匹配能否以較小的樣本獲得較高的檢驗(yàn)效率 1:R的匹配法，按 Pitman效率遞增公式 2R/( R+l) ，R值不宜超過4,2.明確研究目的，選擇適宜的對(duì)照形式,基本原則

8、 確定源人群根據(jù)疾病狀態(tài)選擇研究對(duì)象可比性比代表性更重要,3.研究對(duì)象的選擇,1.要求符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，盡量使用金標(biāo)準(zhǔn)符合研究標(biāo)準(zhǔn)選擇確診的新病例 2.來源社區(qū)病例醫(yī)院病例,病例的選擇,對(duì)照的選擇,1.要求 候選對(duì)象必須來自產(chǎn)生病例的總體對(duì)照一旦發(fā)生所研究的疾病便成為病例組的研究對(duì)象 2.來源社區(qū)人口中的非病例或健康人群醫(yī)院中患有其他疾病的病人 親屬、鄰居、同事、同學(xué)等,4.樣本含量的估計(jì),（1

9、）影響樣本大小的四個(gè)參數(shù) 研究因素在對(duì)照組(一般人群）中的暴露率（P0）。估計(jì)的該因素引起的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或暴露的比值比（OR）。希望達(dá)到的檢驗(yàn)顯著性水平，即假設(shè)檢驗(yàn)第Ⅰ類錯(cuò)誤的概率α。希望達(dá)到的檢驗(yàn)把握度（1-β），亦稱功效。產(chǎn)為統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)第Ⅱ類錯(cuò)誤的概率。,方法（查表法、公式法）,式中n為病例組或?qū)φ战M人數(shù)，Uα和Uβ分別為與α和β值對(duì)應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布分位數(shù)。P0和P1分別為對(duì)照組及病例組估計(jì)的某因素暴露率。p1=

10、p0RR/[1+p0（RR- 1）],（2）非匹配（成組匹配）設(shè)計(jì),（3）1:1配對(duì)設(shè)計(jì) p=OR/（1+OR）≈RR/（1+RR） m為結(jié)果不一致的對(duì)子數(shù) 則需要的總對(duì)子數(shù)M為M≈m／（p0q1+p1q0） p0與p1分別代表目標(biāo)人群

11、中對(duì)照組與暴露組的估計(jì)暴露率 p1= p0RR/[1+ p0（RR-1）]，q1=1- p1 ，q0=1-p0 例：研究口服避孕藥與先天性心臟病的關(guān)系，設(shè)α=0.05（雙側(cè)），β=0.1，對(duì)照組暴露率為p0=0.3，估計(jì)的RR=2，則p1=0.46；利用公式5－31，求得p=2/3；代入公式，得m=90；代入式5－32，得M=186。,,5.資料來源與收集（1）資料來源 （2）調(diào)查實(shí)施時(shí)遵循的原則（3）調(diào)查表,（1

12、）資料來源 醫(yī)院病案記錄，疾病登記報(bào)告等摘錄 檢測(cè)病人的標(biāo)本或病人的環(huán)境獲得 對(duì)病例或?qū)φ盏脑儐栒{(diào)查中取得,資料收集過程中，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：必須具有良好的組織，嚴(yán)格的制度和規(guī)定，以及有效的質(zhì)量監(jiān)督措施，以保證資料收集的質(zhì)量。要以統(tǒng)一調(diào)查表，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、方法，以同樣認(rèn)真的態(tài)度收集病例與對(duì)照的資料。要注意防止信息偏倚，病例與對(duì)照調(diào)查應(yīng)同時(shí)穿插進(jìn)行，以減少某些未知的與時(shí)間有關(guān)的因素的可能混雜作用。,（2）調(diào)查的含義及實(shí)施時(shí)遵循

13、的原則調(diào)查表的設(shè)計(jì)需要各專家參加討論 調(diào)查員要經(jīng)過嚴(yán)格的培訓(xùn) 調(diào)查員手冊(cè)監(jiān)督與審查,（3）調(diào)查表 定義 也稱“調(diào)查問卷”，通過把擬收集的數(shù)據(jù)項(xiàng)目用 恰當(dāng)?shù)拇朐~構(gòu)成一系列問題的答卷，是資料收集的最主要工具內(nèi)容調(diào)查表的名稱、編號(hào)一般項(xiàng)目:姓名、性別、民族等研究項(xiàng)目：研究變量，疾病史、吸煙史等結(jié)尾部分：調(diào)查員簽名、調(diào)查日期等,變量的選定　取決于研究的目的或具體的目標(biāo)。變量的規(guī)定 每項(xiàng)變量要有明確的定義，盡可能地采取

14、國(guó)際或國(guó)內(nèi)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。 變量的測(cè)量 研究中應(yīng)盡可能地采用定量或半定量的量度。,研究變量的獲取,一、描述性分析二、推斷性分析,資料的整理和分析,描述研究對(duì)象的一般特征 描述研究對(duì)象的人數(shù)及各種特征的構(gòu)成均衡性檢驗(yàn) 比較病例組和對(duì)照組某些基本特征是否相似或齊同，目的是檢驗(yàn)病例組與對(duì)照組的可比性。對(duì)確有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異的因素，在分析時(shí)應(yīng)考慮到它對(duì)其他因素可能的影響。,一、描述性分析,二、推斷性分析

15、1.暴露與疾病的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián) 檢驗(yàn)病例組和對(duì)照組兩組暴露率差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,公式,二、推斷性分析2.關(guān)聯(lián)強(qiáng)度 OR又稱優(yōu)勢(shì)比，比值比，交叉乘積比指病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對(duì)照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值 OR=(a/c)/(b/d)=ad/bc,公式,OR特點(diǎn)與RR一樣，比值比反映暴露者患某種疾病的危險(xiǎn)性較無暴露者高的程度 如果能滿足2個(gè)條件 ①

16、所研究疾病的發(fā)病率（死亡率）很低 ②病例對(duì)照研究中所選擇的研究對(duì)象代表性好 OR≈RR,1.不匹配不分層的資料分析,（1） χ2 檢驗(yàn),表明OC與MI有聯(lián)系，但聯(lián)系強(qiáng)度如何，要計(jì)算OR,（2）OR計(jì)算與可信限的估計(jì)及其意義 Woolf法的OR可信限： Miettinen法的OR可信限：結(jié)果表明:服用OC心肌梗死的危險(xiǎn)性是不服用OC的2.20倍，95%的可信范圍是在1.25～3.75之間,2.分層資料的

17、分析,分層分析就是把病例與對(duì)照放在勻質(zhì)或較為勻質(zhì)的范圍進(jìn)行比較。用以分層的因素是可能的混雜因素，通過分層可以控制這些因素對(duì)研究結(jié)果的干擾。分層分析的目的：評(píng)價(jià)分層因素本身的作用評(píng)價(jià)分層因素與暴露之間的交互作用,OC與MI關(guān)系按年齡分層 ＜ 40歲 ≥40歲 服OC

18、 不服OC 合計(jì) 服OC 不服OC 合計(jì) 病例 21（a1） 26（b1） 47（m11） 18（a2） 88（b2） 106（m12） 對(duì)照 17（c1） 59（d1） 76（m01） 7（c2） 95（d2） 102（m02） 合計(jì) 38（n11） 85（n01）

19、 123（t1） 25（n12） 183（n02） 208（t2） 年齡與MI的關(guān)聯(lián) 年齡與OC的關(guān)聯(lián) ＜ 40歲 ≥40歲 ＜ 4

20、0歲 ≥40歲MI 26 88 服OC 17 7對(duì)照 59 95 不服OC 59 95,,,,,,,,,,,

21、,,OR=2.80 OR=2.78,OR=0.48，χ2=7.27 OR=3.91，χ2=8.89,3.分級(jí)暴露資料的分析,將資料整理歸納成列聯(lián)表對(duì)列聯(lián)表內(nèi)數(shù)據(jù)進(jìn)行χ2檢驗(yàn)計(jì)算各分級(jí)的OR值,男性每日吸煙量與肺癌的關(guān)系

22、 每日吸煙支數(shù) 0～ 1～ 5～ 15～ 合計(jì)病例 2（c） 33（a1） 250（a2） 364（a3） 649（n1）對(duì)照 27（d） 55（b1） 293（b2） 274（b3） 649（n0）合計(jì) 29（m0） 88（m1） 543（m2） 638（m3） 1298（t）

23、OR 1.0 8.10 11.52 17.93,,,,,,,χ2=43.15， n＇=3，P＜0.001,4. 1:1配對(duì)資料的分析,將資料整理成四格表用McNemar公式進(jìn)行χ２檢驗(yàn)計(jì)算OR值用 Miettinen公式計(jì)算OR的95％可信區(qū)間,傳染性單核細(xì)胞增多癥（IM）與淋巴細(xì)胞白血病的關(guān)系 病 例 對(duì)

24、 照 合 計(jì) IM（+） IM（-） IM（+） 15 35 50 IM（-） 6

25、0 40 100 合 計(jì) 75 75 150,,,,,,χ2=（35-60）2/（35+60）=6.58，P＜0.01OR=60/35=1.71OR95%CI：ORU，ORL=1.71（1±1.96

26、/ ） =2.57，1.14,選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚,偏倚及其控制,1.選擇偏倚(selection bias) 由于選入的研究對(duì)象與未選入的研究對(duì)象某些 特征上存在差異而引起的誤差種類入院率偏倚 現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚 檢出征侯偏倚時(shí)間效應(yīng)偏倚,入院率偏倚(admissio

27、n rate bias) 定義 也叫Berkson偏倚，當(dāng)利用醫(yī)院病人作為病例和對(duì)照時(shí)，對(duì)照是醫(yī)院的某一部分病人不是全體目標(biāo)人群的一個(gè)隨機(jī)樣本，病例只是該醫(yī)院或某些醫(yī)院的特定病例不是全體病人的隨機(jī)樣本，所以難免產(chǎn)生偏倚，特別是因?yàn)楦鞣N疾病的入院率不同導(dǎo)致病例組與對(duì)照組某些特征上的系統(tǒng)差異 控制隨機(jī)地選擇病例與對(duì)照 從總體人群中選擇所有或絕大多數(shù)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例 從各醫(yī)院中選取病例，從多病種中選擇對(duì)照,現(xiàn)患病例-新發(fā)病

28、例偏倚(prevalence-incidence bias)定義 又稱奈曼偏倚（Neyman bias)，如果調(diào)查對(duì)象選自現(xiàn)患病例，即存活病例，可能得到更多的信息，但是其中很多信息可能只與存活有關(guān)，而未必與該病的發(fā)病有關(guān)，從而高估了某些暴露因素的病因作用；另一種情況是，某病的幸存者改變了生活習(xí)慣，從而降低了某個(gè)危險(xiǎn)因素的水平，或當(dāng)他們被調(diào)查時(shí)夸大或縮小了病前生活習(xí)慣上的某些特征，導(dǎo)致某一因素與疾病的關(guān)聯(lián)誤差 控制

29、調(diào)查時(shí)明確規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)為新發(fā)病例,檢出征侯偏倚(detection bias)定義 也稱暴露偏倚，病人常因某些與致病無關(guān)的癥狀而就醫(yī)，從而提高了早期病例的檢出率，致使過高地估計(jì)了暴露程度而產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差控制 延長(zhǎng)收集病例的時(shí)間，使其超過由早期向中、晚期發(fā)生的時(shí)間，則檢出病例中暴露者的比例會(huì)趨于正常，偏倚因此得到糾正。,時(shí)間效應(yīng)偏倚（time effect bias)定義 對(duì)于腫瘤、冠心病等慢性疾病，從開始暴露于危險(xiǎn)因素

30、到出現(xiàn)病變往往經(jīng)歷一個(gè)較長(zhǎng)的時(shí)間過程，因此那些暴露后即將發(fā)生病變的人、已發(fā)生早期病變而不能檢出的人、或在調(diào)查中已有病變但因缺乏早期檢測(cè)手段而被錯(cuò)誤地認(rèn)為是非病例的人，都可能被選入對(duì)照組，由此而產(chǎn)生了結(jié)論的誤差控制盡量采用敏感的疾病早期檢查技術(shù)開展觀察期充分長(zhǎng)的縱向調(diào)查,2.信息偏倚（information bias) 是指在研究實(shí)施階段從研究對(duì)象獲取研究所需信息時(shí)所產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差種類回憶偏倚 調(diào)查偏倚,回憶偏倚(r

31、ecall bias)定義 病例對(duì)照研究主要是調(diào)查研究對(duì)象既往的暴露情況，由于被調(diào)查者記憶失真或不完整造成結(jié)論的系統(tǒng)誤差原因 與調(diào)查時(shí)間和事件發(fā)生的時(shí)間間隔、事件的重要性、被調(diào)查者的構(gòu)成以及詢問技術(shù)有關(guān)控制選擇不易為人們所忘記的重要指標(biāo)做調(diào)查重視問卷的提問方式和調(diào)查技術(shù),調(diào)查偏倚(investigation bias)來源調(diào)查對(duì)象調(diào)查者原因 病例與對(duì)照的調(diào)查環(huán)境與條件不同調(diào)查技術(shù)、調(diào)查質(zhì)量不高或差錯(cuò)以及儀器

32、設(shè)備的問題控制采用客觀指征認(rèn)真做好調(diào)查技術(shù)培訓(xùn)采取復(fù)查等方法做好質(zhì)量控制檢查條件盡量一致使用的檢查儀器應(yīng)精良,3.混雜偏倚(confounding bias) 研究某個(gè)因素與某種疾病的關(guān)聯(lián)時(shí)，由于某個(gè)既與疾病有制約關(guān)系，又與所研究的暴露因素有聯(lián)系的外來因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯(lián)系特點(diǎn) 不易識(shí)別，不易確定，需認(rèn)真細(xì)致地去解決 控制的方法 匹配法 分層分析法 多因素分析,特別適