腫瘤標志物、免疫組化標記物臨床意義

1、腫瘤標志物、免疫組化標記物臨床意義,沭陽仁慈醫(yī)院 任玉樓,,腫瘤標志物的定義腫瘤標志物的分類臨床常用腫瘤標志物,腫瘤標志物的定義,腫瘤標志物（Tumor Marker，TM）：主要是指癌細胞分泌或脫落到體液或組織中的物質(zhì)，或是縮主對體內(nèi)新生物反應而產(chǎn)生并進入到體液或組織中的物質(zhì)。這些物質(zhì)有的不存在于正常人體內(nèi)只見于胚胎中，有的在腫瘤病人體內(nèi)含量超過正常人體內(nèi)含量。通過測定其存在或含量可輔助診斷腫瘤、分析病程、指導治療、監(jiān)測復發(fā)

2、或轉移、判斷預后，這類TM稱為體液TM。隨著分子生物學技術的發(fā)展，從分子水平發(fā)現(xiàn)基因結構或功能的改變以及具有一定生物學功能的基因產(chǎn)物的非正常表達均與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關，所以測定癌基因、抑癌基因及其產(chǎn)物也屬TM之列。由于這些物質(zhì)存在于細胞膜上或細胞內(nèi)如激素受體、生長因子受體、白血病表型、分子基因等，故把這類物質(zhì)稱為細胞TM,按腫瘤標記物本身的性質(zhì)分類,胚胎抗原-AFP,CEA蛋白類標記物-Cyfra21-1,TPA,TPS,NM

3、P22,β 2-MG糖類標記物-CA19-9，CA125，CA50，CA724，CA242， CA15-3，SCC酶類標記物-LDH,NSE,PSA激素類標記物-ER,PR,HCG,ACTH,降鈣素基因類標記物-ras基因，P53，myc-基因其他腫瘤標記物,理想的腫瘤標志物的標準,敏感性高，能早期測出所有腫瘤患者特異性好，鑒別腫瘤和非腫瘤患者應100％準確有器官特異性，能對腫瘤定位血清中濃度與

4、瘤體大小、臨床分期相關，可用以判斷預后半衰期短，能反映腫瘤的動態(tài)變化，監(jiān)測治療效果、復發(fā)和轉移測定方法精密度、準確性高，操作簡便，試劑盒價廉,腫瘤標志物的臨床應用,正常人群中的篩查 有癥狀者的輔助診斷 癌癥的臨床階段的分期 疾病進程的預后指標 評估治療方案 判斷癌癥是否復發(fā) 治療應答的監(jiān)測,注意事項,TM基本上不能對腫瘤定位，極少數(shù)TM如PSA，甲狀腺球白等具器官特異性，但不是腫瘤特異性。一般不適宜對無癥狀人群進行普查

5、通常不能進行確診，因為TM無足夠的靈敏度，不能排除假陰性結果。但本周蛋白(多發(fā)性骨瘤）、 AFP（肝癌）、?-HCG（絨毛膜癌）和降鈣素（C-細胞癌）等有助確診。大多數(shù)TM與疾病分期有關，且濃度與腫瘤大小通常存在關聯(lián)但并不能根據(jù)個體測得值來判斷腫瘤大小，也不能以TM 濃度精確指示各期腫瘤，因為各期腫瘤的TM濃度范圍極廣，且互相重疊。,TM評價治療有效性方案（Beastall, 1991),無效：TM濃度與治療前相比下降50%有效

6、：TM濃度與治療前相比下降>90%顯效：TM濃度下降至臨界值以下,影響腫瘤標志物濃度的因素,1、腫瘤的大小和腫瘤細胞的數(shù)目；2、腫瘤細胞合成和分泌腫瘤標志物的速度；3、腫瘤組織的血液供應好壞；4、腫瘤細胞是否有壞死和壞死的程度；5、腫瘤細胞的分化程度和腫瘤的分期；6、腫瘤細胞是否表達和合成腫瘤標志物；7、腫瘤標志物在體內(nèi)的降解和排泄速度。,腫瘤標志物的檢測方法,血清學水平的檢測——通過采集血液標本完成組織學水平的檢

7、測——通過病理組織切片完成流式細胞術檢測——通過采集人體組織細胞完成PCR方法檢測——體外DNA擴增技術生物芯片檢測——基因芯片，蛋白芯片，組織芯片電鏡檢測,主要腫瘤標志物經(jīng)手術后半壽期,腫瘤診斷,1、臨床—病史、體癥2、輔助—物理檢查：X光、CT、核磁共振、B超、 紅外掃描病理 術前：活檢、穿刺、刮片、拉網(wǎng) 術后：組織切片 免疫學檢查：腫瘤標志物和代謝物測定 分子生物學檢查

8、： 核酸分析,WHO提出的危險信號,可觸及的硬結和硬變，如乳房，皮膚等。疣或黑痣發(fā)生明顯變化。持續(xù)性消化不良，便血，血尿。持續(xù)性嘶啞，痰中帶血，干咳及吞咽困難。月經(jīng)期異常大出血，月經(jīng)期外或絕經(jīng)期后出血。鼻、耳分泌物帶血、頸部腫塊 、視覺障礙。不愈的傷口，原因不明的疼痛及體重減輕。,常用腫瘤標志物,甲胎蛋白（AFP）癌胚抗原（CEA）糖類抗原（CA50、CA125、CA15-3、CA199、CA242、CA72-4）&#

9、223;2-微球蛋白（ ß2-MG）鐵蛋白（Ft）細胞角質(zhì)素片段抗原21-1（CYFRA21-1）神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）鱗狀上皮癌相關抗原（SCC-Ag）前列腺特異抗原（PSA）前列腺酸性磷酸酶（PAP）核基質(zhì),常用腫瘤篩查標志物,男性腫瘤標志物五項：AFP、CEA、TPSA、 CA19-9、CA-125女性腫瘤標志物五項：AFP、

10、CEA、CA15-3 CA19-9、CA-125腫瘤標志物篩查三項： AFP、CEA、CA-50,甲胎蛋白(AFP) 參考值：<10.9ng/ml,胎兒發(fā)育早期，由肝臟和卵黃囊合成的一種血清糖蛋白，胎兒出生后不久即逐漸消失。成人血清中含量甚微。 在我國60～70％的肝癌病人存在AFP高于正常值。凡AFP>500μg/L持續(xù)1個月或AFP>20

11、0μg/L持續(xù)2個月，應高度懷疑肝癌，同時應有醫(yī)學影像學好的證據(jù)參與診斷低濃度（50～200μg/L）持續(xù)時間超過2個月的患者，應視為肝癌的高危人群當谷丙轉氨酶（ALT）正常，用AFP來診斷肝癌，可取性可達100％。若AFP及膽紅素同時明顯升高，病人存活期很短,3.6～5.2％的膽管上皮癌、84％以上的肝母細胞癌和70％左右的生殖性畸胎瘤及較少比例的胰腺癌、肺癌、腎癌和白血病患者也可出現(xiàn)AFP低濃度的異常升高。良性病變中的AFP

12、升高，升高一般是散在的和暫時的。肝炎病人，10％升高，水平<50μg/L；肝硬化病人，30％升高，水平<500μg/L；在進行肝癌診斷時，應排除由妊娠、活動性肝炎、生殖腺胚胎癌、繼發(fā)性肝癌和少數(shù)消化道腫瘤等引起的AFP升高，通常由非原發(fā)性肝癌引起的AFP升高，一般都不會高于400μg/LAFP與HCG聯(lián)合檢測有助于生殖細胞腫瘤的分類和分期。出生前檢查羊水中的AFP也很重要，如顯著升高表明有神經(jīng)導管未閉的可能。,AFP缺點

13、與評估,對原發(fā)性肝癌的敏感性只有70％左右對轉移性肝癌的診斷效果就更差對AFP指標陰性，臨床可疑的患者應結合其他檢查資料或多項指標聯(lián)合檢測，如同時檢測γ-GT-Ⅱ、AFU、ALP等，以期優(yōu)勢互補，減少漏診,若AFP及膽紅素同時明顯升高，病人存活期很短原發(fā)性肝癌在治療過程中，如AFP含量保持在術后水平，示病情穩(wěn)定；下降示病情好轉，持續(xù)不降說明療效不佳,癌胚抗原（CEA）參考值：<5.0ng/ml,是一種可溶性糖蛋白，胚胎期主要

14、存在于胎兒的胃腸管、胰腺和肝臟。胃腸道惡性腫瘤時可見血清CEA升高，在乳腺癌、肺癌及其他惡性腫瘤中也可出現(xiàn)表達，并分泌于體液中。CEA在中晚期腫瘤中的陽性率 胰腺癌 88～91％ 肺癌 76％ 結腸癌 73％ 乳腺癌和卵巢癌 73％ 膀胱癌、宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌中也有升高,

15、術前CEA水平正常的患者手術治愈率高，術后不易復發(fā)若術前CEA已升高者，則大多數(shù)已有血管壁、淋巴系統(tǒng)和周圍神經(jīng)的侵犯和轉移，預后較差術后若癌癥有轉移或復發(fā)者，在臨床癥狀出現(xiàn)前10周～13個月，CEA就有可能開始升高，CEA濃度變化隨病情進展而升高CEA具有較高的假陽性和假陰性，并不適合用于腫瘤的普查 伴CEA升高的良性疾?。何鼰熣?、潰瘍性結腸炎、胰腺炎、結腸息肉,CEA 的 優(yōu) 勢,CEA是結腸癌一個很好標記物，CEA與CA24

16、2聯(lián)合應用目前被認為是對結腸癌的最佳標記物的搭配。在整個直腸癌治療其間，CEA是一個有效的監(jiān)視指標，是發(fā)現(xiàn)復發(fā)的理想指標，其敏感性高于X線和直腸鏡。,癌抗原125 CA125（cancer antigen）,重要的卵巢癌相關抗原，是一種大分子多聚 糖蛋白，存在于上皮性卵巢癌組織和病人的血清中，主要用于輔助診斷惡性漿液性卵巢癌、上皮性卵巢癌。,卵巢癌相關抗原（CA125）:參考值：<35U/ml,在卵巢腫瘤上皮和

17、Mullerian副腎管來源的一種糖蛋白，病理和正常組織中表達，其生物學功能不明。CA125在卵巢癌，尤其是上皮性卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌可出現(xiàn)升高，還可在肺癌、宮頸癌等腫瘤狀態(tài)時升高。血清CA125升高（或降低）2倍的患者中大于80%的病例為病情進展（或消退）CA125>35U/ml的病人中有95%在第二次手術時仍有腫瘤存在早期復發(fā)的監(jiān)測:75%的患者在腫瘤復發(fā)前一年左右時間CA125的水平就已升高,臨 床 意 義,卵巢癌：病

18、人陽性率為61.4%，手術和化療有效者CA125很快下降，復發(fā)時則上升其他惡性腫瘤：乳腺癌40％,胰腺癌50％，胃癌47％，肺癌41％,結直腸癌34％，其他婦科腫瘤43％妊娠CA-125和CEA聯(lián)合測定，計算兩者比值，可提高卵巢癌檢出的敏感性和特異性粘液性卵巢癌患者的陽性率則較低然而CA-125血清濃度輕微上升還可見于1％健康婦女，3～6％的良性卵巢疾患或非腫瘤患者，包括孕期起始3個月、行經(jīng)期、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維變性、子宮

19、肌瘤、良性卵巢瘤、急性輸卵管炎、急性胰腺炎、肝病、胸腹炎和心包感染等。應注意排除,乳腺癌相關抗原（CA15-3）參考值：<25U/ml,CA15-3是乳腺癌的最重要的特異性標志物。30%-50%的乳腺癌患者的CA15-3明顯升高。CA15-3動態(tài)測定有助于II期和III期乳腺癌病人治療后復發(fā)的早期發(fā)現(xiàn)；當CA15-3大于100U/ml時，可認為有轉移性病變。肺癌、胃腸癌、卵巢癌及宮頸癌患者的血清CA15-3也可升高，應予以鑒別

20、，特別要排除部分妊娠引起的含量升高。,胰腺胃腸癌相關抗原（CA19-9）參考值：<37U/ml,CA19-9是胰腺癌，胃癌，結、直腸癌、膽囊癌的相關標志物，是對胰腺癌敏感性最高的標志物。胰腺癌患者85%-95%為陽性。當CA19-9小于1000U/ml時，有一定的手術意義，腫瘤切除后CA19-9濃度會下降，如再上升，則可表示復發(fā)。對胰腺癌轉移的診斷也有較高的陽性率，當血清CA19-9水平高于10000U／ml時，幾乎均存在外周轉

21、移。胃癌、結直腸癌、膽囊癌、膽管癌、肝癌的陽性率也會很高。胃腸道和肝的多種良性和炎癥病變，如胰腺炎、輕微的膽汁郁積和黃疸，CA19-9濃度也可增高，但往往呈“一過性”，而且其濃度多低于120U/ml。,癌抗原50（CA50）參考值：<25U/ml,CA50廣泛存在胰腺、膽囊、肝、胃、結直腸、膀胱、子宮，它的腫瘤識別譜比CA19-9廣，因此它又是一種普遍的腫瘤標志相關抗原，而不是特指某個器官的腫瘤標志物。CA50在多種惡性腫瘤

22、中可檢出不同的陽性率，對胰腺癌和膽囊癌的陽性檢出率居首位，占94.4%；其它依次為肝癌（88%）、卵巢與子宮癌(88%)和惡性胸水（80%）等?？捎糜谝认侔?、膽囊癌等腫瘤的早期診斷，對肝癌、胃癌、結直腸癌及卵巢腫瘤診斷亦有較高價值。值得指出的是CA50在80％AFP陰性的肝細胞癌中呈陽性結果，作為手術治療徹底與否的指標也有較大的正確性。另外，CA50對惡性胸水有很高的陽性檢出率，而良性胸水尚無陽性報道，故CA50的檢測對鑒別良、惡性胸

23、水亦有較大的應用價值。,胃癌相關抗原（CA72-4）參考值：<6.9U/ml,CA72-4是目前診斷胃癌的最佳腫瘤標志物之一，對胃癌具有較高的特異性，其敏感性可達28?80%，若與CA19-9及CEA聯(lián)合檢測可以監(jiān)測70％以上的胃癌。CA72-4水平與胃癌的分期有明顯的相關性，一般在胃癌的Ⅲ-Ⅳ期增高，對伴有轉移的胃癌病人，CA72-4的陽性率更遠遠高于非轉移者。CA72-4水平在術后可迅速下降至正常。在70%的復發(fā)病例中，CA

24、72-4濃度首先升高。與其它標志物相比，CA72-4最主要的優(yōu)勢是其對良性病變的鑒別診斷有極高的特異性，在眾多的良性胃病患者中，其檢出率僅0.7％。CA72-4對其他胃腸道癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌也有不同程度的檢出率。,CA242,血清中的CA242在非鱗狀組織中比鱗癌水平高在小細胞肺癌中的分布與疾病狀態(tài)相關，與療效有關對腺癌的檢出率CA242高于CEA，兩者聯(lián)合檢測會提高腫瘤檢測的敏感性參考值： <12U/ml,臨床應

25、用診斷胰腺癌時,敏感性為70～80%,特異性為90%.可用于初診時篩選胰腺癌.對非小細胞肺癌的敏感性和特異性分別為28.5%和95.6%.肺鱗癌患者血清CA242水平顯著低于非鱗癌患者(肺腺癌和大細胞肺癌),可用于肺癌的鑒別診斷 . CA242, CA50和CA19-9 三者的作用十分相近。相關系數(shù)在0.81～0.95。綜合比較起來,CA19-9的敏感性和特異性要更好一些,因而更為常用 。,臨床意義：（1）胰腺癌、膽管癌C

26、A242的陽性率高達88%-100%（2）肺腺癌陽性率76% 直腸腺癌陽性率79% 食管和乳腺癌陽性率為62% 小細胞肺癌的陽性率為50% 肺鱗癌的陽性率為9%（3）假陽性率較低，只有5%,非小細胞肺癌相關抗原(CYFRA 21-1）參考值：<3.3ng/ml,CYFRA 21-1是非小細胞肺癌最有價值的血清腫瘤標志物，尤其對鱗狀細胞癌患者的早

27、期診斷、療效觀察、預后監(jiān)測有重要意義。CYFRA 21-1也可用于監(jiān)測浸潤性膀胱癌的病程，特別是對預計膀胱癌的復發(fā)具有較大價值。如果腫瘤治療效果好，CYFRA 21-1的水平會很快下降或恢復到正常水平，在疾病的發(fā)展過程中，CYFRA 21-1值的變化常常早于臨床癥狀和影像檢查。CYFRA 21-1與良性肺部疾病（肺炎、結核、慢性支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫）的鑒別特異性比較好。,神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE）參考值:<16.

28、3ng/ml,NSE被認為是監(jiān)測小細胞肺癌的首選標志物，60-80%的小細胞肺癌患者NSE升高。在緩解期，80?96%的患者NSE含量正常，如NSE升高，提示復發(fā)。小細胞肺癌患者首輪化療后24-72小時內(nèi)，由于腫瘤細胞的分解，NSE呈一過性升高。因此，NSE是監(jiān)測小細胞肺癌療效與病程的有效標志物，并能提供有價值的預后信息。,神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE）,NSE也可作為神經(jīng)母細胞瘤的標志物，對該病的早期診斷具有較高的臨床應用價值。神經(jīng)母

29、細胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高，治療后血清NSE水平降至正常。血清NSE水平的測定對于神經(jīng)母細胞瘤的監(jiān)測療效和預報復發(fā)均具有重要參考價值。作為精原細胞瘤的腫瘤標記，68.7%的轉移性精原細胞瘤患者在行睪丸切除術前血清NSE水平可見升高,前列腺特異性抗原 PSA,PSA對前列腺癌具有高度的特異性，PSA測定對包膜內(nèi)癌的敏感性為70％、轉移癌為100％前列腺肥大、前列腺息肉、前列腺炎時PSA也可輕度升高f-PSA和t-PS

30、A的比例具有重要的診斷價值。血清中f-PSA/t-PSA比值為0.15可作為前列腺肥大和前列腺癌的鑒別臨界點，比值<0.15時前列腺癌的可能性較大。臨床上常用血清中f-PSA/t-PSA的比值來鑒別良、惡性前列腺腫瘤臨床分期和預后的判斷監(jiān)測前列腺癌的復發(fā),國外文獻報道,年齡 PSA含量40-49歲： 2.5ng/ml50-59歲： 3.5ng/ml60

31、-69歲： 4.5ng/ml70 歲以上： 6.5ng/ml60歲以上正常人PSA水平升高速率為每年0.04ng/ml.,總前列腺特異性抗原（TPSA）參考值：<4.0ng/ml,PSA是前列腺癌的特異性標志物，也是目前公認的唯一具有器官特異性腫瘤標志物。血清TPSA升高一般提示前列腺存在病變（前列腺炎、良性增生或癌癥）。血清PSA是檢測和早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌最重要的指標之一，血清TPSA定量

32、的陽性臨界值為大于10μg/L，前列腺癌的診斷特異性達90％-97％。TPSA也可用于高危人群前列腺癌的篩選與早期診斷，是第一個由美國癌癥協(xié)會推薦用于篩查50歲以上男性前列腺癌的腫瘤標志物。TPSA測定還可用于監(jiān)測前列腺癌患者或接受激素治療患者的病情及療效，90%前列腺癌術后患者的血清TPSA值可降至不能檢出的痕量水平，若術后血清TPSA值升高，提示有殘存腫瘤。放療后療效顯著者，50％以上患者在2個月內(nèi)血清TPSA降至正常。,游離前列

33、腺特異性抗原（FPSA）參考值:<0.934ng/ml,單項的血清總PSA（TPSA）測定不能明確鑒別前列腺癌和良性的前列腺增生，主要是因為在濃度2?20ng/ml范圍內(nèi)，二組病人有交叉。而FPSA/TPSA不受此因素及年齡的影響，通過FPSA/TPSA比值達到鑒別前列腺癌或良性的前列腺增生的目的。前列腺癌患者的FPSA/TPSA比值明顯偏低，良性的前列腺增生患者的FPSA/TPSA比值顯著增高。FPSA/TPSA界限指定為0.

34、15，低于該值高度懷疑前列腺癌，其診斷敏感性為90.9%，特異性為87.5%，準確性為88.6%，明顯優(yōu)于TPSA單獨測定。FPSA檢測主要適用于未經(jīng)治療、TPSA值為2?20ng/ml病人，當TPSA值低于2ng/ml或高于20ng/ml時，F(xiàn)PSA/TPSA比值并不能用于鑒別前列腺癌和良性的前列腺增生。,前列腺酸性磷酸酶（PAP）,PAP用作前列腺癌的篩查工具。在其他一些惡性疾病時PAP也可以升高，如骨肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤以及其他癌

35、癥的骨轉移。在某些良性疾病中也有升高，如良性前列腺肥大（BPH）、骨質(zhì)疏松癥、甲狀旁腺機能亢進等。在篩查和診斷早期腫瘤方面PAP不如PSA靈敏。臨床應用上PSA已經(jīng)取代了PAP。,鐵蛋白（SF）男:30-400ng/ml 女:13-150ng/ml,鐵蛋白升高可見于下列腫瘤：急性白血病、何杰金氏病、肺癌、結腸癌、肝癌和前列腺癌。檢測鐵蛋白對肝臟轉移性腫瘤有診斷價值，76%的肝轉移病人鐵蛋白含量高于400μg/L，當肝癌時，AFP測

36、定值較低的情況下，可用鐵蛋白測定值補充，以提高診斷率。在色素沉著、炎癥、肝炎時鐵蛋白也會升高。升高的原因可能是由于細胞壞死，紅細胞生成被阻斷或腫瘤組織中合成增多。,β2-微球蛋（β2-MG）參考值：0.67-1.31ug/ml,β2-MG是惡性腫瘤的輔助標志物，也是一些腫瘤細胞上的腫瘤相關抗原。在惡性血液病或其它實質(zhì)性癌瘤中，突變細胞合成和分泌β2-MG，可使病人血清中濃度顯著上升，在淋巴系統(tǒng)腫瘤如慢性淋巴細胞白血病、淋巴細胞肉瘤、多

37、發(fā)性骨髓瘤等中尤為明顯，在肺癌、乳腺癌、胃腸道癌及子宮頸癌等中也可見增高。由于在腫瘤早期，血清β2-MG可明顯高于正常值，故有助于鑒別良、惡性腫瘤。有報道發(fā)現(xiàn)惡性疾病時β2-MG在腹水中與血清中的比例明顯相關，若兩者比值大于1.3時，即考慮為癌腫的表現(xiàn)。血清β2-MG不但可以在腎功能衰竭、多種血液系統(tǒng)疾病及炎癥時升高，而且在多種疾病中均可增高，故應排除由于某些炎癥性疾病或腎小球濾過功能減低所致的血清β2-MG增高。腦脊液中β2-MG的

38、檢測對腦膜白血病的診斷有特別的意義。,甲狀腺球蛋白(Thyroglobulin，Tg),是甲狀腺濾泡上皮分泌的660 ku糖蛋白，每個Tg約有2個甲狀腺素(T4)和0.5個三碘甲腺原氨酸(T3)分子，儲存在濾泡腔中。溶酶體水解Tg表面T4、T3并使之釋放入血，同時少量的Tg也釋放入血，部分Tg經(jīng)甲狀腺淋巴管分泌入血。血循環(huán)中的Tg被肝臟的巨噬細胞清除。刺激Tg的分泌因素包括促甲狀腺素(TSH)和胰島素樣生長因子-1(IGF-1);抑

39、制因子是γ-干擾素、α-腫瘤壞死因子和維甲酸。Tg的分泌率為100 mg/(60 kg?d)，其血漿半衰期為(29.6±2.8)h。,血清Tg與甲狀腺分化癌,甲狀腺分化癌手術前血清Tg值對診斷沒有意義，因為非甲狀腺癌的甲狀腺疾病病人血Tg也可以升高，而甲狀腺癌病人的血Tg也可以正常。甲狀腺分化癌手術前血Tg水平和腫瘤大小成正相關。 甲狀腺分化癌病人行甲狀腺全切，血清Tg升高往往提示有剩余的腫瘤組織或者轉移灶。甲狀腺乳頭狀癌和

40、濾泡癌經(jīng)甲狀腺全切除后，血Tg應該10μg/L則表示有轉移灶存在的可能，該診斷的敏感性為100%，特異性為80%以上。Tg測定陰性可以減少隨訪過程中不必要的全身131I掃描。,鱗狀細胞癌抗原 SCC（squamous cell carcinoma antigen）,是從子宮頸鱗狀細胞癌組織中分離出來的一種糖蛋白，存在于鱗狀細胞癌的胞漿內(nèi)，是一種較好的鱗癌腫瘤標志物。牛皮癬、腎功能不全或肺、肝、乳腺的良性疾病病人，其

41、血清SCCAg也可出現(xiàn)非特異性升高。此外汗液的污染也可引起假陽性結果。,鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC) 參考值：<2ng/ml,SCC主要應用于監(jiān)測宮頸癌的進程及治療反應（敏感性70-85%）和耳、鼻、喉區(qū)腫瘤（敏感性60%）。17%的非小細胞肺癌、31%的鱗狀細胞肺癌可見SCC升高，特異性可達95%。,臨 床 意 義,早期腫瘤SCC 很少升高，不適用于腫瘤的普查SCC在小細胞肺癌中并不升高，而在肺鱗癌中常出現(xiàn)異常升高， S

42、CC的檢測有助于鑒別小細胞肺癌和非小細胞肺癌SCC在血液中的半衰期僅為數(shù)十分鐘，根治性腫瘤切除后，術前異常升高可在術后72h內(nèi)迅速降至正常水平。姑息性切除術后，SCC水平可暫時性下降，但多數(shù)仍高于正常連續(xù)動態(tài)檢測SCC水平可以作為一項監(jiān)測肺及食管鱗癌療效，尤其是檢測手術療效的敏感指標,SCC是最早用于診斷鱗癌的腫瘤標志物，其中子宮頸癌陽性率較高。,肺鱗癌39％～78％頭頸部癌34％～78％子宮頸癌45％～83％食道癌30％～3

43、9％,人絨毛膜促性腺激素 HCG,是由在妊娠期有胎盤滋養(yǎng)細胞分泌的糖蛋白。含145個氨基酸，分子量45kD，半衰期12～20小時。HCG由α和β兩個亞基組成，α亞基也是其它激素如卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）和促甲狀腺素（TSH）的組成部分，β亞基僅存在于HCG中。,臨 床 意 義,早孕診斷可以作為睪丸腫瘤和胎盤腫瘤即絨毛膜上皮癌或葡萄胎的標記物100％滋養(yǎng)體瘤和絨毛膜上皮細胞癌β-HCG異常升高，可達100萬IU/L

44、 非精原細胞性睪丸癌和精原細胞瘤β-HCG也有升高乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、肺癌、白血病和淋巴瘤患者肝硬化、十二指腸潰瘍和一些炎癥中也可見有HCG升高此外，由于β-HCG無法穿過血腦屏障，所以一旦腦脊液中出現(xiàn)β-HCG，并且和血清中β-HCG的比例超過1：60，常預示著出現(xiàn)腦轉移,核基質(zhì),核基質(zhì)（NM）是指間期細胞核經(jīng)非離子去垢劑、高鹽抽提及核酸酶消化等處理，依次去除胞核脂質(zhì)、可溶性組蛋白及染色質(zhì)后的參與亞核結構。

45、核基質(zhì)對染色質(zhì)的組成、DNA復制、轉錄及基因表達等具有重要調(diào)控作用。核基質(zhì)蛋白（NMPs）具有組織細胞特異性及腫瘤相關性。前列腺癌、乳腺癌、結腸癌、頭頸部腫瘤、宮頸癌、骨肉瘤、肝細胞癌、腎癌、膀胱癌等腫瘤均有NMPs的變化。,NMP22：,系核基質(zhì)蛋白（nuclear matrix protein）是膀胱癌的一種新的標志物，檢測尿NMP22可鑒別良惡性膀胱疾病。,腫瘤相關物質(zhì)（TSGF）,TSGF腫瘤相關物質(zhì)聯(lián)合檢測（原名惡性腫瘤

46、特異性生長因子）是一種可以簡便快速地用于惡性腫瘤早期輔助診斷的新型的腫瘤標志物，對療效觀察、人群查體亦有很高的應用價值。國際公認的腫瘤標志 ,適用于普查篩選用以發(fā)現(xiàn)無任何癥狀的早期癌癥或早期復發(fā)癌癥患者，可用于人群健康防癌檢查或高危人群篩查，建議對自然人群特別是癌癥高發(fā)區(qū)人群每年進行一次TSGF檢測。TSGF是良、惡性腫瘤的鑒別指標，可在輔助診斷惡性腫瘤方面發(fā)揮作用。急性炎癥、膠原病等良性疾病會出現(xiàn)一過性的TSGF值升高，經(jīng)治療或自然康

47、復，TSGF值會隨之下降，而癌癥患者TSGF復查值呈現(xiàn)持續(xù)陽性，通過短期跟蹤檢測，即可排除假陽性干擾。正常參考值：正常人TSGF濃度范圍47±17U/ml； ＜64U/ml為陰性； ≥64U/ml而<71U/ml為可疑； ≥71U/ml為陽性。,胰胚胎抗原（POA）胰胚胎抗原是胰腺癌的又一新型、敏感、特異的新標志物，胰腺癌的POA的陽性率為95%，其血清含量大于20U/ml，當肝癌、大腸癌、胃癌等惡性腫瘤時也會使PO

48、A升高，但陽性率較低。n 正常參考值：0～7 U/ml胃泌素前體釋放肽（PROGRP）胃泌素前體釋放肽是一種新的小細胞肺癌標志物。PROGRP是腦腸激素的一種，是小細胞肺癌增殖因子胃泌素釋放肽的前體。PROGRP作為小細胞肺癌標志物有以下特點：1. 針對小細胞肺癌的特異性非常高；2. 較早期的病例有較高的陽性率；3. 健康者與患者血中濃度差異很大，因而檢測的可靠性很高。,組織多肽抗原（TPA）,廣譜腫瘤標記物, TPA是鱗狀上皮細

49、胞的標記物，在基底細胞中無表達，可反映腫瘤患者體內(nèi)腫瘤細胞的增值及凋亡狀況 ，在消化道腫瘤、乳腺癌、肺癌、宮頸癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌及膀胱癌中均可出現(xiàn)異常升高，其中肺癌的陽性率可達60％，胃腸道腫瘤的陽性率為54％。鑒別診斷膽管癌（TPA升高）和肝細胞癌（TPA不升高），和CEA以及糖蛋白類抗原結合判斷膀胱癌、乳腺癌、直腸癌、肺癌、卵巢癌有無轉移,α-L-巖藻糖苷酶，（AFU）,AFU對肝癌診斷的靈敏度和特異度分別為75％和91％，

50、且與AFP的濃度無明顯的相關性，AFP陰性肝癌和小肝癌患者血清中AFU陽性率分別為76.1％和70.8％，其中在小肝癌中AFU的陽性率高于AFP的陽性率，轉移性肝癌和良性肝臟占位性病變AFU的假陽性率僅為17.6％,腫瘤標志物的相關腫瘤,腫瘤標志物主診 所預示的腫瘤CEA 廣譜 結腸直腸癌，乳腺癌AFP 肝臟 睪丸

51、癌，肝細胞癌CA125 卵巢 卵巢癌，胰腺癌，肺癌，乳腺癌CA19-9 消化道 胰腺癌，膽管癌，胃癌，腸癌CA72-4 胃 胃癌，卵巢癌CA15-3 乳腺 乳腺癌CA50 廣譜 胰腺癌，肝癌，卵

52、巢癌，腸癌，胃癌，肺癌PSA 前列腺 前列腺癌HCG 子宮 胚胎細胞癌，滋養(yǎng)層腫瘤NSE 肺 小細胞肺癌，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤SCC 鱗癌 鱗狀細胞癌（肺、食道、上鄂、宮頸、皮膚）CYFRA 21-1肺 非小細胞肺癌,腫瘤標

53、志物的聯(lián)合應用,腫瘤類型 腫瘤標志物（按檢測的順序排）肝 AFP＋CEA+鐵蛋白+CA242結、直腸、膽道 CEA＋CA199＋CA50+CA724+TPA胰 CEA＋CA199＋CA242＋CA50胃 CEA＋CA724＋CA199+CA

54、242+CA50+MG-Ag食道 CEA＋ SCC肺 NSE＋CYFRA 21-1 ＋CEA +CA50＋CA199/SCC乳腺 CA153 ＋CEA ＋CA125卵巢 CA125 ＋β-HCG ＋AFP＋CEA ＋CA724宮頸

55、 CEA＋ CA724+SCC子宮 CEA＋ SCC＋SF＋β-HCG腎 CEA＋ β-MG前列腺 FPSA/TPSA＋PAP+CEA甲狀腺 CEA＋ CA199 ＋TBG ＋T3,T4,FT3,FT4,TSH鼻咽

56、 CEA＋ SCC ＋EBV,胃癌,常用于診斷胃癌的標志物：CEA 、CA724、CA19-9、CA50、AFP、CA242、 ß2-MG、胃癌抗原、血清鐵蛋白（SF）、組織多肽抗原等。目前常用于診斷胃癌的標志物組合：胃癌三項： CEA 、CA724、CA19-9、胃癌五項： CEA 、CA724、CA19-9、 ß2-MG、SF,多項TM的聯(lián)合檢測聯(lián)合檢測

57、 檢出胃癌的陽性率MG-Ag+CA72-4 86.5%CEA+CA19-9+CA72-4 70%-95%CEA+CA50 56.7%-81.2%MG-Ag+CA19-9 70%CEA+CA19-9 60%-64.4%CEA+CA24-2+CA50

58、 83.8%CEA+CA19-9+CA50 68%-77.3%CA50+AFP+CEA+ ß2-MG 82.4%,大腸癌,常用的診斷結/直腸癌的TM：CEA CA50 CA24-2 TPA CA19-9 CA72-4 ß2-MG SF等。推薦的標志物組合： 1：CEA+CA24-2 2：CEA+CA24-2+CA72-4+CA50+CA19-9,單一TM的應用

59、 CEA 52.5% TPA 82% CA50 64% SF 60% CA19-9 58% ß2-MG 60% CA24-2 50%,多項TM的聯(lián)合檢測 CEA+CA50+CA19-9 其中兩種陽性即判為陽性，或其中一種

60、為陽性，結合影象學檢查即可診斷。,肝癌(HCC),肝細胞癌或原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，肝癌惡性度大，死亡率高，提高5年生存率的關鍵是早發(fā)現(xiàn)、早治療。單一TM的應用：AFP的特異性和敏感性較高 ，可高達85%-90% CA50 50% SF 77% CEA 62%-75% ß2-MG 72%多項TM的聯(lián)合檢測

61、AFP+AIF+AFU或AFP+AFU+GGT聯(lián)合測定可使肝癌的檢出高達96%以上，若結合影象學檢查即可明確診斷。OPN、CK19、HSP27可作轉移復發(fā)指標。,肺癌,肺癌是常見的惡性腫瘤，屬于最難治的實體瘤之一，發(fā)病率逐年上升，死亡率在各類惡性腫瘤中居首位。5年生存率僅為13%，其中近60%的患者不能手術，大部分腺癌對化療、放療不敏感。常用的與肺癌有關的TMSF CEA HCG ACTH CA125 NSE CYFRA

62、21-1 SCC CA199 CA50 ß2-MG等,單一TM的應用多項TM的聯(lián)合檢測 無法確定病理類型時： CEA NSE CYFRA21-1 ACTH SF CA125 CA50 SCLC：CEA ACTH NSE CA50 NSCLC：CYFRA21-1 CEA SCC 鱗癌：CYFRA21-1 SCC 大細胞肺癌：CYFRA21-1 CA125 肺腺癌：CY

63、FRA21-1 CEA 支氣管肺癌：ACTH HCG,卵巢癌,卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)腫瘤僅次于宮頸癌、宮體癌的第三位婦科腫瘤，居女性惡性腫瘤的第六位，死亡率居婦科惡性腫瘤的第一位。由于卵巢癌發(fā)病率逐年增高以及早、晚期預后差異顯著，在臨床上缺乏特異性的早期診斷方法，5年生存率僅15%-20%.單項檢測CA125 75%-82%CEA 25%-58%CA19-9 CA72-4 ß2-MG有一定

64、的陽性率,聯(lián)合檢測 1、卵巢上皮性癌檢測：（術前、術后檢測) CA125+CEA+CA19-9+CA72-4CA125術后半衰期長應加強治療，卵巢癌治療后的一年中應每三月檢測一次，一年后一次/6月。2、如果是生殖腺內(nèi)、胚胎性腫瘤首選AFP監(jiān)測。3、如果是絨毛膜癌首選HCG監(jiān)測4、MMP-2，MMP蛋白高表達，可作為卵巢癌具有轉移傾向的臨床參考指標,乳腺癌,乳腺癌術后的病情監(jiān)測： CA15-3+CEA+Cyfra21

65、-1乳腺癌的免疫組化檢查: ER、PR、P53、Her-2、CD44、E-cad、PGP、MDR、TOPO-2等,鼻咽癌：篩查血清學EBV檢測，如果是鱗癌+檢測SCC、Cyfra21-1,腺癌+CEA食管癌：鱗癌SCC、Cyfra21-1+CEA、SOD、SF，外周血中CD44升高提示腫瘤復發(fā)或晚期病人。胰腺癌：CA19-9、CA24-2、CA50、CEA 胰腺癌相關抗原Sc6-Ag對其診斷預后有意義。宮頸癌：鱗

66、癌HPV、SCC、 Cyfra21-1、SF 腺癌CEA、CA153、CA125、CA50 子宮內(nèi)膜癌：ER、PR、CA125、CEA。,前列腺癌：PSA是診斷PCA最敏感的TM,>10ug/L，陽性率達99%，fPSA/tPSA比值對PCA與BPH鑒別有重要意義，比值越小PCA可能性越大，PSA水平越高，病情越重，預后越差?？梢月?lián)合CEA、AR檢測。睪丸癌：一般多為生殖細胞腫瘤（95%

67、），一般常規(guī)檢測HCG與AFP.膀胱癌：檢測NMP22+PTA（膀胱腫瘤抗原）+Cyfra21-1甲狀腺癌：TG（甲狀球蛋白）,如果是隨樣癌+NSE+CT（降鈣素）,組織腫瘤標志物的檢查,檢測細胞與組織內(nèi)的腫瘤標志對于認識腫瘤的類型及形成治療的生物靶位均有幫助。組織腫瘤標志可粗略分為以下4類：(1)分化標志：激素受體，如：雌二醇受體(ER)、孕酮受體(PR)等。(2)增殖標志：細胞周期相關抗原(Ki67)、PCNA、生長因子及其受體

68、，周期素(cyclin)，周期素依賴的蛋白激酶(CDKs)及CDKs的抑制蛋白(CKIs)等。(3)轉移潛在性標志：蛋白酶-脲激酶－血纖維蛋白溶酶原激活劑與組織蛋白酶D，nm23基因產(chǎn)物--一種核苷酸二磷酸激酶，以及細胞粘附因子等。(4)癌基因及抗癌基因：癌基因如：myc、H-ras、erbB2等，抗癌基因如：p53、bcl-2、視網(wǎng)膜母細胞瘤克隆出的基因(Rb)及結腸癌抑癌基因(DCC)等 。,免疫組化在病理學中的作用,1、確定細胞類

69、型2、辨認細胞產(chǎn)物3、了解分化程度4、鑒定病變性質(zhì)5、發(fā)現(xiàn)微小轉移灶6、探討腫瘤起源或分化表型7、確定腫瘤分期8、指導治療和預后9、輔助疾病診斷和分類10、尋找感染病因,預后標志物和治療預測標志物,1、惡性腫瘤免疫組化耐藥預后標記，全套5項：P-gP，GSTπ，TOPOⅡ， C-erbB-2 Ki-67。2、乳癌免疫組化耐藥預后標記，全套7項：P-gp，GSTπ，TOPOⅡ，Ki-67，ER，PR，C-erbB-2