尿毒癥繼發(fā)性甲旁亢

1、尿毒癥繼發(fā)性重度甲旁亢的診療,,尿毒癥繼發(fā)性重度甲旁亢,一、定義二、流行病學(xué)三、發(fā)病機(jī)制四、臨床表現(xiàn)五、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查五、治療,尿毒癥繼發(fā)性重度甲旁亢定義,尿毒癥患者腎小球率過(guò)濾降低，體內(nèi)刺激甲狀旁腺的因素，特別是低血鈣、低血鎂和高血磷，腺體受刺激后增生、肥大，分泌過(guò)多的甲狀旁腺激素，代償性維持血鈣、磷正常。隨病程進(jìn)展，PTH促使破骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞增生活躍，形成新的網(wǎng)織骨，高濃度的血磷又與鈣結(jié)合沉積于這些新骨上，這些

2、過(guò)度鈣化的新骨堆積在干骺端、軟骨下及椎體，形成骨分層狀硬化和四肢骨骨質(zhì)疏松。 若iPTH＞600（pg/ml） ，大于正常值6倍，稱為重度甲旁亢。,流行病學(xué),,發(fā)病機(jī)制,(1) 低鈣血癥及鈣受體的下調(diào) (2) 磷潴留(3) 維生素D 及其受體減少(4) 靶器官對(duì)PTH反應(yīng)下降 (5) 甲狀旁腺自主性增生(6) PTH 降解改變(7) 酸中毒(8) 尿毒癥毒素等,血鈣及鈣受體,慢性腎衰,

3、1,25(OH)2D3 ↓,,,血Ca2+ ↓,磷潴留,胃腸道鈣吸收↓,,,,,,,,,Ca2+,,,,,細(xì)胞膜鈣通道,細(xì)胞外鈣敏感受體(Ca2+ sensing receptor CaR),,,,,PTH分泌,CaR: G蛋白偶聯(lián)細(xì)胞表面受體超家族 G-protein-sensing receptor GPR,血Ca2+ ↑,,CaR 激活,磷酸脂酶C 激活,三磷酸肌醇 IP3↑二乙酰甘油 DG ↑,細(xì)胞內(nèi)Ca2+

4、↑,,胞內(nèi)鈣動(dòng)員↑胞外鈣內(nèi)流↑,,,,,CaR 主要作用1.介導(dǎo)細(xì)胞外鈣對(duì)PTH分泌的調(diào)節(jié)2.參與機(jī)體“鈣調(diào)定點(diǎn)”的設(shè)置，調(diào)節(jié)PTH合成及組織增生3.影響腎臟鈣的排泄 調(diào)節(jié)腎臟活性維生素D的合成 介導(dǎo)氨基糖苷類抗生素的腎臟毒性作用 介導(dǎo)高鎂血癥的病理作用等,低鈣血癥引起血PTH ↑,,血Ca2+↓,,,,,（數(shù)分鐘內(nèi)）,（數(shù)小時(shí)或數(shù)天后 ）,1.PTH釋放↑2.PTH降解↓3.降解片斷再利用↑,PTH mRNA表

5、達(dá) ↑1.PTH基因上游 2315kb 處負(fù)性鈣反應(yīng)元件介導(dǎo)2.轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機(jī)制 PTH mRNA 降解↓,（數(shù)周或數(shù)月后）,,,DNA 復(fù)制↑細(xì)胞分裂↑組織增生↑,PTH 合成增多，釋放增加,,,,,CaR,細(xì)胞內(nèi)Ca2+ ↓,,,,新近研究發(fā)現(xiàn) 1.尿毒癥甲狀旁腺CaR 基因和蛋白質(zhì)合成↓，在結(jié)節(jié)性增生部位比彌漫性增生部位更明顯。 2.甲狀旁腺中增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)與CaR 存在明顯負(fù)相關(guān)，提示CaR 的下調(diào)

6、可能參與了甲狀旁腺細(xì)胞的增生，并導(dǎo)致細(xì)胞外鈣變化對(duì)PTH 正常的抑制能力下降，致使PTH 分泌增加。 3.磷潴留可能是引起CaR 下調(diào)的重要原因，高磷飲食的尿毒癥大鼠甲狀旁腺CaR 基因和蛋白表達(dá)顯著減少，而低磷飲食可使其完全糾正。,磷潴留,“矯枉失衡 Trade off ” 學(xué)說(shuō),1.胃腸道吸收的磷(約1120mg/d) 90% 經(jīng)腎臟排泄(約910mg/d) 。2.腎臟病變時(shí)極易造成磷潴留，當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率下降到30ml/

7、min 時(shí)，從腎排出的磷就會(huì)在體內(nèi)蓄積引起高磷血癥，刺激PTH合成及釋放。3.磷潴留主要通過(guò)降低血鈣、抑制腎臟活性維生素D合成、引起骨骼抵抗等途徑間接發(fā)揮作用。,新近研究,血磷升高可直接刺激PTH合成，并參與甲狀旁腺組織的增生，而低血磷具有相反作用。,磷還可以不依賴血鈣和1,25 (OH) 2D3 的作用，直接刺激PTH的分泌，其機(jī)制可能與c-fos、c-jun 和PRAD-1（甲狀旁腺腺瘤1） 等原癌基因表達(dá)有關(guān)。,甲狀旁腺細(xì)胞感受

8、細(xì)胞外磷的機(jī)制,1.鈉磷同向轉(zhuǎn)運(yùn)體 PiT-12.甲狀旁腺上磷受體（或磷敏感分子）,甲狀旁腺細(xì)胞有絲分裂,細(xì)胞周期蛋白,細(xì)胞周期素依賴性激酶 cdk,,,,,促進(jìn),cdk抑制物 如cdk抑制因子p21,,抑制,促有絲分裂因素,,,,,抗有絲分裂因素,,高血磷,,TGFα↑,,限磷,,Dusso AS等，2001,1.高磷培養(yǎng)液(218mmol/L)，PTH 分泌↑，6倍于低磷培養(yǎng)液 (12mmol/L)。（Almaden Y等

9、，1996） 2 .大鼠，低磷飲食，PTH mRNA結(jié)合力↓，PTH mRNA 降解↑ 大鼠，低鈣飲食，PTH mRNA結(jié)合力↑, PTH mRNA穩(wěn)定性↑ （Moallem E 等， 1998） 3.尿毒癥大鼠，高磷飲食，數(shù)天內(nèi)，甲狀旁腺重量、蛋白、 DNA 含量↑ 低磷飲食能直接抑制有絲分裂原，從而影響細(xì)胞增生。 （Slatopolsky E等，1999）,4.尿毒癥動(dòng)物低磷飲食兩天，甲

10、狀旁腺細(xì)胞細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白p21 及其RNA水平↑，表明低磷飲食可通過(guò)p21 抑制甲狀旁腺細(xì)胞增生。（Dusso A 等，1998 ）,磷與鈣調(diào)控閾值 磷使鈣調(diào)控閾值上移，血磷越高，PTH 的基礎(chǔ)分泌量和最大分泌量也就越高。（Llach F等，1999）,3.5 4.0 4.5 5.0

11、 5.5,高磷血癥,骨骼對(duì)PTH抵抗,低鈣血癥,↓1,25(OH)2D3,↓腸鈣吸收,甲旁腺細(xì)胞生長(zhǎng)↑,甲旁腺對(duì)VD3抵抗,PTH分泌↑,磷潴留引起繼發(fā)性甲旁亢機(jī)制,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Vit D3及維生素D受體 VDR,腎組織破壞,近曲小管上皮細(xì)胞線粒體內(nèi)的1-α羥化作用↓,1，25 (OH) 2D3 生成↓，鈣調(diào)控閾值↑,,,位于甲狀旁腺細(xì)胞中的胞漿和胞核上 類固醇/甲狀腺超家族核受體,視黃

12、酸X受體 Retinoid X receptor,1,25 (OH) 2D3受體 VDR,1,25 (OH) 2D3,VDR,+,,,VDR-RXR 異二聚體,RNA聚合酶Ⅱ介導(dǎo)PTH轉(zhuǎn)錄↓,PTH mRNA↓,甲狀旁腺細(xì)胞的增生↓,（Slatopolsky E等， 1999）,,,,,,維生素D反應(yīng)元件 VDRE,活性 VitD,原癌基因 c-myc表達(dá),周期蛋白激酶抑制劑p21,,,,,抑制,激活,甲狀旁腺細(xì)胞增生,,,,,抑制,1

13、,25(OH)2D3 ↓,直接作用,抑制PTH基因轉(zhuǎn)錄作用↓甲旁腺Vit D受體↓抑制甲旁腺細(xì)胞增殖作用↓鈣受體表達(dá)↓調(diào)節(jié)PTH分泌鈣定點(diǎn)↓,間接作用,腸吸收鈣↓骨骼對(duì)PTH作用抵抗,甲狀旁腺功能異常,低鈣血癥,甲狀旁腺功能亢進(jìn),1,25(OH)2D3降低引起繼發(fā)性甲旁亢機(jī)制,,,,,,,,,,,,,慢性腎衰甲狀旁腺異常,甲狀旁腺增生：彌漫、結(jié)節(jié)維生素D受體表達(dá)降低鈣受體表達(dá)降低調(diào)節(jié)PTH分泌鈣調(diào)點(diǎn)增高,臨床表現(xiàn),皮膚：

14、瘙癢 1.皮膚鈣沉積 2.高PTH血癥,,肌肉：肌肉軟弱、無(wú)力、肌病。,關(guān)節(jié)：急性關(guān)節(jié)炎和假性痛風(fēng)，如肩周炎， 影響上肢抬舉。,骨骼,骨痛、骨骼畸形。 骨痛常見(jiàn)，多見(jiàn)于承重骨、足跟、髖骨。 胸廓畸形（胸骨前凸、胸椎后凸）、身高縮短，甚至脊柱壓縮性骨折，骨盆、下肢骨折。 Brown Tumor 棕色瘤：甲旁亢所致囊狀纖維性骨炎時(shí)在骨內(nèi)發(fā)生并取代骨質(zhì)的一種巨細(xì)

15、胞肉芽腫。,轉(zhuǎn)移性鈣化血管： 透析血管瘺容易栓塞，血管腔狹窄，嚴(yán)重者引起肢 端缺血壞死。心臟：嚴(yán)重時(shí)可加重瓣膜關(guān)閉不全或狹窄，出現(xiàn)明顯心臟 雜音；心肌鈣化可加重心肌病變、心力衰竭；傳導(dǎo) 束鈣化可導(dǎo)致Ⅰ度、Ⅱ度甚至Ⅲ度傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重 者致阿－斯綜合征。肺： 致肺間質(zhì)病，肺部易感染，肺功能減退。胃： 頑固性食欲減退，嚴(yán)重者可致胃出血。腦： 出現(xiàn)性格變態(tài)、脾氣古怪，腦功

16、能障礙，腦電圖有 相應(yīng)改變。骨髓：呈頑固性貧血，對(duì)促紅細(xì)胞生成素治療抵抗，血 小板功能下降。,,英式橄欖球球衫樣脊柱Rugger－Jersey spine,,,英式橄欖球球衫樣脊柱Rugger－Jersey spine,,Brown Tumor,,,Brown Tumor,多發(fā) Brown Tumors,,,治療前,VitD治療后,Brown Tumor,,,假性骨折,假性骨折,治療前,活性維生素D

17、治療后,假性骨折,脛骨遠(yuǎn)端畸形,股骨頸病理性骨折,,,骨膜下吸收,,,,,,,慢性腎衰骨骼外鈣化——關(guān)節(jié)周圍鈣化,肺鈣化,嚴(yán)重血管鈣化、缺血性壞死,,動(dòng)脈鈣化局部組織缺血壞死（calciplylaxis),動(dòng)脈鈣化,動(dòng)脈鈣化局部組織缺血壞死（calciplylaxis)皮膚活檢示：血管鈣化，血栓形成,,,Technetium-99m 骨掃描,,肺顯影,,頭顱骨顯影,實(shí)驗(yàn)室檢查,1. 鈣、磷、鎂水平：重度甲旁亢呈高鈣、高磷，血鎂通常升高

18、。2.血PTH：iPTH＞600（pg/ml） ，大于正常值6倍。3.血1,25(OH)2D3 、1－α（OH）D3 ：濃度下降。,3. 骨形成的生物學(xué)標(biāo)記物（1）骨鈣素（BGP）：由骨細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的一種具生物活性的非膠原蛋白，是骨形成的一個(gè)靈敏的生化指標(biāo)，在甲旁亢時(shí)血BGP升高。 （2）Ⅰ型前膠原羧基前肽（PICP）：由Ⅰ型前膠原肽鏈形成Ⅰ型膠原分子過(guò)程中，在前膠原羧基蛋白酶的作用下修剪所得。其分子量為100000D，不通過(guò)

19、腎小球基底膜，由肝臟代謝清除，可反映骨形成情況。 血清堿性磷酸酶總活力 骨特異性堿性酸酶(BAP)和I型前膠原C端肽升高3. 骨吸收的生物學(xué)標(biāo)記物：血清膠原分解產(chǎn)物和酸性 磷酸酶升高4. 血清PTH升高5. 血漿1,25(OH)2D3水平降低,4.骨吸收的生物學(xué)標(biāo)記物：（1）骨特異性堿性酸酶(ALP-BAP)：反映PTH對(duì)骨的作用及成骨細(xì)胞活性，和I型前膠原C端肽升高。（2）Ⅰ型膠原羧基調(diào)聚肽（ICTP）：Ⅰ型膠

20、原分解代謝產(chǎn)物，可反映骨吸收情況。（3）吡啶酚（PYD）和脫氧吡啶酚（DPD）：成熟Ⅰ型膠原的交聯(lián)物，在骨吸收、膠原降解時(shí)釋放到血中，不經(jīng)代謝，經(jīng)尿排出，在尿中含量不受飲食影響，能較好反映骨吸收，但腎衰竭患者尿PYD、DPD變化及其與骨組織形態(tài)學(xué)的相關(guān)性尚需進(jìn)一步研究。,B型超聲,1. 腺體增大，形態(tài)多樣，以卵圓形及不規(guī)則型多見(jiàn)。 2. 下甲狀旁腺增生常多于上甲狀旁腺，左、右側(cè)增生的 數(shù)量無(wú)明顯差異。 3. 增

21、生的甲狀旁腺與周圍組織界限清晰。 4. 腺體內(nèi)部回聲低，部分可有液化，液化區(qū)PTH水平明 顯高于正常。 5. 可見(jiàn)鈣化灶，在10mm以上者可有環(huán)形鈣化灶。,1.腺體周圍有血管包繞，與甲狀腺及周圍組織形成 顯界限。2.腺體內(nèi)有豐富的動(dòng)靜脈血流，較大腺體內(nèi)可呈網(wǎng)狀 分布，輕度增大的腺體內(nèi)僅見(jiàn)點(diǎn)狀血流。,彩色多普勒,在腺體內(nèi)能引出典型的單峰低阻動(dòng)脈血流頻譜和 平穩(wěn)的靜脈血流頻譜。,脈沖多普勒,超聲檢查鑒

22、別,一、與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的鑒別,另：1.穿刺細(xì)胞學(xué)檢查或穿刺液做生化檢查：鑒別異位于 甲狀腺內(nèi)的甲狀旁腺、甲狀腺腺瘤和甲狀腺癌，因 后2者多為單發(fā),且內(nèi)多有豐富血流信號(hào)。 2.99m Tc-MIBI和99mTc-4 核素檢查：敏感性及特異性 均明顯優(yōu)于超聲及磁共振成像，有助于鑒別診斷。,,,結(jié)節(jié)性甲狀腺腫,繼發(fā)性甲旁亢,甲狀腺形態(tài),不對(duì)稱增大結(jié)節(jié)間組織回聲不均,不影響正常甲狀腺形態(tài)與回聲

23、,結(jié)節(jié)形態(tài),,,多個(gè)、邊界不清、大小不等、高強(qiáng)度回聲,單個(gè)、邊界清楚均勻、低回聲,血流,血流少,血流豐富,二、與頸部淋巴結(jié)的鑒別,,,頸部淋巴結(jié),繼發(fā)性甲旁亢,運(yùn)動(dòng),形態(tài),,,血管,隨吞咽動(dòng)作上下移動(dòng),不隨吞咽動(dòng)作移動(dòng),卵圓形、不規(guī)則型為主長(zhǎng)短徑差異不大,扁圓形、扁條形為主長(zhǎng)徑﹥短徑,外有血管環(huán)繞分支進(jìn)入腺體,外無(wú)血管環(huán)繞淋巴門處見(jiàn)血管進(jìn)入,血流,血流豐富網(wǎng)狀、彩球狀、排列無(wú)序,血流較少以淋巴門為中心呈放射狀,另：注意

24、與食管、血管及頸長(zhǎng)肌等鑒別。,X線檢查,1.骨皮質(zhì)變薄2.全身骨骼普遍脫鈣3.骨硬化4.假性囊性病變,有研究發(fā)現(xiàn)，手指骨的骨膜下骨吸收與iPTH水平正相關(guān)，是反映甲旁亢骨病溶骨的特征性X線表現(xiàn)。 另有作者用DEXA（雙能X線吸收術(shù)）技術(shù)發(fā)現(xiàn)，頭顱骨局部骨密度與iPTH水平存在負(fù)相關(guān)。,核醫(yī)學(xué)檢查,1.1989 年，Coakley 等首次報(bào)道將MIBI用于甲狀旁腺顯像 2. 99mTc - MIBI 雙時(shí)相技術(shù)：利

25、用在甲狀腺組織和亢進(jìn) 的甲狀旁腺組織中的代謝速率不同，即在甲狀腺中清除 較快，而在功能亢進(jìn)的甲狀旁腺中清除較慢，并用延遲 相與早期相比較，可以診斷功能亢進(jìn)的甲狀旁腺組織。 3.文獻(xiàn)報(bào)道99mTc - MIBI 診斷甲旁腺腺瘤的敏感性和特異 性均 >90%,甚至達(dá)到100%。（Sofferman RA 等，1996）,一、99mTc - 甲氧基異丁基異晴(MIB

26、I) 99mTc - MIBI,15分鐘 甲狀腺顯影清晰，右葉下極見(jiàn)圓形放射性濃聚灶，與周圍正常甲狀腺放射性比值為 1.34 。,120分鐘 延遲相 甲狀腺影像顯著淡退，右葉下極濃聚灶更為清晰，與甲狀腺比值上升為 1.58。,具有重要定位診斷價(jià)值，在嚴(yán)重的晚期甲旁亢呈現(xiàn)腺體增生明顯時(shí)，掃描時(shí)可見(jiàn)同位素腺體內(nèi)濃聚。,二、ECT同位素掃描甲狀旁腺,骨活檢及鑒別診斷,纖維性骨炎 ：成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞數(shù)量和活性增

27、 加，類骨質(zhì)增多，小梁周圍纖維化。骨軟化： 類骨質(zhì)縫增寬，四環(huán)素標(biāo)記骨礦化降?；旌闲怨遣。?纖維性骨炎和骨軟化同時(shí)存在。鋁相關(guān)性骨?。轰X染色超過(guò)骨小梁表面積15%，骨 形成率<220μm2/mm2.d非動(dòng)力性骨?。侯惞琴|(zhì)正?；蚪档停切纬陕式档?。,正常骨切片,正常骨偏振光切片：只有層狀膠原,正常骨四環(huán)素標(biāo)記(未染色

28、熒光顯微鏡檢),輕度甲旁亢未礦化類骨質(zhì)長(zhǎng)度增加，類骨質(zhì)縫寬及礦化骨量正常,纖維性骨炎類骨質(zhì)是網(wǎng)狀和板層膠原混合物存在大量成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和纖維化,纖維性骨炎偏振光切片：網(wǎng)狀和層狀膠原,嚴(yán)重纖維性骨炎四環(huán)素雙標(biāo)記：標(biāo)記之間的距離和雙標(biāo)記總長(zhǎng)度增加 證明高骨形成率(未染色熒光顯微鏡檢),骨硬化礦化骨量增加,骨軟化骨膜下吸收，充以未礦化的類骨質(zhì),骨軟化未礦化類骨質(zhì)寬度和總量增加,骨軟化偏振光

29、切片：膠原定向?qū)訝钆帕?骨軟化四環(huán)素單標(biāo)記：缺乏雙標(biāo)記表明骨形成異常低(未染色熒光顯微鏡檢),發(fā)育不良性骨病未礦化類骨質(zhì)量顯著降低，成骨細(xì)胞扁平,發(fā)育不良性骨病四環(huán)素雙標(biāo)記：四環(huán)素?cái)z取總量降低，數(shù)量也降低，雙標(biāo)記比率短，表明骨形成降低。,鋁中毒性骨病 礦化物表面鋁染色陽(yáng)性,混合性骨病 未礦化類骨質(zhì)寬度和總量增加，成骨細(xì)胞數(shù)也增加骨髓腔內(nèi)存在纖維化,診 斷,根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、相關(guān)影像學(xué)檢查及骨活檢等不難確診

30、。,除外其他原因如維生素D中毒、骨腫瘤、特發(fā)性血鈣增多癥、結(jié)節(jié)病、家族性良性高血鈣、甲亢、維生素A過(guò)多癥等，以及低血磷抗D佝僂病及腎小管酸中毒等疾病。,治 療,一、內(nèi)科治療,1、控制高血磷,（1）限制磷的攝入 a.限制蛋白質(zhì)攝入，0.6g/(kg·d) b.透析患者，蛋白質(zhì)攝入1～1.5 g/(kg·d) c.飲食磷攝入控制在600～1200mg/d d.限制含鎂飲食,（2

31、）磷結(jié)合劑,a．鋁磷結(jié)合劑：存在招致血鋁升高危險(xiǎn)，骨、中樞神 經(jīng)毒性現(xiàn)不主張使用。 b. 鈣磷結(jié)合劑 碳酸鈣：含鈣元素40％，可降血磷、升血鈣，抑 制PTH分泌，不增加鈣磷乘積，糾正 酸中毒，劑量3-10g/d，注意高鈣血癥。 醋酸鈣：含鈣元素25％?？焖偃芙?，有效結(jié)合磷，

32、 有研究證明醋酸鈣效率高且鈣吸收少。 酮酸鈣：控制血磷在45～55mg/l。,鈣磷結(jié)合劑,,,,胃腸道,結(jié)合磷,,磷吸收↓,,血鈣↑,,鈣磷骨沉積鈣磷軟組織沉積,,,,PTH↓,骨釋放磷↓,,,,,,,血磷↓,磷結(jié)合劑加含314mg磷試驗(yàn)餐的比較,結(jié)合劑 元素鈣 凈磷吸收率 凈鈣吸收率安慰劑 263±9 42±17醋酸

33、鈣 1000mg 89±17 190±17碳酸鈣 1000mg 151±14 251±27碳酸鋁 450mg(鋁) 61±17,,,,c．新型磷結(jié)合劑 Ⅰ.聚丙烯胺-鹽酸鹽 renagel：不含鈣、鋁，輕中 度降磷，具有降脂作用，不易引起高鈣血癥

34、 Ⅱ.鑭磷結(jié)合劑：組織吸收少，毒性小 Ⅲ.鐵磷結(jié)合劑：補(bǔ)充鐵劑同時(shí)結(jié)合磷，如葡萄聚糖鐵、 麥芽糖鐵、右旋糖苷鐵、枸櫞酸銨鐵、氯化鐵等,（3）磷轉(zhuǎn)運(yùn)體阻斷劑,煙酰胺及其類似物,鈉磷同向轉(zhuǎn)運(yùn)體 Ⅱb 表達(dá),,影響,,,,糞便排磷,增加,膦甲酸,,鈉磷同向轉(zhuǎn)運(yùn)體 Ⅲ,（4）加強(qiáng)磷清除,a.通過(guò)彌散、對(duì)流、兩室模型進(jìn)行b.透析始1-2小時(shí)清除效果好，以后漸差 故認(rèn)為日間短時(shí)透析能改善高

35、血磷c.清除量取決于血磷濃度、透析膜面積、超濾率和血透頻次d.腹透不比血透清除磷更具優(yōu)勢(shì)。,傳統(tǒng)血透4小時(shí)，血流速300ml/min，透析液流速500ml/min，大約除磷500-600mg。,2.維持血鈣水平及鈣受體激動(dòng)劑,a.防止低鈣,b.預(yù)防高鈣和異位鈣化,,補(bǔ)鈣1～1.5g,,,,,,降磷,活性維生素D,,,,,監(jiān)測(cè)血鈣,服用鈣磷結(jié)合劑活性維生素D及其他鈣劑,目的：維持輕度正鈣平衡,,嚴(yán)重軟組織鈣化,,透析液鈣

36、 1.5mEq/L (Llach F等，1996),,,低鈣透析 1.0-1.5mEq/L （Fernandez E等，1994）,鈣受體激動(dòng)劑 calcimimetics,1.苯烷基胺類化合物2.模仿、增強(qiáng)細(xì)胞外Ca2+作用3.以 NPS R-467 和 NPS R-568 為代表，后者的效力是前者 的2倍；美國(guó)安進(jìn)AMG-073,降鈣素分泌↑,甲狀旁腺組織增生↓,鈣受體激動(dòng)劑,,,,治療腎性骨病,

37、,,,血PTH ↓,鈣濃度↓,,,,減少成骨活性↓破骨細(xì)胞活性↓,,破骨細(xì)胞活性↓骨骼重吸收↓,,,,,,,,3.活性維生素D3及其衍生物,活性維生素D3,,,,腸道吸收Ca↑,血鈣↑,,PTH↓,,甲狀旁腺,,,,,前PTH原基因轉(zhuǎn)錄↓前PTH原mRNA↓,細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度,,,甲狀旁腺細(xì)胞增生↓,使用1,25(OH)2D3的指征,重度甲旁亢 PTH > 600pg/dl 正常值5倍以上

38、 口服沖擊或靜脈注射極重度甲旁亢 PTH> 1200pg/dl 正常值10倍以上 藥物治療往往無(wú)效,重度甲旁亢1,25(OH)2D3使用方法,1. 口服沖擊療法：,PTH > 600pg/dl 2 - 4 μg/次,腹透 2次/周,血透 2~3次/周,PTH > 1200pg/dl 4 - 6 μg/次,,,2. 靜脈注射療法：適用于血透患者,PTH > 600pg/dl

39、 2 - 4 μg/次,PTH > 1200pg/dl 4 - 6 μg/次,,血透時(shí),靜脈注射1,25(OH)2D3的禁忌征,1.中重度高鈣血癥或有高鈣血癥癥狀，血鈣﹥3.0mmol/l2.血磷﹥ 2.3mmol/l3.鈣磷乘積﹥ 70上述情況經(jīng)治療糾正后可以靜脈使用。,1,25(OH)2D3治療的副作用及治療失敗,1.高磷血癥 降磷治療2.高鈣血癥 低鈣透析,口服1,25(OH)2D3 高磷和高

40、鈣發(fā)生率分為70%和75%。靜脈用藥發(fā)生率相對(duì)較低。,新型VitD3衍生物,特點(diǎn)： 1.顯著降低PTH合成及釋放，無(wú)高血鈣 2.保留活性維生素D參與VDR結(jié)合的A 環(huán) 3.修改D環(huán)和側(cè)鏈,新型VitD衍生物,,,,改變VitD結(jié)合蛋白 DBP的親和力,,與其他載體如脂蛋白結(jié)合,,改變細(xì)胞攝取,,,活性代謝產(chǎn)物細(xì)胞內(nèi)聚集,獨(dú)特的膜結(jié)合受體mVDR激活非基因途徑,

41、,不同的降解滅活速度,,改變VDR-RXR性狀,幾種新型VitD衍生物,1. 1-α 羥維生素D2：Hectoral，肝內(nèi)代謝，不引起血鈣升高，使 用時(shí)不需調(diào)整鈣磷結(jié)合劑劑量。（Goodman WG等，2001）2. 22－oxa－1,25（OH）2D3：OCT，短暫刺激腸道對(duì)鈣吸收，很少 產(chǎn)生高鈣血癥，主要聚積在甲狀旁腺細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)抑制甲狀旁腺 細(xì) 胞的生長(zhǎng)減少PTH分泌。（Schroeder NJ等，200

42、0）3. 19－nor－1,25（OH）2D2：Paricalcitol，抑制尿毒癥甲狀旁 腺生 長(zhǎng)和分泌，上調(diào)腸道VDR表達(dá)作用弱，不易引起高血鈣、高 血磷。（Takahasih F等，1997；Martin KJ等，1998）4. 2β－1,25（OH）2D3：ED71，增加骨形成，降低骨吸收，增加 骨密度。 5. 24,25（OH）2D3：可不依賴血鈣水平而直接抑制PTH對(duì)骨的作用。,化學(xué)性甲狀旁腺切除,選擇性經(jīng)皮乙

43、醇注射注射適應(yīng)征,1. 血清鈣濃度正常，但血清PTH>400pg/ml2. 血清學(xué)指標(biāo)、影響學(xué)檢查或骨活檢診斷高轉(zhuǎn)換型骨病3. 超聲證實(shí)穿刺針至少可達(dá)一個(gè)增大的甲狀旁腺4. 對(duì)藥物治療抵抗5. 病人接受6. 排除鋁中毒性骨病,Fukagawa M等，1999,1.增生甲狀旁腺腺體數(shù)量 > 3 個(gè) iPTH > 2000 pg/dl，療效差2. 部分難治性繼發(fā)性甲旁亢外科手術(shù)療效優(yōu)于乙醇注射3. 有

44、些患者需配合活性維生素D3 沖擊4. 定期檢查iPTH 及生化指標(biāo)，合理調(diào)整藥物以鞏固療效,需要注意,甲狀旁腺手術(shù)切除,手術(shù)方案,1.甲狀旁腺次全切除：4枚甲狀旁腺切除3枚，術(shù)后易復(fù)發(fā)（ >30% ）2.甲狀旁腺全切：易出現(xiàn)術(shù)后甲狀旁腺功能減退3.甲狀旁腺全切+前臂種植：經(jīng)富永芳博證實(shí)，復(fù)發(fā)率<5%，療效獲國(guó)際公認(rèn),甲狀旁腺手術(shù)切除適應(yīng)征,有明確的繼發(fā)性甲旁亢證據(jù)，排除鋁中毒有下列任何一項(xiàng)者1. 持續(xù)高鈣血癥，血鈣

45、>11.5mg/dl2.嚴(yán)重高PTH：iPTH﹥300pg/ml，高AKP3. Ca×P >70，伴異位鈣化證據(jù)4.難治性瘙癢5. 進(jìn)行性骨骼、關(guān)節(jié)疼痛，骨折或畸形6. 甲狀旁腺腫大7.對(duì)內(nèi)科治療抵抗；,繼發(fā)性甲旁亢對(duì)內(nèi)科治療抵抗指標(biāo)（1）高血鈣﹥2.88mmol/l；（2）高PTH﹥5倍正常值；（3）持續(xù)高AKP；（4）不能控制的高磷血癥；（5）Ca×P﹥70～80（以mg/dl

46、計(jì)）；（6）嚴(yán)重的骨痛、瘙癢、肌無(wú)力；（7）異位鈣化。,手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥,1.喉返神經(jīng)損傷2.甲狀旁腺功能減退3.移植物為新生物4.復(fù)發(fā)5.骨饑餓：術(shù)前及術(shù)后充足補(bǔ)充骨化三醇，術(shù)后補(bǔ)充鈣劑,,,,PTH過(guò)度分泌、甲狀旁腺增生肥大、程度,限制磷攝入磷結(jié)合劑口服維生素D 早期,1,25(OH)2D3沖擊CaR激動(dòng)劑新型活性維生素D 中期,選擇性乙醇注射 甲狀旁腺切除1,25(

47、OH)2D3直接注射 中晚期 晚期,非動(dòng)力性骨病的治療,避免過(guò)早或過(guò)多使用1,25(OH)2D3降低透析液鈣濃度避免服用含鋁磷結(jié)合劑或其他來(lái)源的鋁,輕度腎衰(Ccr 80~50ml/min) 腎性骨病的治療,1. 限制磷的攝入：600~900mg/日2. 給磷結(jié)合劑：碳酸鈣或醋酸鈣 0.5~1.0g/餐3. 監(jiān)測(cè)血PTH,腎性骨病的序貫治療,中度腎衰(Ccr 50~25ml/min)腎性骨病的治療,1

48、. 限制磷的攝入2. 給磷結(jié)合劑3. 監(jiān)測(cè)血PTH4. 糾正酸中毒5. 羅鈣全0.25μg/d，口服,腎性骨病的序貫治療,1. 限制磷的攝入2. 給磷結(jié)合劑3. 監(jiān)測(cè)鈣、磷、PTH4. 糾正酸中毒、碳酸氫鈉5. 羅鈣全口服0.5~1.0μg/d，或2~4μg/d，2/w6. 溉醇0.5~3.0μg，每次血透后靜注7. 低鈣透析液1.25~1.5mmol/L8. 選擇高通量，生物相容性好的透