正確認(rèn)識(shí)腫瘤標(biāo)志物的臨床意義

1、正確認(rèn)識(shí)腫瘤標(biāo)志物的臨床意義,有癌細(xì)胞≠患癌,經(jīng)常有體檢者拿著腫瘤標(biāo)志物檢查結(jié)果咨詢業(yè)內(nèi)人士：“我的腫瘤標(biāo)志物檢查數(shù)值為何不是‘零’？是不是說(shuō)明我體內(nèi)有癌呢？”。 腫瘤標(biāo)記物焦慮癥！事實(shí)上，我們?nèi)梭w每天大約產(chǎn)生一萬(wàn)個(gè)癌細(xì)胞，所以幾乎所有的腫瘤標(biāo)志物檢查結(jié)果都不會(huì)是“零”，有一個(gè)正常范圍，只要數(shù)值在正常范圍內(nèi)就是正常的。體內(nèi)有癌細(xì)胞，不意味著就會(huì)得癌。由于人體正常的免疫功能能夠及時(shí)地將癌細(xì)胞吞噬，所以一般人不易

2、得癌。,什么是腫瘤,腫瘤(Tumor)是人體組織細(xì)胞由于內(nèi)在和外界致病因素長(zhǎng)時(shí)間的作用，使細(xì)胞的遺傳物質(zhì)——脫氧核糖核酸(DNA)產(chǎn)生突變，對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂失去控制而發(fā)生異常增生和功能失調(diào)所造成的嚴(yán)重威脅人民健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病，是近年來(lái)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中倍受重視的重大研究課題。,,,,,2008年我國(guó)衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào) 衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)信息中心,惡性腫瘤、腦血管疾病、心臟病 =高死亡率！,2012年中國(guó)男性腫瘤發(fā)

3、病率/死亡率排序,單位: 1/105,,2012年中國(guó)女性腫瘤發(fā)病率/死亡率排序,,單位: 1/105,早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷是關(guān)鍵,世界衛(wèi)生組織（WHO）指出：若能早期診斷并及時(shí)治療，80-95％的腫瘤是可以治愈的。在腫瘤的研究和臨床實(shí)踐中，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療是關(guān)鍵,臨床診斷腫瘤的方法,■組織細(xì)胞學(xué)檢查 ■生物化學(xué)檢查方法 ■物理學(xué)檢查: 常規(guī)的物理學(xué)檢查有： 內(nèi)窺鏡，X光， B超，CT，MRI，

4、PET-CT等,,即使最先進(jìn)的檢查技術(shù)和手段也存在著現(xiàn)實(shí)局限性，即在目前最精確的也僅僅是只能發(fā)現(xiàn)0.5cm以上的腫塊。當(dāng)腫塊無(wú)癥狀而漸漸長(zhǎng)到為自身所覺(jué)察的大小時(shí)，部分腫瘤已經(jīng)處于中晚期，有的腫瘤已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，很多病人已經(jīng)喪失了最佳的治療時(shí)期。,,,腫瘤標(biāo)志物（tumor marker, TM）的出現(xiàn)使人們對(duì)腫瘤的早期診斷寄予了極大希望。腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)對(duì)腫瘤輔助診斷及判斷腫瘤預(yù)后、轉(zhuǎn)歸、評(píng)價(jià)療效，都具有重要的意義。隨著分子生物學(xué)和人類

5、基因組計(jì)劃的進(jìn)展，越來(lái)越多的特異的腫瘤標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，為腫瘤的早期診斷提供了一個(gè)新的途徑。然而，許多研究報(bào)道過(guò)分夸大了腫瘤標(biāo)志物的作用，誤導(dǎo)了一些臨床工作者和廣大群眾對(duì)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)意義的理解，正確評(píng)價(jià)腫瘤標(biāo)志物的作用并在臨床工作中合理應(yīng)用意義重大。,腫瘤標(biāo)志物的定義,指惡性腫瘤細(xì)胞分泌或脫落到體液或組織中的物質(zhì)或是宿主對(duì)體內(nèi)新生物反應(yīng)而產(chǎn)生并進(jìn)入到體液或組織中的物質(zhì)；反映腫瘤存在和生長(zhǎng)；包括蛋白質(zhì)、激素、酶（同工酶）、多胺及癌

6、基因產(chǎn)物等；由于存在于患者的血液、體液、細(xì)胞或組織中，可用生物化學(xué)、免疫學(xué)及分子生物學(xué)等方法進(jìn)行測(cè)定，對(duì)腫瘤的輔助診斷、鑒別診斷、觀察療效、監(jiān)測(cè)病情有無(wú)復(fù)發(fā)以及預(yù)后評(píng)價(jià)具有一定的價(jià)值。,腫瘤標(biāo)志物發(fā)展的三個(gè)重要階段,1964年蘇聯(lián)的Abelve發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白（α-Fetoprotein AFP）可用于肝細(xì)胞癌的診斷，其后Gold和Freedman從結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen CEA）。

7、1975年以后由于單克隆抗體的應(yīng)用，特別是一些與腫瘤有關(guān)的糖鏈抗體，又出現(xiàn)了一批可用于臨床診斷的標(biāo)志物，CA系列的單抗如：CA19-9、CA125等。 1980年Cooper Weinbery 和Bishop發(fā)現(xiàn)癌基因，這將腫瘤標(biāo)志的研究擴(kuò)展提高到基因水平。,理想的腫瘤標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn),敏感性高，能早期測(cè)出所有腫瘤患者特異性好，鑒別腫瘤和非腫瘤患者應(yīng)100％準(zhǔn)確有器官特異性，能對(duì)腫瘤定位血清中濃度與瘤體大小、臨床分期相關(guān)，可用以判斷

8、預(yù)后半衰期短，能反映腫瘤的動(dòng)態(tài)變化，監(jiān)測(cè)治療效果、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移測(cè)定方法精密度、準(zhǔn)確性高，操作簡(jiǎn)便，試劑盒價(jià)廉,,目前所應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志物均未達(dá)到上述要求，但如正確合理使用，仍有很大臨床價(jià)值，關(guān)鍵是要正確評(píng)價(jià)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的臨床意義。,腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用,正常人群中的篩查 有癥狀者的輔助診斷 癌癥的臨床階段的分期 疾病進(jìn)程的預(yù)后指標(biāo) 評(píng)估治療方案 判斷癌癥是否復(fù)發(fā) 治療應(yīng)答的監(jiān)測(cè),TM評(píng)價(jià)治療有效性方案（Beastall,

9、 1991),無(wú)效：TM濃度與治療前相比下降50%有效：TM濃度與治療前相比下降>90%顯效：TM濃度下降至臨界值以下,注意事項(xiàng),一般不適宜對(duì)無(wú)癥狀人群進(jìn)行普查T(mén)M基本上不能對(duì)腫瘤定位，極少數(shù)TM如PSA，甲狀腺球蛋白等具器官特異性，但不是腫瘤特異性。通常不能進(jìn)行確診，因?yàn)門(mén)M無(wú)足夠的靈敏度，不能排除假陰性結(jié)果。但本周蛋白(多發(fā)性骨瘤）、 AFP（肝癌）、?-HCG（絨毛膜癌）和降鈣素（C-細(xì)胞癌）等有助確診。,測(cè)定方法和

10、試劑對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響腫瘤標(biāo)志物測(cè)定方法很多，有放射免疫測(cè)定法，酶聯(lián)免疫測(cè)定法，化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法等，每種測(cè)定方法有自己的精密度和重復(fù)性.手工操作的方法重復(fù)性較差，誤差比較大，操作時(shí)要特別認(rèn)真.有研究報(bào)道，使用12種不同的CEA試劑盒檢測(cè)某一混合血清中CEA的濃度，結(jié)果其差異超過(guò)100%。導(dǎo)致分析間誤差的主要原因是沒(méi)有測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)化，包括缺乏統(tǒng)一的抗原、抗原成分、校正品和參考方法等。因此，在工作中要盡量使用同一種方法，同一種儀器

11、和同一廠家的試劑盒進(jìn)行測(cè)定。,,腫瘤標(biāo)志物分類,胚胎類： 胚胎期存在，正常人不存在。當(dāng)腫瘤發(fā)生時(shí)存在， 如：AFP、CEA。腫瘤相關(guān)糖脂及糖蛋白類： 糖決定簇：CA19-9、CA50、CA724等 糖蛋白：CA125、SCC、TPA、PSA等激素肽、酶類及蛋白類： 人絨毛膜促性腺激素（HCG） 神經(jīng)元特異性烯醇化酶（

12、NSE） 細(xì)胞角質(zhì)素（Cyfra21-1）,,臨床常用腫瘤標(biāo)志物,癌胚抗原（CEA）甲胎蛋白（AFP）糖類抗原125（CA125）糖類抗原153（CA153）糖類抗原19-9（CA19-9）糖類抗原724（CA724）神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）,細(xì)胞角質(zhì)素（Cyfra21-1）前列腺特異性抗原（PSA）人絨毛膜促性腺激素（HCG）鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCC）組織多肽抗原（TPA）糖類抗原50（CA

13、50）鐵蛋白（FERRINTIN）,,甲胎蛋白-AFP肝癌首選腫瘤標(biāo)志物,胎兒發(fā)育期由卵黃囊和肝細(xì)胞合成的糖蛋白，發(fā)生于妊娠12個(gè)周，出生后下降 幾個(gè)月-1年內(nèi)降至正常水平。用于肝細(xì)胞癌篩查、診斷、療效評(píng)價(jià)和再發(fā)判斷；胚源性腫瘤的診斷和治療監(jiān)測(cè)；肝細(xì)胞再生的評(píng)價(jià)；也用于異常妊娠的篩查。,,AFP臨床意義,成人血清中含量甚微。 在我國(guó)60～70％的肝癌病人存在AFP高于正常值。凡AFP>500μg/L持續(xù)1個(gè)月或AFP&

14、gt;200μg/L持續(xù)2個(gè)月，應(yīng)高度懷疑肝癌，同時(shí)應(yīng)有醫(yī)學(xué)影像學(xué)好的證據(jù)參與診斷低濃度（50～200μg/L）持續(xù)時(shí)間超過(guò)2個(gè)月的患者，應(yīng)視為肝癌的高危人群當(dāng)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常，用AFP來(lái)診斷肝癌，可取性可達(dá)100％。,,AFP臨床意義,若AFP及膽紅素同時(shí)明顯升高，病人存活期很短通常由非原發(fā)性肝癌引起的AFP升高，一般都不會(huì)高于400μg/L。3.6～5.2％的膽管上皮癌、84％以上的肝母細(xì)胞癌和70％左右的生殖性畸胎

15、瘤及較少比例的胰腺癌、肺癌、腎癌和白血病患者也可出現(xiàn)AFP低濃度的異常升高。良性病變中的AFP升高，升高一般是散在的和暫時(shí)的。肝炎病人，10％升高，水平<50μg/L；肝硬化病人，30％升高，水平<500μg/L；,,癌胚抗原-CEA結(jié)直腸癌首選腫瘤標(biāo)志物,是一種可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于胎兒的胃腸管、胰腺和肝臟。胃腸道惡性腫瘤時(shí)可見(jiàn)血清CEA升高，在乳腺癌、肺癌及其他惡性腫瘤中也可出現(xiàn)表達(dá)，并分泌于體液中。,,CE

16、A臨床意義,消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌、生殖系統(tǒng)腫瘤、泌尿系腫瘤CEA有不同程度的升高，主要應(yīng)用于結(jié)直腸癌治療的監(jiān)測(cè)和隨訪與腫瘤的分期相關(guān)，分期越晚CEA水平越高腫瘤的體積越大，CEA水平越高發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，CEA水平越高腺癌最敏感，其次是鱗癌和低分化癌癌癥病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高,28,正常人吸煙者CEA升高肝硬化、肝炎、肺氣腫、腸道憩室、直腸息肉、結(jié)腸炎等良性病CEA可升高 CEA具有

17、較高的假陽(yáng)性和假陰性，并不適合用于腫瘤的普查,,CEA的優(yōu)勢(shì)與局限性,優(yōu)勢(shì)： CEA是對(duì)結(jié)直腸癌的預(yù)后評(píng)估、術(shù)后監(jiān)測(cè)和療效評(píng)估的首選指標(biāo)，配合隱血檢查，可對(duì)50歲以上無(wú)臨床癥狀高危人群進(jìn)行篩查 局限性： 只在腫瘤的中晚期才有較顯著的升高，也不只局限于某一類腫瘤，因此CEA對(duì)多數(shù)腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)與鑒別診斷并無(wú)幫助 CEA組織特異性不高,,NACB和EGTM關(guān)于CEA在結(jié)腸直腸癌臨床應(yīng)用建議,不建議CEA檢測(cè)進(jìn)行結(jié)腸、直

18、腸癌的篩查；在結(jié)腸、直腸癌病人外科手術(shù)前進(jìn)行CEA檢測(cè)有助于評(píng)價(jià)病人的病理狀況和確定治療方案；手術(shù)后不應(yīng)立即進(jìn)行CEA的檢測(cè)；肝轉(zhuǎn)移的腫瘤切除手術(shù)后，可以將CEA的檢測(cè)結(jié)果作為臨床指標(biāo)；可以在治療過(guò)程中進(jìn)行CEA的檢測(cè)以對(duì)治療應(yīng)答和病情的發(fā)展進(jìn)行監(jiān)控。 NACB：美國(guó)臨床生物化學(xué)協(xié)會(huì)；EGTM：歐洲腫瘤標(biāo)志物組織,,CA125卵巢癌首選腫瘤標(biāo)志物,CA125 是高分子量（200 000D）的糖蛋白存在于胎兒的體腔上皮來(lái)

19、源的組織中，包括腹膜、胸膜和心包膜。正常人輸卵管、子宮內(nèi)膜和子宮頸內(nèi)膜均有表達(dá)。作為卵巢癌的標(biāo)志物與卵巢癌有較高的相關(guān)性，用于卵巢癌診斷、治療評(píng)價(jià)和病程監(jiān)測(cè)。,,CA125臨床意義,卵巢癌血清CA125升高，診斷的靈敏度為79%（特異性82%）治療有效的患者CA125下降，復(fù)發(fā)CA125升高先于臨床癥狀的出現(xiàn)，CA125是判斷卵巢癌療效和復(fù)發(fā)的良好指標(biāo)其他非卵巢惡性腫瘤也有一定的陽(yáng)性率，如生殖系統(tǒng)腫瘤、消化道腫瘤、肺癌、 乳腺癌等

20、（廣譜）良性婦科疾病和胸、腹水也不同程度的升高，但陽(yáng)性率較低早期妊娠，CA125也有升高,,,CA125不應(yīng)用于卵巢癌大規(guī)模無(wú)癥狀人群的篩查和偶發(fā)病例的檢查；對(duì)于有乳腺癌和卵巢癌家族史的病人應(yīng)每六個(gè)月進(jìn)行一次CA125測(cè)定和陰道超聲檢查；CA125的水平用于區(qū)別診斷盆腔腫塊婦女的初發(fā)良性和惡性腫瘤；CA125的水平用于決定原發(fā)性卵巢癌的治療和預(yù)測(cè)預(yù)后；,CA125臨床應(yīng)用建議,,CA19-9胰腺癌首選腫瘤標(biāo)志物,是分子量10

21、，000道爾頓的糖脂，胎兒的胰腺、膽囊、肝臟、腸等組織表達(dá)，成年人肺、肝臟、胰腺等組織也有低濃度的表達(dá)檢測(cè)患者血清CA19-9可作為胰腺癌、膽囊癌等惡性腫瘤的輔助診斷指標(biāo)，監(jiān)測(cè)病情變化和復(fù)發(fā)，主要用于治療監(jiān)測(cè)。,,CA199臨床意義,胰腺癌、膽囊癌、膽管壺腹癌，CA19-9明顯升高，尤其胰腺癌晚期的陽(yáng)性率可達(dá)75%，是重要的輔助診斷指標(biāo)胃癌的陽(yáng)性率50%， 結(jié)/直腸癌的陽(yáng)性率60%，肝癌的陽(yáng)性率65%其他惡性腫瘤也有一定的陽(yáng)性率

22、如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等某些消化道炎癥CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、膽囊炎、膽汁淤積性膽管炎、肝炎、肝硬化等,36,CA19-9臨床應(yīng)用,CA19-9的水平與腫瘤生長(zhǎng)的階段有關(guān)。血清含量CA19-91000U/ml大多數(shù)手術(shù)切除效果不佳。治療后下降生存期長(zhǎng)。術(shù)后隨診CA19-9再次持續(xù)升高，預(yù)示腫瘤復(fù)發(fā)。,37,CA15-3乳腺癌首選腫瘤標(biāo)志物,分子量為400KD的上皮粘蛋白，主要來(lái)源于腺體細(xì)胞　　　臨床意義：

23、乳腺癌患者CA15-3升高，乳腺癌初期的敏感性 60%，乳腺癌晚期的敏感性80%，CA15-3適用于乳腺癌的輔助診斷，連續(xù)檢測(cè)可用于II期和III期乳腺癌腫瘤復(fù)發(fā)的早期診斷，轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效監(jiān)測(cè)其他惡性腫瘤也有一定的陽(yáng)性率，如肺癌、消化道腫瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤等肝臟、胃腸道、肺、乳腺、卵巢等非惡性腫瘤性疾病，陽(yáng)性率一般<10%某些子宮內(nèi)膜癌患者的CA15-3升高，提示預(yù)后不佳，特別是血清CA15-3和CA125同時(shí)增高,3

24、8,臨床應(yīng)用,CA15-3與CA125聯(lián)檢對(duì)卵巢癌復(fù)發(fā)的早期診斷有價(jià)值；CA15-3與CEA聯(lián)檢可提高乳腺癌的早期診斷臨床上同時(shí)使用CA15-3和CEA比單獨(dú)使用CA15-3能夠檢測(cè)出更多的早期復(fù)發(fā)腫瘤患者。目前CA15-3主要用于監(jiān)測(cè)乳腺癌的活動(dòng)，體循環(huán)中CA15-3濃度的降低指示病人的治療應(yīng)答良好；而CA15-3濃度的持續(xù)或升高則指示患者病情發(fā)展或治療應(yīng)答不佳。,,CA72-4胃癌首選腫瘤標(biāo)志物,發(fā)現(xiàn)于1981年，高分子量的

25、粘蛋白臨床意義：診斷胃癌的靈敏度為28-80%（特異性95%），CA72-4升高程度與胃癌的分期有關(guān)，手術(shù)完全切除可迅速下降至正常值，復(fù)發(fā)的病例CA72-4的升高先于臨床診斷，還可用于胃癌的預(yù)后評(píng)估對(duì)粘液性卵巢癌診斷靈敏度高于CA125，可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)卵巢癌的治療效果結(jié)/直腸癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的陽(yáng)性率,,CA72-4臨床應(yīng)用,CA72-4 最主要的優(yōu)勢(shì)就是對(duì)良惡性病變的鑒別診斷具有極高的特異性,與 CA1

26、25聯(lián)合檢測(cè)可做為診斷原發(fā)性及復(fù)發(fā)性卵巢腫瘤的標(biāo)志，其特異性可達(dá)100%。,,神經(jīng)元特異性烯醇化酶-NSE小細(xì)胞肺癌首選腫瘤標(biāo)志物,分子量為80KD的蛋白酶，主要來(lái)源于神經(jīng)細(xì)胞核神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，以及這些細(xì)胞引發(fā)的腫瘤細(xì)胞中NSE是檢測(cè)小細(xì)胞肺癌的首選的腫瘤標(biāo)志物NSE是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和精原細(xì)胞瘤的腫瘤標(biāo)志物用于小細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌的鑒別診斷，也可用于肺部良性疾病與小細(xì)胞肺癌的鑒別。,,NSE臨床意義,小細(xì)胞肺癌的鑒別診斷、監(jiān)測(cè)療

27、效和腫瘤的復(fù)發(fā)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的鑒別診斷、監(jiān)測(cè)病情變化、療效、復(fù)發(fā)等，NSE對(duì)兒童型神經(jīng)母細(xì)胞瘤陽(yáng)性率為90％神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 NSE升高，如嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤、胰島細(xì)胞瘤等精原細(xì)胞瘤的診斷，與疾病的臨床分期相關(guān),,NSE臨床應(yīng)用,作為早期診斷指標(biāo)欠佳，作為臨床治療的監(jiān)測(cè)具有很高的價(jià)值。預(yù)警腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者中有86％血清中的NSE濃度升高。早于臨床癥狀出現(xiàn)前4-12周。（CEA+NSE）監(jiān)測(cè)治療后的患者。91.

28、8%的小細(xì)胞肺癌病人NSE呈陽(yáng)性，非小細(xì)胞肺癌僅有12.4%呈陽(yáng)性。肺部良性疾病有3.3%呈陽(yáng)性。,,細(xì)胞角蛋白片段19-CYFRA21-1非小細(xì)胞肺癌首選腫瘤標(biāo)志物,血清CYFRA21-1是指細(xì)胞角蛋白片段19，角蛋白是構(gòu)成細(xì)胞骨架的一種中間絲狀物，分子量為30KD。不受細(xì)胞傷害的影響，在手術(shù)、化療、放療等治療中和治療后均可應(yīng)用；良好的組織特異性，是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）首選腫瘤標(biāo)志物,,細(xì)胞角蛋白片段19-CYFRA21-

29、1,臨床意義：非小細(xì)胞肺癌的診斷和鑒別診斷，與腫瘤的病理組織分型和TNM分期相關(guān)對(duì)手術(shù)、化療和放療的治療的效果進(jìn)行監(jiān)測(cè)對(duì)非小細(xì)胞肺癌預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，初始血清高水平顯示 預(yù)后不良檢測(cè)橫紋肌浸潤(rùn)性膀胱癌的病程,46,用于肺癌的腫瘤標(biāo)志物,注：SCCA：鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原,,EGTM關(guān)于腫瘤標(biāo)志物在肺癌臨床中應(yīng)用的建議,CYFRA21-1、CEA、NSE不應(yīng)用于無(wú)癥狀或肺癌高危人群（吸煙者）的肺癌篩查；在肺癌患者治療前可根據(jù)病理檢查

30、結(jié)果進(jìn)行檢測(cè)；如果手術(shù)前不能得到病理診斷結(jié)果，應(yīng)檢測(cè)三個(gè)腫瘤標(biāo)志物；對(duì)于那些懷疑不宜手術(shù)的腫瘤，又無(wú)病理診斷結(jié)果的病人，血清NSE水平的升高提示其可能患有小細(xì)胞肺癌；腫瘤標(biāo)志物的連續(xù)測(cè)定結(jié)果有助于評(píng)價(jià)腫瘤是否完全消除并且可以提供病情復(fù)發(fā)的早期信息,,EGTM關(guān)于腫瘤標(biāo)志物在肺癌臨床中應(yīng)用的建議,小細(xì)胞肺癌患者系統(tǒng)治療過(guò)程中NSE的檢測(cè)可反映治療的應(yīng)答和記載疾病的進(jìn)程；注意分析前的影響因素：采集血樣后60分鐘內(nèi)進(jìn)行分離，溶血樣本

31、不能進(jìn)行NSE檢測(cè)；測(cè)定細(xì)胞角質(zhì)蛋白的標(biāo)本融化后不能劇烈震蕩。檢測(cè)SCCA的樣本應(yīng)避免皮膚和唾液的污染。,,前列腺特異性抗原-PSA前列腺癌首選腫瘤標(biāo)志物,PSA存在于前列腺上皮細(xì)胞的胞漿中，具有組織特異性PSA的水平與年齡相關(guān)，年齡越大，PSA水平越高PSA為前列腺癌標(biāo)志物，用于診斷和治療評(píng)價(jià)。,,總前列腺特異性抗原(tPSA),??? tPSA 升高一般提示有前列腺病變的存在，如前列腺炎、良性增生或癌癥等，連續(xù)測(cè)定可監(jiān)測(cè)前列腺

32、癌患者或接受激素治療的前列腺癌患者的病情及療效。 tPSA 也可用于高危人群前列腺癌的普查與診斷。,,游離的前列腺特異性抗原-fPSA,血清中游離的PSA單獨(dú)檢測(cè)fPSA對(duì)于診斷前列腺癌意義較小當(dāng)PSA大于10ng/ml時(shí)，fPSA/PSA可以增加前列腺癌的診斷的特異度前列腺癌的fPSA/PSA比值低于正常人和前列腺增生的患者,,PSA臨床應(yīng)用,對(duì)前列腺癌的診斷特異性為82%-90%。目前最好的早期前列腺癌篩查指標(biāo)；

33、當(dāng)前列腺觸診或按摩后血循環(huán)中PSA可一過(guò)性增高。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)f-PSA/t-PSA25%提示前列腺增生及良性病變。,53,前列腺癌早期診斷的指導(dǎo)原則,具有中等前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的50歲以上男性每年進(jìn)行一次直腸指檢（DRE）和血清PSA檢測(cè)，PSA是目前最好的早期前列腺癌檢測(cè)指標(biāo)，但臨床應(yīng)與DRE相結(jié)合。有明顯家族史的男性應(yīng)從40歲開(kāi)始就進(jìn)行前列腺癌的篩查。成功的外科手術(shù)后，PSA會(huì)降到檢測(cè)不出來(lái)的水平；持續(xù)升高的PSA提示病情仍然存在。但外

34、科手術(shù)后檢測(cè)不到PSA并不意味著病癥已被治愈，因?yàn)榇蠹s35%的病人外科手術(shù)10年內(nèi)會(huì)檢測(cè)出PSA。,,NACB和EGTM關(guān)于PSA在前列腺癌臨床應(yīng)用中的建議（1）,不能單獨(dú)使用PSA、而應(yīng)結(jié)合DRE對(duì)疾病進(jìn)行評(píng)價(jià)；對(duì)于很小的腫瘤，PSA的檢測(cè)會(huì)給出矛盾的結(jié)果，NACB強(qiáng)調(diào)每次PSA的分析應(yīng)使用年齡和種族特異性參考范圍，而EGTM不建議使用年齡特異性參考范圍；當(dāng)血清總PSA水平為4~10ng/ml，而DRE陰性時(shí)，建議使用游離PSA

35、百分含量幫助區(qū)別BPH（良性前列腺肥大）和前列腺癌，但需對(duì)各種情況下的游離和總PSA檢測(cè)結(jié)果的醫(yī)學(xué)判定界限進(jìn)行驗(yàn)證；,,NACB和EGTM關(guān)于PSA在前列腺癌臨床應(yīng)用中的建議（2）,建議在前列腺擠壓前以及前列腺炎愈合數(shù)周后抽取血樣；建議按下述要求進(jìn)行樣本處理：靜脈抽血后3h內(nèi)分離血清放于冰箱。血清樣本在冰箱內(nèi)可貯存24h以上，24h內(nèi)應(yīng)分析，否則應(yīng)凍存（－20℃以下）超靈敏度實(shí)驗(yàn)用于臨床時(shí)，建議對(duì)靈敏度進(jìn)行驗(yàn)證，并報(bào)告臨床醫(yī)生。應(yīng)

36、建立該靈敏度水平的質(zhì)控品并考慮實(shí)驗(yàn)的生物學(xué)變異；建議結(jié)果報(bào)告應(yīng)包括以下信息和說(shuō)明：PSA和DRE結(jié)合使用，分析實(shí)驗(yàn)的名稱、靈敏度、參考值范圍等；,,鐵蛋白（Fer）,鐵蛋白是由脫鐵蛋白組成的具有大分子結(jié)構(gòu)的糖蛋白。鐵蛋白分布于各組織和體液中。,,Fer臨床應(yīng)用,作為肝癌患者AFP測(cè)定值低時(shí)的補(bǔ)充作用。其它部位的惡性腫瘤也有相應(yīng)的增高。良性疾病肝炎、心梗、肝硬化、輸血后含鐵黃素沉積、繼發(fā)性血色素沉著癥等，都可使循環(huán)血中鐵蛋白的水平增

37、高。單純血清Fer的增高不能作為惡性腫瘤的診斷。,,人絨毛膜促性腺激素（HCG）,HCG是由胎盤(pán)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生，是女性激素。常用于正常和異常的妊娠診斷。β-HCG是HCG的β亞單位，是輔助診斷及治療效果判斷及隨訪的標(biāo)志物。,,HCG臨床意義及應(yīng)用,主要常用β-HCG胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞和生殖細(xì)胞的腫瘤和睪丸腫瘤.尤其是對(duì)非精原細(xì)胞瘤的患者。,,腫瘤標(biāo)志物在臨床應(yīng)用中應(yīng)該注意的幾個(gè)問(wèn)題,腫瘤標(biāo)志物在腫瘤普查的作用,腫瘤篩查就是從無(wú)

38、癥狀人群中尋找可疑者。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)是腫瘤初篩的有效方法。常用于高危人群篩查。,腫瘤標(biāo)志物用于普查的原則,應(yīng)十分清楚該腫瘤的發(fā)病率應(yīng)能檢測(cè)早期腫瘤該腫瘤的早期治療比晚期治療更經(jīng)濟(jì)有效測(cè)定方法的靈敏度、特異性和重復(fù)性良好普查所需費(fèi)用能被接受篩查時(shí)腫瘤標(biāo)志物異常升高，但無(wú)癥狀和體征，必須復(fù)查和隨訪的。,實(shí)際上沒(méi)有一種腫瘤標(biāo)志物的特異性和靈敏度均能達(dá)到 l00％，從而使腫瘤標(biāo)志物用于普查受到限制。 醫(yī)療資源、檢查費(fèi)

39、用的浪費(fèi),以CEA普查結(jié)腸癌為例：,,現(xiàn)已證實(shí)，除了AFP有助于提高對(duì)肝癌高危人群肝癌的篩查早診，PSA、F-PSA及其比值有助于前列腺癌的早期診斷，其他腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)對(duì)于腫瘤的早期診斷并不具有很大的意義，其臨床價(jià)值主要體現(xiàn)在分析療效、判斷預(yù)后、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等。,提高對(duì)腫瘤標(biāo)志物陰性的正確認(rèn)識(shí),雖然許多腫瘤標(biāo)志物的敏感性可以達(dá)到80%以上，但是由于腫瘤的異質(zhì)性，相當(dāng)一部分患者在腫瘤發(fā)病過(guò)程中沒(méi)有相應(yīng)腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)，導(dǎo)致許多醫(yī)生和患

40、者盲目樂(lè)觀的面對(duì)腫瘤標(biāo)志物的陰性結(jié)果，沒(méi)有做進(jìn)一步的輔助檢查，結(jié)果失去了治療腫瘤的大好時(shí)機(jī)，造成很多遺憾。因此，在臨床工作中，醫(yī)生在面對(duì)腫瘤標(biāo)志物結(jié)果的陰性報(bào)告時(shí)應(yīng)同樣提高警惕，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況仔細(xì)詢問(wèn)病史，認(rèn)真進(jìn)行體格檢查，結(jié)合相應(yīng)的輔助檢查，避免不必要的漏診發(fā)生。,引起假陰性的因素,產(chǎn)生腫瘤標(biāo)志的腫瘤細(xì)胞數(shù)目少；細(xì)胞或細(xì)胞表面被封閉；機(jī)體體液中一些抗體與腫瘤標(biāo)志（腫瘤抗原）形成免疫復(fù)合物；腫瘤組織本身血循環(huán)差，其所產(chǎn)生

41、腫瘤標(biāo)志物不能分泌到外周血中,合理評(píng)價(jià)腫瘤標(biāo)志物的異常結(jié)果,絕大多數(shù)腫瘤標(biāo)志物可同時(shí)存在于惡性腫瘤及某些良性腫瘤、炎癥、甚至正常組織中，沒(méi)有特異性為100%的腫瘤標(biāo)志物，因此腫瘤標(biāo)志物的升高不一定是腫瘤造成的。,,腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的影響因素,,,腫瘤的診斷不能單獨(dú)依靠腫瘤標(biāo)志物的檢查。單次腫瘤標(biāo)志物的輕度升高或每次檢查的結(jié)果沒(méi)有大的變化時(shí)臨床意義并不大，只有動(dòng)態(tài)的持續(xù)升高才有意義。對(duì)體檢中發(fā)現(xiàn)的某個(gè)或某幾個(gè)腫瘤標(biāo)志物的持續(xù)升高應(yīng)該提高警

42、惕，需要進(jìn)一步通過(guò)B超、CT、MR、內(nèi)鏡或最先進(jìn)的PET/CT等手段檢查，必要時(shí)須通過(guò)病理檢查才能明確診斷。,,腫瘤標(biāo)志物的變化對(duì)評(píng)價(jià)治療效果和判斷預(yù)后具有非常重要的意義腫瘤標(biāo)志物的升降能提示腫瘤患者的預(yù)后，對(duì)治療計(jì)劃的調(diào)整具有指導(dǎo)意義需要臨床醫(yī)生注意的是，化療、放療或手術(shù)后立即測(cè)定腫瘤標(biāo)志物的濃度，可能會(huì)有短暫的升高，這是由于腫瘤壞死所致，正確的檢測(cè)時(shí)間是治療后6周,合理聯(lián)合應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物,多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可提高診斷的敏感性

43、。腫瘤是單一變異細(xì)胞多次克隆的結(jié)果，其發(fā)生是多步驟、多基因的癌變過(guò)程。腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性具有復(fù)雜性及多態(tài)性，每個(gè)腫瘤實(shí)體中都存在著生物學(xué)特性有很大不同的細(xì)胞這些細(xì)胞在腫瘤標(biāo)志物的合成、表達(dá)、釋放等方面可能不盡相同。因此同一種腫瘤可含一種或多種腫瘤標(biāo)志物，而不同腫瘤或同種腫瘤的不同組織類型既可有共同的腫瘤標(biāo)志物，也可有不同的腫瘤標(biāo)志物。為了提高腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的陽(yáng)性率，選用一些特異性較高的腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，可以提高腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用價(jià)

44、值。,合理聯(lián)合應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物,有關(guān)標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè) -- 提高特異性陽(yáng)性標(biāo)志物動(dòng)態(tài)觀察 -- 提高準(zhǔn)確性 不應(yīng)以單項(xiàng)、單次檢測(cè)結(jié)果下診斷,腫瘤標(biāo)志物的定期隨訪原則,定期隨訪原則:治療后6 周做首次測(cè)定3 年內(nèi)每3 月測(cè)定一次3～5 年每半年一次5～7 年每年一次隨訪中如發(fā)現(xiàn)有明顯升高1 月后復(fù)測(cè)一次，連續(xù)2 次升高，可預(yù)示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移常早于臨床癥狀和體征的出現(xiàn)；對(duì)于臨床及時(shí)處理有極大幫助聯(lián)合檢測(cè)原則: 同一種腫瘤可

45、有一種或幾種腫瘤標(biāo)志物異常合理選擇幾項(xiàng)靈敏度、特異性能互補(bǔ)的腫瘤標(biāo)志物構(gòu)成最佳組合，進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)。,腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的影響因素,分析前1. 標(biāo)本采集對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響:⑴ 前列腺按摩、前列腺穿刺、射精、導(dǎo)尿和直腸鏡檢查后，血液PSA和PAP值可升高(宜在此操作過(guò)后一周取樣）；⑵ 肝、腎功能異常和膽道排泄不暢、膽汁淤滯等均可造成如CEA、ALP、GGT等濃度增高,,某些藥物會(huì)影響腫瘤標(biāo)志物的濃度，如抗雄激素治療前列腺癌時(shí)可抑制PSA產(chǎn)

46、生，導(dǎo)致PSA假陰性結(jié)果。唾液和汗液污染標(biāo)本可使鱗狀上皮細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC）、CA 19-9濃度升高，CEA也會(huì)輕度升高,標(biāo)本保存對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響,血液標(biāo)本采集后應(yīng)及時(shí)離心，若從采血到血清分離的間隔時(shí)間﹥60min， NSE濃度會(huì)從血小板中釋放而增高；保存於4℃冰箱中，24小時(shí)內(nèi)測(cè)定；如在2～3個(gè)月內(nèi)測(cè)定，則應(yīng)-20℃保存，避免反復(fù)凍融。 酶類和激素類腫瘤標(biāo)志物不穩(wěn)定，易降解，應(yīng)及時(shí)測(cè)定或低溫保存。,,由于紅細(xì)胞和血小板中也存

47、在神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE），因此，樣本溶血可使血液中NSE濃度增高（RBC中有大量的NSE，1%的溶血可使血清NSE升高5ug/L)。 黃疸血樣本，會(huì)引起PSA的檢測(cè)值升高。,,分析中 測(cè)定方法和試劑對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響 從方法學(xué)來(lái)看，腫瘤標(biāo)志物測(cè)定方法很多，有放射免疫測(cè)定法，酶聯(lián)免疫測(cè)定法，化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法等，每種測(cè)定方法有自己的精密度和重復(fù)性，但手工操作的方法重復(fù)性較差，誤差比較大，操作時(shí)要特別認(rèn)真；用

48、自動(dòng)化儀器進(jìn)行測(cè)定，重復(fù)性好，誤差小。,,交叉污染對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響： 當(dāng)測(cè)定非常高濃度標(biāo)本時(shí)，交叉污染成為一個(gè)導(dǎo)致假陽(yáng)性的潛在問(wèn)題。所以應(yīng)不時(shí)地復(fù)查有無(wú)標(biāo)本被交叉污染。 嗜異性抗體對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響： 大多數(shù)腫瘤標(biāo)志物的測(cè)定中常使用一對(duì)鼠單克隆抗體來(lái)與腫瘤抗原反應(yīng)，如果病人血清中存在嗜異性抗體（特別是人抗鼠抗體），它可能在兩種鼠單克隆抗體間起“橋梁”作用，導(dǎo)致在無(wú)抗原的情況下，出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物濃度增高的假象。,分析后,參考值范圍：

49、不同標(biāo)本如血液、尿液、胸、腹水等，必須有不同的參考值。 不同地區(qū)、不同人群、不同方法、不同試劑和設(shè)備應(yīng)建立自己的參考值范圍。病人基礎(chǔ)測(cè)定值的變化，對(duì)于結(jié)果的分析極有價(jià)值。故應(yīng)監(jiān)測(cè)病人治療前、治療中和治療后各個(gè)階段腫瘤標(biāo)志物含量的變化，最好畫(huà)一張腫瘤標(biāo)志物含量的變化的曲線圖，以便綜合分析,,,,一般病人的結(jié)果在排除檢測(cè)方法引起的誤差后，上升或下降25％都有臨床價(jià)值。對(duì)于測(cè)定結(jié)果特別異常的標(biāo)本必須復(fù)查，以防測(cè)定誤差。由于腫瘤標(biāo)志物測(cè)定

50、其臨床意義的特殊性，必須加強(qiáng)與臨床的交流和溝通當(dāng)改變腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)方法和試劑時(shí)，必須通知臨床，否則會(huì)影響結(jié)果的判斷 必須知道腫瘤標(biāo)志物的半壽期（手術(shù)后降到一半所需的時(shí)間），這有助解釋某些腫瘤標(biāo)志物，如AFP和hCG 的濃度變化，對(duì)于臨床療效判斷有重要意義。,83,腫瘤標(biāo)志物的生物半衰期,腫瘤標(biāo)志物臨床檢測(cè)應(yīng)用原則,為了使腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)在臨床中發(fā)揮更好的作用，中華檢驗(yàn)學(xué)會(huì)腫瘤標(biāo)志物專家委員會(huì)制定了《腫瘤標(biāo)志物臨床檢測(cè)應(yīng)用原則》,腫瘤標(biāo)志

51、物臨床檢測(cè)應(yīng)用原則（1） 腫瘤標(biāo)志物是腫瘤輔助診斷、預(yù)后判斷、療效觀察、復(fù)發(fā)檢測(cè)的重要指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)使用國(guó)家有關(guān)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的儀器和試劑，做好室內(nèi)質(zhì)控和參加室間質(zhì)評(píng)，以保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和重復(fù)性。,腫瘤標(biāo)志物臨床檢測(cè)應(yīng)用原則（2） 由于腫瘤標(biāo)志物對(duì)于惡性腫瘤的診斷目前尚無(wú)足夠的靈敏度和特異性，故主要用于腫瘤的輔助診斷。不能單憑腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性進(jìn)行診斷；也不提倡對(duì)無(wú)癥狀人群進(jìn)行普查（除甲胎蛋白和前列腺特異性抗原外），但可用于高

52、危人群的篩查。,腫瘤標(biāo)志物臨床檢測(cè)應(yīng)用原則（3） 應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物對(duì)高危人群進(jìn)行篩查時(shí)應(yīng)遵循下列原則：1、該腫瘤標(biāo)志物對(duì)早期腫瘤有較高的靈敏度。2、測(cè)定方法的靈敏度高、特異性和重復(fù)性良好。3、對(duì)該腫瘤有較好的早期治療的方法。4、篩查費(fèi)用經(jīng)濟(jì)、合理。,腫瘤標(biāo)志物臨床檢測(cè)應(yīng)用原則（4） 由于絕大多數(shù)腫瘤標(biāo)志物的器官特異性不強(qiáng)，因此腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性不能對(duì)腫瘤進(jìn)行絕對(duì)定位。但極少數(shù)腫瘤標(biāo)志物，如前列腺特異性抗原、前列腺酸性

53、磷酸酶、甲胎蛋白和甲狀腺球蛋白等對(duì)器官定位有一定價(jià)值。,腫瘤標(biāo)志物臨床檢測(cè)應(yīng)用原則（5） 一般而言，腫瘤標(biāo)志物濃度與腫瘤大小和臨床分期之間存在著一定的關(guān)聯(lián)。但需注意各分期的腫瘤標(biāo)志物濃度范圍較寬，會(huì)有互相重疊。,腫瘤標(biāo)志物臨床檢測(cè)應(yīng)用原則（6） 腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用價(jià)值主要是對(duì)腫瘤的療效判斷和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)。它有助于評(píng)價(jià)手術(shù)、放療、化療和生物治療手段是否有效。為確定何種腫瘤標(biāo)志物適用于該患者的療效、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)，應(yīng)在治療前尋找明確

54、升高的腫瘤標(biāo)志物作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)。,腫瘤標(biāo)志物臨床檢測(cè)應(yīng)用原則（7） 使用不同方法、不同試劑測(cè)定同一種腫瘤標(biāo)志物時(shí)，其值可能出現(xiàn)差異。同一患者在治療前后及隨訪時(shí)，應(yīng)采用同一種方法和試劑；在更換檢測(cè)方法和試劑時(shí)，應(yīng)作比對(duì)。,腫瘤標(biāo)志物臨床檢測(cè)應(yīng)用原則（8） 治療結(jié)束后應(yīng)測(cè)定治療前升高的腫瘤標(biāo)志物作定期隨訪。隨訪中如發(fā)現(xiàn)升高（高于首次值25%），應(yīng)在1月內(nèi)復(fù)測(cè)1次，若2次增高，則預(yù)示復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，且早于臨床發(fā)現(xiàn)。,腫瘤標(biāo)志物臨床檢

55、測(cè)應(yīng)用原則（9） 同一腫瘤或不同類型腫瘤可有一種或幾種腫瘤標(biāo)志物濃度異常，同一腫瘤標(biāo)志物可在不同腫瘤中出現(xiàn)。為提高腫瘤標(biāo)志物的輔助診斷價(jià)值和確定腫瘤患者的隨訪指標(biāo)，經(jīng)科學(xué)分析、嚴(yán)格篩查，合理選擇幾項(xiàng)（3-5項(xiàng)）靈敏度高、特異性好的腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)。,腫瘤標(biāo)志物臨床檢測(cè)應(yīng)用原則（10） 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)工作者應(yīng)了解腫瘤標(biāo)志物的方法學(xué)評(píng)價(jià)并積極參加對(duì)腫瘤標(biāo)志物的評(píng)估和臨床應(yīng)用的討論；檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)團(tuán)體應(yīng)制定相應(yīng)的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用原