譚姣-流行病學(xué)-6臨床病例對照研究

1、1,第五章 病例對照研究,Case Control Study,2,研究疾病病因的步驟：,提出病因線索,得到病因線索,提出病因假設(shè),驗(yàn)證病因假設(shè),確定病因,,,,,病例對照研究(成組),病例對照研究(配對),隊(duì)列研究,干預(yù)試驗(yàn),,,,,ABCD,ABC,AC,A,A,3,第一節(jié) 概述（掌握）第二節(jié) 研究實(shí)例第三節(jié) 研究設(shè)計(jì)與實(shí)施（熟悉）第四節(jié) 資料的整理與分析（掌握）第五節(jié) 常見偏倚及其控制（熟悉）第六節(jié) 注意的問題第七節(jié)

2、 優(yōu)缺點(diǎn)（掌握）,學(xué)習(xí)內(nèi)容,4,第一節(jié) 概 述,基本原理 研究示意圖 研究目的 研究類型,5,概 念,病例對照研究（case-control study）是按照疾病狀態(tài)將研究對象分為病例和對照，分別追溯其既往（發(fā)病前）所研究因素的暴露情況，并進(jìn)行比較，以推測疾病與暴露之間有無關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)強(qiáng)度大小的一種觀察性研究。,6,一、基本原理,以確診患某種特定疾病的病人作為病例 以不患該病但具有可比性的個(gè)體作為對照 通過詢問、實(shí)驗(yàn)室檢

3、查或復(fù)查病史，搜集既往危險(xiǎn)因素暴露史 測量并比較兩組各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)該因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián),7,病例對照研究特點(diǎn) 回顧性 由果 因研究 觀察法 不能驗(yàn)證病因,,8,例1：為探索新生兒黃疸的病因，某研究者選擇了100例確診為新生兒黃疸的病例，同時(shí)選擇了同期同醫(yī)院確診沒有黃疸的新生兒100例，然后查詢產(chǎn)婦的分娩卡片，了解其妊娠期間與分娩過程的各種暴露情

4、況，這種研究屬于隊(duì)列研究 D.病例對照研究臨床試驗(yàn) E.歷史隊(duì)列研究橫斷面調(diào)查,9,例2：在一所醫(yī)院的200名男醫(yī)生中，有50名自動戒煙，150人繼續(xù)吸煙，研究者進(jìn)行了20年的隨訪觀察，以確定兩組肺癌的發(fā)生與死亡情況，這種研究屬于隊(duì)列研究 D.病例對照研究臨床試驗(yàn) E.篩查橫斷面調(diào)查,10,二、研究示意圖,,研究開始,時(shí)間,病例組,對照

5、組,,,,,,,,,,,,,,,調(diào)查方向,圖5-1 病例對照研究示意圖（Greenberg 2002）,暴露,非暴露,非暴露,暴露,11,,回顧性收集暴露情況,人數(shù) 暴露 疾病,,acbd,＋,—,＋,—,病例,對照,,,,,,12,三、研究目的,廣泛探索和深入研究疾病發(fā)生的影響因素 研究健康狀態(tài)等事件發(fā)生的影響因素 疾病預(yù)后

6、因素的研究 臨床療效影響因素的研究,13,第二節(jié) 研究實(shí)例,研究背景 研究方法 研究結(jié)果,14,研究背景,美國波士頓Vincent紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst發(fā)現(xiàn) 1966～1969年收治7例陰道腺癌患者 年齡15～22歲 7例全是腺癌 陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌的2% 陰道腺癌僅占陰道癌的5%～10%，非常罕見， 50歲以上發(fā)病。,15,Herbst對陰道腺癌危險(xiǎn)因素進(jìn)行探索 7例患者加上另一個(gè)醫(yī)院１例患者作為病

7、例組 每個(gè)病人配4個(gè)對照，共32個(gè)對照 出生時(shí)與病例同等級病房；出生時(shí)間相差5天以內(nèi) 調(diào)查員用調(diào)查表對病例、對照與她們的母親進(jìn)行了調(diào)查，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后的主要結(jié)果見表5-2,研究方法,16,研究結(jié)果,17,主要研究結(jié)果,在比較的諸多因素中 ，多數(shù)在兩組間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但有3個(gè)因素表現(xiàn)出顯著的組間差異：母孕期使用過雌激素（P<0.001）、母親既往有流產(chǎn)史（P<0.01）和此次懷孕時(shí)的陰道出血史（P<0.0

8、5）。而三者的關(guān)系是，因有后兩種因素才使用雌激素。結(jié)論：母親在妊娠早期服用雌激素使她們在子宮中的女兒日后發(fā)生陰道腺癌的危險(xiǎn)性增加。,18,第三節(jié) 研究設(shè)計(jì)與實(shí)施,研究步驟 設(shè)計(jì)要點(diǎn),病例與對照的選擇（重點(diǎn)） 資料的來源與收集方法,19,一、研究步驟 提出假設(shè) 根據(jù)以往疾病分布的記錄或現(xiàn)況調(diào)查得到的結(jié)果，結(jié)合文獻(xiàn)資料，提出病因假設(shè),20,制定研究計(jì)劃選擇病例與對照比較的方法：用匹配或成組比較法，或兩者同時(shí)使用

9、 如用匹配法，需確定病例與對照的比例及匹配條件病例與對照的來源和選擇方法，病例的診斷方法樣本大小的估計(jì)根據(jù)病因假設(shè)與研究所具備的條件,確定調(diào)查因素的種類,數(shù)量及其檢測方法,并考慮調(diào)查因素中的混雜因素,21,調(diào)查表的設(shè)計(jì) 偏倚及質(zhì)量控制措施 調(diào)查的實(shí)施與期中分析 資料整理與分析的方法 所需費(fèi)用的概算 人員分工與需要的協(xié)作單位,22,收集資料培訓(xùn)調(diào)查員與預(yù)調(diào)查開展正式調(diào)查資料的整理和分析總結(jié)并提出研究報(bào)告,23,

10、二、設(shè)計(jì)要點(diǎn)（一）病例與對照的選擇對照的選擇是整個(gè)研究的關(guān)鍵之一。研究得出的結(jié)論是否可靠，首先要看對照的選擇是否合理。 病例與對照選擇的基本原則： 代表性:病例組應(yīng)能代表目標(biāo)人群中患該病的總體；對照組能代表產(chǎn)生病例的源人群 可比性：兩組在年齡、性別、居住地、社會經(jīng)濟(jì)文化等主要特征方面應(yīng)可比,24,1、病例的選擇診斷可靠 使用金標(biāo)準(zhǔn)選擇確診的新病例較少選擇現(xiàn)患病例，盡量不選死亡病例所選擇的病例必須具

11、有暴露于危險(xiǎn)因素的可能,回憶偏倚小代表性好容易合作 被調(diào)查因素改變少,,25,病例的來源社區(qū)總體人群中全部病例或其隨機(jī)樣本 醫(yī)院住院或門診的病例,社區(qū)總體人群的病例,,代表性好工作開展比較困難耗費(fèi)人力物力,,比較合作 資料易得到且比較可靠與對照的可比性好代表性差難以避免選擇性偏倚,26,2、對照的選擇,對照選擇的基本原則是對照能夠代表產(chǎn)生病例的人群。意味著對照一旦發(fā)生所研究的疾病，就能成為

12、病例組的研究對象。 對照須來自于產(chǎn)生病例的總體（源人群），且未患有所研究疾病以及與所研究疾病相同病因（或相互有影響）的其它疾病。病例和對照的診斷方法應(yīng)相同,27,對照的來源被研究的總體人群中非該病病例的全部或抽樣人群醫(yī)院中患有其它疾病的病人親屬、鄰居、同事、同學(xué)等自然人群中的非病例抽樣,28,表1 病例和對照的來源,29,對照的形式：,病例與對照不匹配 在病例和對照人群中分別選取一定數(shù)量的研究對象 病例與對照匹配 以

13、對結(jié)果有干擾作用的某些因素或特性作為匹配因素，使對照與病例在匹配因素上保持一致,目的 對兩組進(jìn)行比較時(shí)排除匹配因素的干擾,30,匹配法注意事項(xiàng) 匹配因素必須是已知的混雜因素 可疑病因不作為匹配因素 比例一般為1:1，最多不超過1:4 避免 “匹配過度（overmatching）”,匹配的目的 提高研究效率 控制混雜因素的作用,31,（二）資料來源與收集方法 資料的收集在病例對照研究中十分重要，方式方法

14、不恰當(dāng)，收集的資料就不可靠 統(tǒng)計(jì)處理無法糾正的系統(tǒng)誤差。資料來源 醫(yī)院病案記錄疾病登記報(bào)告等摘錄致病因素?cái)?shù)據(jù)需檢測病人的標(biāo)本或環(huán)境獲得詢問調(diào)查獲得,,32,調(diào)查含義及遵循原則詢問調(diào)查是個(gè)十分復(fù)雜而又細(xì)致的工作調(diào)查是信息傳達(dá)、接受和反映的過程，是屬于行為科學(xué)的范疇。被調(diào)查者要通過感受、回憶、思維、聯(lián)想和反映等過程來回答問題從擬訂調(diào)查表開始到調(diào)查完成，不論哪一步不恰當(dāng)，都會產(chǎn)生偏倚,33,調(diào)查表的設(shè)計(jì)需要多學(xué)科專

15、家的參與（流行病學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、心理學(xué)、社會學(xué)） 調(diào)查實(shí)施前 對調(diào)查員進(jìn)行細(xì)致而嚴(yán)格的培訓(xùn) 編寫調(diào)查員手冊 監(jiān)督與審查 總之，調(diào)查員的素質(zhì)、調(diào)查的好壞是取得研究所需要的可靠資料的關(guān)鍵所在，應(yīng)十分重視。,34,第四節(jié) 資料的整理與分析,描述性分析 推斷性分析 成組比較法資料的分析 1:1配對資料的分析 混雜因素作用的估計(jì)與分層分析,35,一、描述性分析,對病例組和對照組的一般特征進(jìn)行描

16、述，如性別、年齡、職業(yè)、居住地、疾病臨床類型等特征在兩組的分布情況進(jìn)行描述。一般用均數(shù)或構(gòu)成比表示，并進(jìn)行均衡性檢驗(yàn),36,均衡性檢驗(yàn)檢驗(yàn)兩組在研究因素以外其它主要特征有否可比性兩組間須研究因素均衡可比，才能認(rèn)為兩組暴露率差異與發(fā)病有關(guān)均衡性檢驗(yàn)，應(yīng)把兩組的這些特征逐一加以比較，必要時(shí)作顯著性檢驗(yàn),37,二、推斷分析檢驗(yàn)暴露與疾病之間有無統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系。以成組比較法資料的分析為例，介紹如何進(jìn)行病例對照研究的資料分析。資料的整

17、理,成組病例-對照研究結(jié)果分析的四格表,分類變量資料用卡方檢驗(yàn),38,隊(duì)列研究結(jié)果分析的四格表,39,,表,5,-2,,母親孕期腹部x線照射與兒童患癌關(guān)系研究,,x線照射,病例組,,對照組,,合計(jì),,,,,,,,,,,,,,,,,,,有,,178,(a),,93,(b),,271,(n,1,),,,,,,,,,,,,,,,,,,,無,,1121,(c),,1206,(d),,2327,(n,0,),,合計(jì),,1299,(m,1,),,1

18、299,(m,0,),,2598,(T),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,表明孕期X線照射與兒童患癌癥有關(guān)聯(lián)，但關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何，要計(jì)算OR,四格表法,40,關(guān)聯(lián)強(qiáng)度分析—— OR（比值比，優(yōu)勢比） OR指病例組某因素的暴露比值與對照組該因素的暴露比值之比，反映了病例組某因素的暴露比例為對照組的多少倍。,41,與RR一樣，OR反映暴露者患某種疾病的危險(xiǎn)性較無暴露者高的程度。前提條件 所研

19、究疾病的發(fā)病率（死亡率）很低 （<5%） 病例對照研究中所選擇的研究對象代表性好，則OR值就很接近甚至等于RR值,42,RR、OR的意義：RR、OR?1，暴露使疾病危險(xiǎn)性增加——危險(xiǎn)因素 RR、OR?1，暴露與疾病無關(guān)聯(lián) ——無關(guān)因素 RR、OR?1，暴露使疾病危險(xiǎn)性減少——保護(hù)因素,43,,表,5,-2,,母親孕期腹部x線照射與兒童患癌關(guān)系研究,,x線照射,病例組,,對照組,,合計(jì),,,,,,,,,,,,,,,,,

20、,,有,,178,(a),,93,(b),,271,(n,1,),,,,,,,,,,,,,,,,,,,無,,1121,(c),,1206,(d),,2327,(n,0,),,合計(jì),,1299,(m,1,),,1299,(m,0,),,2598,(T),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,表明母親孕期腹部X線照射，其子女患癌癥的危險(xiǎn)性是母親沒有此暴露因素的子女的2.06倍，提示母親孕期腹部X線照射是兒童

21、患癌癥的危險(xiǎn)因素。,44,OR可信區(qū)間的計(jì)算 可信區(qū)間（confidence interval，CI）是按一定的概率估計(jì)總體參數(shù)所在的范圍。常用OR的95%可信區(qū)間（OR的95%CI），表示有95%的把握說明總體OR所在的范圍?？尚艆^(qū)間主要有估計(jì)總體參數(shù)和假設(shè)檢驗(yàn)兩個(gè)用途,45,若其95%CI包含了1，等價(jià)于P>0.05，即兩組暴露比例的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義若其95%CI不包含1，等價(jià)于P<0.05，即兩組暴露比例的差異

22、有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義公式：,46,結(jié)果表明母親孕期腹部X線照射，其子女患癌癥的危險(xiǎn)性是母親沒有此暴露因素的子女的2.06 倍，95%的可信區(qū)間為1.59～2.67，可以認(rèn)為母親孕期腹部X線照射是兒童患癌癥的危險(xiǎn)因素。,case control study,47,匹配資料是由病例與對照結(jié)合成對子，分析結(jié)果時(shí)不應(yīng)把對子拆開分析 先將資料列成表5-4的格式 注意表內(nèi)的數(shù)字a、b、c、d是病例與對照配成對的對子數(shù),2、1:1

23、配對資料的分析,case control study,48,case control study,49,食管癌發(fā)病因素的研究中發(fā)現(xiàn)，吸煙與發(fā)病有關(guān)，男性的資料歸納成表5-5,χ2=11.28, OR=4.33表明男性吸煙者患食管癌的危險(xiǎn)性是不吸煙者的4.3倍 OR95%可信限,50,第五節(jié) 常見偏倚及其控制,51,一、選擇偏倚（selection bias）產(chǎn)生原因：選擇的研究對象不能代表總體人群常見的選擇偏倚入院率偏倚

24、（又稱伯克森偏倚，Beckson bias）現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚（prevalence-incidence bias）檢出征候偏倚（detection signal bias）,52,入院率偏倚,假定某人群中患A病和B病者各為1000人，患A病和B病的人群中各有20%的人具有某因素X ，而A病和B病與X因素并無真正的因果聯(lián)系。表1：人群A病、B病患者數(shù)及X因素的頻率OR=1,53,如果A病和B病的入院率分別為50%和

25、20%，因有X因素者的入院率為40%。請?jiān)儆?jì)算OR值。,54,如果A病和B病的入院率分別為50%和20%，因有X因素者的入院率為40%。表2：不同入院率入院患者與X因素的關(guān)系OR=(104?400)/(140?160)=1.86由此可見，由于不同的入院率而使疾病與某因素之間造成虛假關(guān)聯(lián)，即B病與X因素并不存在真實(shí)關(guān)聯(lián)，而是A病、B病及X因素引起的入院率差異，使以醫(yī)院患者作為病例對照研究的對象來源所獲得的研究結(jié)果產(chǎn)生了

26、偏倚，即入院率偏倚,55,現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚,又稱奈曼偏倚（Neyman bias），指因現(xiàn)患病例與新病例的構(gòu)成不同、只研究典型病例而排除輕癥或非典型病例以及現(xiàn)患病例暴露狀態(tài)發(fā)生改變而導(dǎo)致的偏倚。例如，以醫(yī)院為基礎(chǔ)研究冠心病心肌梗塞發(fā)生的預(yù)后情況時(shí)，由于急性心肌梗塞發(fā)作后，部分病例在送醫(yī)院前死亡，而常未被計(jì)算在該病的總發(fā)病人數(shù)內(nèi)。而部分輕型病例發(fā)作后經(jīng)治療得救，或有些病例因無痛發(fā)作，經(jīng)檢查才發(fā)現(xiàn)。這類病例可能會被排除在研究之外。而

27、影響對心肌梗塞預(yù)后研究的判斷，產(chǎn)生偏倚,56,檢出征候偏倚,某因素雖不是病因，但其存在有利于某些癥狀與體征出現(xiàn)，病人常因這些與致病無關(guān)的癥狀就醫(yī)，從而提高了早期病例的檢出率，致使過高估計(jì)了暴露程度，而產(chǎn)生系統(tǒng)誤差。,57,例如，1975年有病例對照研究報(bào)道子宮內(nèi)膜癌患者的雌激素使用率高于一般人群，由此推斷服用雌激素與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生有關(guān)。1979年，Horwitz提出質(zhì)疑，認(rèn)為這是一種檢出征候偏倚導(dǎo)致的虛假聯(lián)系。實(shí)際上，雌激素服用者

28、?易陰道出血?早期就診?易于被早期發(fā)現(xiàn)患有子宮內(nèi)膜癌。從而被納入病例組，造成病例組雌激素暴露比例遠(yuǎn)高于對照組的假象。,58,控制盡量隨機(jī)選擇研究對象盡可能以人群為基礎(chǔ)選擇研究對象，或從多家(類)醫(yī)院選擇研究對象調(diào)查時(shí)明確規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)為新發(fā)病例盡量選擇不同病情、不同特征的患者作為病例組盡量采用敏感的疾病早期檢查技術(shù),59,二、信息偏倚（information bias） 回憶偏倚 病例對照研究的主要弱點(diǎn)，很難完全避免

29、,60,三、混雜偏倚（confounding bias） 是由于混雜因素的影響，掩蓋或夸大了研究因素與疾病之間的聯(lián)系。混雜因素是指與所研究的暴露因素和所研究的疾病均有關(guān)的因素，這些因素如果在病例組和對照組中分布不均，就可能歪曲暴露與疾病之間的真正聯(lián)系。 控制混雜因素作為匹配因素分層分析進(jìn)行多因素分析,61,匹配研究方法的偏倚匹配過度 將一些被研究因素或因果鏈的中間變量,或?qū)⒁恍┎槐仄ヅ涞囊蛩刈鳛槠ヅ湟蛩?/p>

30、而造成匹配過度的影響 可使研究得不出結(jié)果 真實(shí)的結(jié)果被歪曲了 浪費(fèi)不少工作量匹配因素 用明確的混雜因素 匹配因素不要過多 如性別、年齡、種族、社會經(jīng)濟(jì)水平等,選擇偏倚 失訪偏倚 信息偏倚 混雜偏倚,隊(duì)列研究中的偏倚及其控制,一、選擇偏倚,,研究人群在一些重要因素方面與一般人

31、群或待研究的總體人群存在差異，而導(dǎo)致研究結(jié)果的偏倚。,,selection bias,產(chǎn)生原因 選擇對象的方法不當(dāng) 最初選定參加研究的對象中有人拒絕參加 歷史性隊(duì)列研究中部分檔案丟失或記錄不全 志愿者隊(duì)列 研究開始時(shí)未能發(fā)現(xiàn)早期病人等,預(yù)防為主，抽樣方法正確，嚴(yán)格按規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)選擇對象,控 制,二、失訪偏倚 lost to follow-up,,,研究對象因遷移、外出、死于非終點(diǎn)疾病或拒絕繼續(xù)參加觀察而退出隊(duì)列所引起的偏倚

32、。,第五節(jié) 偏倚及其控制,控 制,設(shè)計(jì) 選擇便于隨訪的人群 在計(jì)算的研究樣本的基礎(chǔ)上擴(kuò)大10% 實(shí)施 加強(qiáng)對隨訪員的管理 制定隨訪計(jì)劃和監(jiān)測措施 期中分析 整理資料 對于有缺項(xiàng)或漏項(xiàng)的對象進(jìn)行補(bǔ)查,第五節(jié) 偏倚及其控制,三、信息偏倚 information bias,在獲取暴露、結(jié)局或其他信息時(shí)所出現(xiàn)的系統(tǒng)誤差或偏差,第五節(jié) 偏倚及其控制,產(chǎn)生原因,疾病、暴露標(biāo)準(zhǔn)不明確

33、檢驗(yàn)儀器不精確、檢驗(yàn)技術(shù)不熟詢問技巧不佳記錄錯(cuò)誤，造假等,第五節(jié) 偏倚及其控制,控 制提高臨床診斷技術(shù)、明確各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)選擇精確穩(wěn)定的測量方法事前調(diào)準(zhǔn)儀器嚴(yán)格實(shí)驗(yàn)操作規(guī)程同等對待每個(gè)研究對象培訓(xùn)調(diào)查員，提高技巧，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),第五節(jié) 偏倚及其控制,四、混雜偏倚 confounding bias,與所研究因素和結(jié)果均有聯(lián)系的第三因素在暴露組與對照組的分布不均衡，混淆了研究因素和結(jié)果間的真實(shí)聯(lián)系。,第五節(jié) 偏倚及

34、其控制,控 制,設(shè)計(jì)階段 限制研究對象，匹配分析階段 分層分析、標(biāo)準(zhǔn)化或多因素分析,第五節(jié) 偏倚及其控制,72,第六節(jié) 病例對照研究的優(yōu)缺點(diǎn),73,病例對照研究的優(yōu)點(diǎn)特別適用于少見病、罕見病的研究所需樣本量較小，節(jié)省人力、物力，易于組織實(shí)施研究周期短，可以較快獲得結(jié)果可同時(shí)探討多種因素與一種疾病的關(guān)系，特別適合多病因疾病的病因研究,74,病例對照研究的局限性不適于研究暴露比例很低的因素易發(fā)生各種偏倚，