病例對照研究現(xiàn)場流行病

1、病例對照研究Case-Control Study流行病學與衛(wèi)生統(tǒng)計學系許奕華 博士2013.5,目的和要求,掌握病例對照研究的概念、原理、分類及資料分析。了解病例對照研究的優(yōu)缺點。熟悉病例對照研究中易出現(xiàn)的偏倚及控制方法。,病例對照研究（Case-Control Study）是流行病學研究方法中最基本、最重要的的研究類型之一，是驗證病因假說的重要工具，是一種由果及因的回顧性研究方式。,第一節(jié) 概 述,一、

2、簡史二、定義及基本原理三、特點四、研究種類五、用途,1843年Guy向統(tǒng)計學會報告-最早病例對照研究 分析職業(yè)暴露與肺結核發(fā)生的關系1844年Louis的著作 最早出現(xiàn)病例對照研究的概念1926年Lane Claypon 報告 生殖因素與乳腺癌關系的研究,一、研究簡史,1947年Schreck和Lenowitz 包皮環(huán)切和性衛(wèi)生與陰莖癌的關系1947年Hartwell

3、 輸血與肝炎關系的研究1950年Doll和Hill 吸煙與肺癌的研究,Richard Doll & Austin Bradford Hill,Cigarette Smoking and Lung Cancer,Smoking and lung cancer,Doll and Hill started the study of smoking and lung cancer in 1950Which ha

4、s led a 1964 US surgeon general report on smoking and healthMarked the beginning of a series of public health effort to control smoking.,9,Sir Percivall Pott: 1775,English surgeon in LondonWe all best known for “Pott

5、’s fracture”He is one of earliest accounts of cause and effect linkage for an occupational carcinogen.He found that the scrotal cancer was particularly in the workers of Chimney (stovepipe) cleaning,英國外科醫(yī)生以“Pott’s 骨折

6、著稱 他最早將職業(yè)致癌物與病因聯(lián)系起來他發(fā)現(xiàn)陰囊癌為煙筒清潔工所特有,20世紀60年代以來,孕婦服用沙利度胺（thalidomide，反應停）與嬰兒短肢畸形母親吸煙與先天性畸形早產兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經期使用月經棉與中毒性休克綜合征小劑量電離輻射與白血病母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌等之間的關系,背 景,美國波士頓Vincent紀念醫(yī)院婦產科醫(yī)師Herbst注意到于1966~1969年間該院診斷了7

7、例15～22歲年輕女性陰道腺癌（adenocarcinoma of vagina）病例。這是一種罕見的女性生殖系統(tǒng)癌癥，通常陰道癌只占女性生殖系統(tǒng)癌癥的2%，腺癌又只占陰道癌的5%~10%，且多發(fā)生于50歲以上的婦女中。這種明顯的時間和地點的聚集現(xiàn)象引起了Herbst探討病因的興趣。,案例分析,研究方法,Herbst對陰道腺癌危險因素進行探索 7例病人加上另一個醫(yī)院的１例陰道腺癌患者作為病例組 每個病人配4個對照，共32個對照

8、調查員用標準調查表對病例、對照與她們的母親進行了調查，經統(tǒng)計學處理后的主要結果見下表,案例分析,（三）主要研究結果,案例分析,研究結果,在比較的因素中，只有三個因素有顯著差別母親懷孕期間使用過己烯雌酚激素治療 (P<0.00001)母親以前流產史(P<0.01)此次懷孕陰道出血史(P<0.05)因有后兩個因素存在才使用己烯雌酚治療結論：母親在妊娠早期服用己烯雌酚使她們的女兒以后發(fā)生陰道腺癌的危險性增加的主要危

9、險因素,以確診的患有某特定疾病的病人作為病例組，以未患有該疾病但具有可比性的個體作為對照組，通過詢問、實驗室檢查或復查病史，搜集調查其暴露(如環(huán)境因素、遺傳因素、內分泌作用以及保護因子的缺乏等)于某個危險因子的情況及程度，以判斷暴露危險因子與某病有無關聯(lián)及關聯(lián)程度大小的一種觀察研究方法。,二、定義及基本原理,研究因素（interest factors）,又稱為暴露因素（exposure factors）。凡接觸過某種研究因素或具備某種

10、特征，都可以稱為暴露，如接觸過某種物理因素或化學物質，吃過某食品，如服過某藥物，具備性別、年齡、身高、膚色、職業(yè)、文化、宗教信仰等某種特征，或處于何種疾病狀態(tài)或行為等。病例對照研究中涉及的暴露因素不一定都是危險因素（risk factors），也可能是屬于保護因素（protective factors）。,研究示意圖,表1 病例對照研究資料整理表,OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc,總結：,以確診患某種特定疾病的病人作為病例組

11、以不患該病但具有可比性的個體作為對照組通過詢問、實驗室檢查或復查病史，搜集既往危險因素暴露史測量并比較兩組各因素的暴露比例，經統(tǒng)計學檢驗該因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計學關聯(lián),Searching for Causes-example,From the first 70 patients reported in four urban centers; 50 homosexual male patients were interviewe

12、d;Persons with a disease are referred to as cases;120 unaffected homosexual male comparison subjects were intervened too.Unaffected comparison persons are called controls.,Example1: Schematic diagram of a case-contro

13、l of the association between the number of male sexual partners of homosexual men and the risk of AIDS,,,Direction of inquiry,,,,,Large number of partners,Small number of partners,Large number of partners,Small number of

14、 partners,,Onset of study,Time,三、特點1. 屬于觀察法；2. 設立對照；3. 觀察方向是由果及因；4.一般不能確定因果關系。,四、研究種類,（一） 按研究目的分類： 1. 探索性病例對照研究：研究時沒有形成明確的病因假說，而是進行初步探索，廣泛探尋可能的危險因素，以便提出病因假說待以后檢驗。 2. 檢驗性病例對照研究：對描述性研究或探索性病例對照研究后提出的病因假說，再采用對病例和對照

15、做出某些限制的病例對照研究，對有關因素進行深入調查，以檢驗病因假說是否成立。,（二）病例與對照不匹配（三）病例與對照匹配（四）衍生的研究類型匹配，或稱配比(matching)，即要求對照在某些因素或特征上與病例保持一致，目的是對兩組進行比較時排除匹配因素的干擾,四、研究種類,病例與對照不匹配,從設計所規(guī)定病例和對照人群中，分別 抽取一定量的研究對象 對照組人數(shù)≥病例組人數(shù) 對照組應能代表產生病例的人群,病例與對照匹配,

16、匹配/配比(matching)要求 對照在某些因素或特征上與病例保持一致目的 對兩組進行比較時排除匹配因素的干擾 分類頻數(shù)匹配個體匹配,頻數(shù)匹配（frequency matching）（又稱成組匹配）匹配因素所占的比例在對照組與病例組一致個體匹配 （individual matching） 以病例和對照個體為單位進行匹配,病例與對照匹配,匹配法注意事項 慎重選擇匹配因素 可疑病因不作為匹配因素 比例一般

17、為1:1，最多不超過1:4 避免 “匹配過度（over-matching）”,匹配的目的 提高研究效率（study efficiency） 控制混雜因素的作用,病例與對照匹配,衍生的研究類型,巢式病例對照研究 病例病例研究 病例時間對照設計,,,,病例對照與隊列研究作為病因研究的主要方法，有其各自的優(yōu)勢與不足，而且這些優(yōu)勢與不足相互補充，因此，在實踐過程中產生了一些新的研究類型，結合使用這兩種方法，揚長避短。,,病例隊列研

18、究病例交叉設計,巢式病例對照研究（nested case-control study） 基本原理 按隊列研究方式進行 選擇一隊列，收集基線資料，采集所研究的生物學標志的組織或體液標本儲存?zhèn)溆秒S 訪 隨訪到出現(xiàn)能滿足病例對照研究樣本量的病例數(shù)為止,衍生的研究類型,衍生的研究類型,,巢式病例對照研究匹配 按病例進入隊列的時間、疾病出現(xiàn)時間與性別、年齡等匹配條件，從同一隊列選擇1個或數(shù)個非病例作對照，抽

19、取病例與對照的基線資料并檢測收集的標本資料處理 按匹配病例對照研究方法處理資料,衍生的研究類型,巢式病例對照研究的主要特點,1、在發(fā)病前收集暴露信息，可避免或減少回憶偏倚。2、減少花費，出結果快。 3、特別用于產生新的病因假設時的研究。 4、一般不適用于非常罕見的疾病。5、可作因果聯(lián)系的推斷。6、從設計思路看，任何一個有暴露史記錄的人群，都是可以進行巢式病例對照研究的隊列。,病例隊列研究（case-cohort st

20、udy）基本原理 研究開始時，在隊列中隨機選取一組樣本作為對照組觀察結束時，隊列中出現(xiàn)被研究疾病所有病例作病例組與隨機對照組進行比較 這種研究模式，可同時研究幾種疾病，不同疾病有不同病例組，但對照組都是同一組隨機樣本,衍生的研究類型,病例隊列與巢式病例對照研究的區(qū)別對照是隨機選取，不與病例進行匹配隨機對照組中成員如發(fā)生被研究疾病，既為對照，又同時為病例1個隨機對照組可以同時和幾個病例組比較分析,衍生的研究類型,病例

21、隊列與巢式病例對照研究的優(yōu)點 因果關系清楚 資料可靠 論證強度高 省時省力省錢 適合于分子流行病學研究,衍生的研究類型,背 景 1994年Piegorsch、Begs等提出 遺傳與環(huán)境的關系 交互作用 病例對照研究和隊列研究的效率費用,病例病例研究（case-case study）也稱單純病例研究,應用前提條件 在正常人群中基因型與環(huán)境暴露各自獨立發(fā)生，所研究疾病為罕見病(此時可用OR來估計R

22、R值),衍生的研究類型,病例病例研究基本原理,,,衍生的研究類型,病例病例研究研究示意圖,單純病例研究,環(huán)境暴露,基因型,病人,,+,-,+,-,+,-,,,,,,,衍生的研究類型,OR=ad/bc當OR>1時, 有正相乘模型交互作用當OR=1時, 無相乘模型交互作用當OR<1時, 有負相乘模型交互作用,E +,E -,G -,G +,b,a,d,c,,,,表5-1 環(huán)境暴露與基因型,衍生的研究類型,解決問題 19

23、91年美國Maclure提出病例交叉設計 日常生活中一些突發(fā)事件之后,常會伴隨某些結果的發(fā)生。究竟是這些突發(fā)事件導致了結果的發(fā)生,還是僅僅由于機會所致?,病例交叉研究(case-crossover design),衍生的研究類型,暴露與某急性事件有關 比較相同研究對象暴露情況 在急性事件發(fā)生前一段時間與未發(fā)生事件的某段時間,病例交叉研究基本原理,如果暴露與少見的事件(或疾病)有關,那么剛好在事件發(fā)生前一段時間內的暴露頻率應

24、該高于更早時間內的暴露頻率。,衍生的研究類型,病例交叉研究研究對象 病例和對照,兩部分的信息均來自于同一個體 "病例部分“ 危險期,疾病或事件發(fā)生前的一段時間 “對照部分” 對照期,危險期外特定的一段時間 研究是對個體危險期和對照期內的暴露信息進行比較,,,衍生的研究類型,例如 據(jù)報道某種藥物可以引發(fā)猝死，如果該報道正確，則應該可以觀察到服用此藥物后一段時間內猝死增多，

25、或者說在猝死前幾天或幾周內應有服藥增多的報道。,衍生的研究類型,五、用途,（一）病因探索 （二）藥物有害作用的研究 （三）疾病預后因素的研究 （四）檢驗病因假說（五）為進一步前瞻性研究提供依據(jù) （六）評價防治措施的效果,第二節(jié) 設計原則與步驟,第一步、確定研究目的,第二步、研究類型的選擇 (即對照形式) 原則廣泛探索病因，采用不匹配或頻數(shù)匹配罕見病采用個體匹配1:R的匹配法，R值不宜超過4 形式成組比

26、較法匹配法,第三步、研究對象的選擇,基本原則 代表性 病例能代表總體的病例 對照能代表產生病例的總體人群或源人群 可比性 兩組主要特征方面無明顯差異,（一）病例的選擇1. 病例內外部特征的限制 內部━━患病部位、病理類型、診斷標準。 外部━━年齡、性別、種族。 2. 病例類型的選擇 新發(fā)、現(xiàn)患、死亡。 3. 病例來源限制 醫(yī)院確診、普查。

27、,病例的選擇選擇病例的要求診斷可靠 使用金標準選擇確診的新病例,,回憶偏倚小代表性好容易合作 被調查因素改變少,來 源總體人群中全部病例或總體隨機樣本人群中全部 醫(yī)院住院或門診的病例,,,代表性好工作開展比較困難耗費人力物力,病例,比較合作 資料易得到且比較可靠與對照的可比性好代表性差,對照的選擇原 則 對照必須來自于產生病例的人群 意味著對照一旦發(fā)生所研究

28、的疾病，就能成為病例組的研究對象。,對照與病例比較的方法成組比較法（group comparison）匹配法（matching）,,頻數(shù)匹配個體匹配,來 源 研究的總體人群或抽樣人群 醫(yī)院中患有其它疾病的病人 親屬、鄰居、同事、同學等,第四步、配比(matching) （一）配比因素的確定 1. 已知或非常懷疑某種因素為研究中的混雜因子； 2. 某些復合變量作為匹配因素； 3. 數(shù)量上可分為定量和定性； 4

29、. 配比因素應小于４～５個。 （二）配比過度 （三）配比方法,五、研究的因素 （一）提出研究因素的原則 （二）研究因素的測量注意事項：1、變量的選定2、變量的規(guī)定3、變量的測量4、盡可能做到研究變量符合規(guī)定,六、樣本的估計,病例對照研究樣本大小的原則 ：①人群（相當于對照人群）中暴露于某因素者所占比例（ P0 ）；②估計該研究因素引起的相對危險度（RR）或比值比（OR）；③第一型錯誤概率α；④把

30、握度（1-β）。,方 法查表法公式法：求病例對照研究樣本含量的公式(病例組與對照組人數(shù)相等）,病例組暴露率,對照組暴露率,,,計算舉例：,一項探討大學生父母離異與大學生人格障礙關系的病例對照研究，已知大學生人群中有父母離異者占5%，父母離異與人格障礙的OR值為6，設假陽性率為5%，檢驗效能為90%，計算樣本含量。已知： P0 =0.05， OR =6,α =0.05， power =0.9,β =0.1， 帶入公式，得：N=7

31、3,七、資料的收集,對于病例對照研究來說，信息的收集主要靠詢問調查對象并填寫問卷，有時需要輔以查閱檔案、采樣化驗、實驗室檢測、實地查看或從有關方面咨詢獲得。注意實行質量控制，以保證調查質量。,第三節(jié) 資料的處理模式 與分析指標,一、資料整理 1. 原始資料處理； 2. 資料的分組、歸納、編碼、輸機。二、資料分析 （一）描述性統(tǒng)計 1. 一般特征； 2. 均衡性檢驗；

32、 3. 比較兩組的頻數(shù)比例是否符合統(tǒng)計要求。 （二）推斷性統(tǒng)計,檢驗兩組在研究因素以外其它主要特征有否可比性兩組間非研究因素均衡可比，才能認為兩組暴露率差異與發(fā)病有關均衡性檢驗，應把兩組的這些特征逐一加以比較，必要時作顯著性檢驗,均衡性檢驗,χ2檢驗 是檢驗研究因素與疾病之間有否統(tǒng)計學聯(lián)系？ 可用傳統(tǒng)的四格表公式 也可用Mantel-Haenszel (M-H)方法,成組比較法資料的分析,M-H法,兩

33、種方法計算結果一致，表明吸煙與食管癌有聯(lián)系，但聯(lián)系強度如何，要計算OR,四格表法,OR計算與可信限的估計及意義 病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值,與RR一樣，優(yōu)勢比反映暴露者患某種疾病的危險性是無暴露者的倍數(shù)。 前提條件所研究疾病的發(fā)病率（死亡率）很低病例對照研究中所選擇的研究對象代表性好，則OR值就很接近甚至等于RR值,,結果表明吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的2.87倍，95

34、%的可信范圍是在2.18～3.78之間,匹配資料是由病例與對照結合成對子，分析結果時不應把對子拆開分析 先將資料列成表5-4的格式 注意表內的數(shù)字a、b、c、d是病例與對照配成對的對子數(shù),1:1配對資料的分析,食管癌發(fā)病因素的研究中發(fā)現(xiàn)，吸煙與發(fā)病有關，男性的資料歸納成表5-5,χ2=11.28, OR=4.33表明男性吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的4.3倍 OR95%可信限,OR值的流行病學意義：

35、,OR值為比值比（odds risk，OR）的估計值。OR為暴露組與非暴露組發(fā)病率之比，或發(fā)病的概率之比。但是病例對照研究不能計算發(fā)病率，只能計算OR。OR的含義指暴露組的疾病危險性為非暴露組的多少倍。 OR=1:暴露與疾病無關聯(lián)OR>1:暴露使發(fā)病風險增加，危險因素OR<1:暴露使發(fā)病風險減少，保護因素,混雜因素作用的估計與分層分析配比法分層分析,表5-6,按飲酒與否分層 計算OR值,飲酒者中吸煙的OR(2.9

36、8)稍高于不分層OR(2.87) 不飲酒者中吸煙的OR(1.67)卻低得很多表明飲酒是混雜因素，飲酒似可加強吸煙的作用,按飲酒與食管癌的關系列表計算 χ2=31.9, RR=2.29可見飲酒與食管癌有聯(lián)系,,進行齊性檢驗 齊性檢驗 合并χ２與OR值 OR值無明顯差別，則飲酒是混雜因素 合并OR值 OR值有顯著差異，則飲酒是明顯混雜? 合并OR值 本例齊性檢驗無

37、顯著差異，計算合并OR與χ2,,,,,,計算合并OR與χ2值 公式（M-H法）： 合并 合并,=37.74,=2.42,經飲酒分層調整后，吸煙的χ2與OR（即合并χ2與合并OR）雖較未調整的χ2 (55.5)與OR(2.87)為低，但仍有一定強度與統(tǒng)計學上的顯著性。 吸煙與食管癌之間有顯著的關聯(lián) 飲酒是吸煙與食管癌之間的混雜因素，似能加強吸煙的作用,2,M-H,表5-8 分層計算結果整理表,五、其它指

38、標 1. 病因分值（etiologic fraction，EF） 2. 預防分值（prevention fraction，PF),,,OR,OR,P,OR,P,PF,e,e,+,-,-,=,),1,(,/,),1,(,,第五節(jié) 偏倚與控制,主要有三種： 選擇偏倚（selection bias） 信息偏倚（information bias） 混雜偏倚（confounding b

39、ias）,一、常見的偏倚 （一）選擇性偏倚 由于研究對象與非研究對象間的特征有系統(tǒng)區(qū)別而產生的誤差。,選擇偏倚的種類,（一）入院率偏倚（admission rate bias）1. 定義：也稱伯克森偏倚（Berkson’s bias），是指利用醫(yī)院就診或住院病人作為研究對象時，由于入院率的不同而導致的偏差。 這里所說的入院率的不同不是由于隨機因素導致的統(tǒng)計差異，而是由于疾病的種類、嚴重

40、程度、是否有并發(fā)癥等因素導致患者主觀上和（或）客觀上的入院傾向性差異。正是由于這種傾向性的入院率差異，才導致了入院率偏倚的產生。,2. 實例：,在以疾病A為對照研究疾病B與暴露因素集{X}的關系中，設人群中疾病A和疾病B的患者各有1000人，其中各有20%暴露于因素集{X}中，非暴露率則均為80%，于是，理論上，兩種疾病患者暴露于因素集{X}的OR值為1，即兩種疾病在假設暴露因素集{X}的作用下結果無差異顯著性。,在此前提下再假設兩病患

41、者的入院率具有統(tǒng)計差異顯著性，例如，A病患者住院率為30%，而B病入院率為60%。暴露于因素集{X}下的兩病患者的入院率為40%，有可能導致因臨床住院病人入院率不同，而進行的研究結果出現(xiàn)虛假的統(tǒng)計關聯(lián)。,表7-2 以社區(qū)為基礎的因素集{X}與 A、B兩種病關系的研究,OR = =1.00 A、B與X無統(tǒng)計學關聯(lián),計算過程如下,（1）住院人數(shù)計算： a. 患A病又暴露于{

42、X}的200人中，總的住院人數(shù)為： 200 ? 30% + (200 - 200?30%) ? 40% = 116 (人) b. 患A病而非暴露于{X}的800人中，總住院人數(shù)為： 800 ?30% = 240 (人) c. 患B病又暴露于{X}的200人中，總的住院人數(shù)為： 200 ? 60% + (200 -

43、200?60%) ? 40% = 152 (人) d. 患B病而非暴露于{X}的800人中，總住院人數(shù)為： 800 ? 60% = 480 (人),（2）統(tǒng)計檢驗 表7-2 不同住院率下A、B兩種病患者及其與因素集{X}的關系 OR = 1.53, ?2 = 15.215, P < 0.01 此數(shù)據(jù)的顯著性檢驗結果表明兩病患者暴露于因素集

44、{X}的頻數(shù)分布的差異有顯著性意義，即研究者會得出疾病B與暴露于因素集{X}之間有統(tǒng)計關聯(lián)。但這個關聯(lián)是虛假的。,（二）現(xiàn)患病例-新病例偏倚 （prevalence-incidence bias）,1. 定義： 也稱奈曼偏倚（Neyman bias）。由于在選擇新舊病例時的條件限制或非隨機性，不能保證新舊病例在樣本中的比例具有與總體的隨機均衡性，導致研究結果出現(xiàn)的偏倚，稱為現(xiàn)患病例-新病例偏倚。

45、 例如，在病例對照研究多用現(xiàn)患病人，不包括死亡病例和那些病程短、程度輕、不典型的病例。此外，某些病人在患病后，有可能會改變其原來的某些因素的暴露狀況。,（三）檢出偏倚（detection bias, detection signal bias）,1. 定義：又稱檢出癥候偏倚（detection signal bias）。指某因素與某疾病在病因學上雖無關聯(lián)，但由于該因素的存在而引起該疾病癥狀或體征出現(xiàn)，從而是患者及早就醫(yī)，接

46、受多種檢查，導致該人群患病的檢出率具有較高的傾向性，由此導致的結論勢必包含著一種系統(tǒng)性誤差。這種系統(tǒng)誤差就是所謂的檢出偏倚。 在對一些慢性病如腫瘤、動脈硬化、結石等進行病因研究時，這種偏倚的意義特別重要。,2. 實例：,Ziel等（1975）以病例對照研究發(fā)現(xiàn)，子宮內膜癌患者的雌激素暴露病例組顯著高于對照組，認為子宮內膜癌與服用雌激素密切相關。有人認為這一結論含有檢出偏倚。,選擇偏倚的控制,1. 應充分了解在整個研究中可能

47、出現(xiàn)的各種選擇偏倚；2. 嚴格掌握研究對象的納入與排除標準，特別是在比較研究中，為了減少選擇偏倚，選擇對照時應遵循以下原則：（1）不患所研究得疾病且有暴露于研究因素之可能；（2）不患與研究因素有關得其它疾??；（3）在某些方面與病例組可比。3. 在研究中采取相應措施，以獲得盡可能高的應答率；4. 盡量采用多種對照。,（二）信息偏倚 信息偏倚又稱觀察偏倚（observational bias），是指在研究的實施階

48、段從研究對象獲取所需數(shù)據(jù)時產生的系統(tǒng)誤差。 其發(fā)生可能來自與收集數(shù)據(jù)有關的所有人和物，包括研究對象、研究者本身、測量儀器、設備、方法等。,信息偏倚的種類,（一）回憶偏倚（recall bias） 1. 定義：指的是研究對象在回憶以往發(fā)生的事情或經歷時，由于在準確性和完整性上的差異所導致的系統(tǒng)誤差。 常見于所有回顧性調查項目和研究，特別是病例對照研究。 2. 產生原因： （1）調查的事件

49、或因素發(fā)生的頻率甚低，未給研究對象留下深刻印象而被遺忘； （2）調查事件發(fā)生在很久以前，研究對象記憶不清； （3）研究對象對調查內容或事件關心程度不同，因而回憶的認真程度有差異。,調查偏倚,來源調查對象調查者原因 病例與對照的調查環(huán)境與條件不同調查技術、調查質量不高或差錯以及儀器設備的問題,信息偏倚的控制,1. 制訂明細的資料收集方法（包括盡可能采用“盲法”收集資料）和嚴格的質量控制措施 2.

50、 盡量采用客觀指標 3. 改進調查方法 4. 資料校正方法,當研究暴露與疾病因果關系時，某個外部因素既與研究的暴露有聯(lián)系，又是研究的疾病的危險因素，而該外部因素又未被排除或控制，就會歪曲暴露與疾病之間聯(lián)系的真實性，這就是混雜偏倚（confounding bias），該外部因素稱為混雜因素。例如性別、年齡一般都是混雜因素。,（三）混雜偏倚：,混雜偏倚的種類,1、正混雜偏倚 是由于混雜因素的作用，使得暴露因素與疾病

51、的聯(lián)系偏離無效假設。 2、負混雜偏倚 是由于混雜因素的作用，使得暴露因素與疾病的聯(lián)系趨向于無效假設。,1、 限制（restriction）：指的是針對某一或某些可能的混雜因素，在設計時對研究對象的入選條件予以限制。這樣做的目的是盡可能保證研究總體的同質性。但其結果是使得研究結論的外推受到更大的限制。2、匹配（matching）：即在要比較的兩組研究對象中使兩組成員在可能的混雜因素上的取值具有一致性或接近，從而可以消除混雜因素度結果

52、的影響。該混雜因素就成為匹配因素。3、統(tǒng)計處理（statistical treatment） 混雜偏倚在統(tǒng)計分析階段也可以通過恰當使用統(tǒng)計技巧予以控制。例如分層分析。如果樣本量不夠大，分層分析時可能出現(xiàn)過小樣本層，這不利于分層統(tǒng)計分析。此時可采用其它統(tǒng)計分析方法，如多元方差分析、Logistic回歸分析等。,混雜偏倚的控制,病例對照研究的優(yōu)點隊列研究的優(yōu)點病例對照研究的局限性隊列研究的局限性,病例對照研究與隊列研究優(yōu)點與局限性的

53、比較,第六節(jié) 優(yōu)點與局限性及實施時應注意的問題,病例對照研究的優(yōu)點特別適用于少見病、罕見病的研究省力、省錢、省時間，并易于組織實施還可用于疫苗免疫學效果考核及暴發(fā)調查等可同時研究多個因素與某種疾病的聯(lián)系對研究對象多無損害,隊列研究的優(yōu)點 研究者親自觀察資料，信息可靠，回憶偏倚小 直接計算RR和AR等，反映疾病危險關聯(lián)的指標 可證實病因聯(lián)系 有助于了解人群疾病的自然史 分析一因與多種疾病的關系 樣本量大，結果比較穩(wěn)定

54、,病例對照研究的局限性不適于研究暴露比例很低的因素選擇偏倚難以避免暴露與疾病時間先后難以判斷，信息真實性差存在回憶偏倚不能測定暴露和非暴露組疾病的率,隊列研究的局限性 不適于發(fā)病率很低的疾病病因研究 依從性差，易出現(xiàn)失訪偏倚 耗費人力、物力、財力和時間，組織與 后勤工作亦相當艱巨 研究設計要求更嚴密,實施病例對照研究應注意的問題,假設目的是否清楚？ 疾病與暴露變量的定義明確？ 病例與對照的來源，診斷方法？

55、 新發(fā)病例還是現(xiàn)患病例？ 排除標準是否明確？,抽樣的方法與樣本大小的估計是否恰當？ 調查表是否經過試用？ 調查表的真實性與可靠性是否經過評估？ 資料整理、統(tǒng)計方法及分析內容是否明確？ 如何控制或調整偏倚？ 結論的真實性如何？,實施病例對照研究應注意的問題,第七節(jié) 主要進展,（一）對各種偏倚獲得了較多的認識。 （二）研究設計類型的多樣化。1. 應用生化、免疫、分子生物、遺傳等現(xiàn) 代化檢測手段探討疾病

56、的因果線索；2. 雜交設計類型━━雙向性研究；3. 結合了病例對照與隊列研究兩者的優(yōu)點。,,,（三）單因素統(tǒng)計方法的發(fā)展；1. 由Ｍ.Ｈ法到成組多暴露水平的統(tǒng)計推斷方法━━分析劑量反應關系；2. １：Ｍ配比廣泛應用。 （四）多因素統(tǒng)計推斷方法━Logistic回歸分析。1. 可分析多個因素的聯(lián)合效應、危險因子和混雜因子之間的效應以及控制多個混雜因子等。2. 能為多個危險因子與疾病進行概率之間的相關關系，提供一個平穩(wěn)