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文檔簡(jiǎn)介
1、APL治療中的若干問(wèn)題,上海瑞金醫(yī)院 血液科沈志祥教授,診斷問(wèn)題,臨床表現(xiàn):血細(xì)胞減少和凝血異常形態(tài)學(xué)檢查:誤診率可達(dá)10%免疫表型:MPO++、CD13++、CD33++、HLA-DR-/+、CD34-/+、CD117-/+、CD15-/+、CD11b-、CD56-/+ CD2 — T細(xì)胞相關(guān)(28%+) 58%M3V 52%PML—bc? 3斷裂細(xì)胞和分
2、子遺傳學(xué)檢查:明確診斷、MRD檢測(cè),幾種遺傳學(xué)診斷技術(shù)比較,APL 腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征,經(jīng)典: 大多數(shù)(80%)粗顆粒型變異形: 細(xì)顆粒 15~20%少見(jiàn): 嗜堿變異形(胞漿嗜堿,核/漿 比值高,顆粒無(wú)或稀少)t(15;17)→ PML—RARαt(11;17)→ PLZF—RARα, NuMA– RARαt(5 ;17)→ NPM— RARα,CD56(+)APL,CD56: 神經(jīng)細(xì)胞粘附分子(N
3、CAM)常在NK/T 細(xì)胞上表達(dá)CD56: 可在AML表達(dá),尤在有t(8;21)M2和 APL, CD56(+)(指表達(dá)≥20%)為不良預(yù)后Di Bona E etal: AML 171例:37例CD56 (+)—M4最低 4% M5最高(37%) APL占32例:CD56 (+)/(-)年齡、性別、原始細(xì)胞數(shù)、CR率無(wú)差異
4、,但三年復(fù)發(fā)率 有顯著差異(71.4%對(duì)12%),CD56(+)APL,Ferrara F et al: 100例APL均有融合基因→ 15% CD56(+) CD56(+) CD56(-) CD56(+):CR持續(xù)時(shí)間、總體生存率<CD56(-)Itoth S et al: 一例老年APL: CD5620%(+)初診—71.4% (第一次復(fù)發(fā))→75
5、% (第二次復(fù)發(fā)),:年齡、性別、WBC、Hb、PLT、Fg、基因、CR,CD56(+)APL,Murray CK et al 12例CD56(+)均有t(15;17) APL 6例早期死亡 6例CR—3例在CR后111~155w復(fù)發(fā) 3例均CR(19.90.109w) CD56(+)APL預(yù)后差,易誤診APL的一種罕見(jiàn)AL,髓性 / 自然殺傷細(xì)胞AL免疫類型
6、:髓性相關(guān)抗原CD33 自然殺傷細(xì)胞相關(guān)抗原CD56 —— 共同表達(dá)HLA-DR 和CD16 (IgFc? 受體)缺乏 t(15:17)缺乏細(xì)胞形態(tài):與M3v相似,細(xì)小顆粒治療
7、:ATRA無(wú)效,需CT,止凝血異常及其處理,血小板減少原發(fā)纖溶亢進(jìn):膜聯(lián)蛋白Ⅱ(annexinⅡ)DIC血管因素高白細(xì)胞血癥、老年、血清肌酐? 加重出凝血異常處理原則:盡早應(yīng)用ATRA,高白細(xì)胞血癥時(shí)及時(shí)化療輸新鮮冰凍血漿、Fg或冷沉淀物保持Fg>1.5g/L輸血小板至30×109/L以上不推薦常規(guī)應(yīng)用抗纖溶藥和肝素,,Annexin II,細(xì)胞表面Plg 和tpA受體使Plg 和tpA在細(xì)胞表面與Ann
8、exin II相連有利于Plg激活—plasmin(主要纖溶酶)APL腫瘤細(xì)胞表面有大量的Annexin II表達(dá)plasmin異常大量產(chǎn)生—?2 PI快速消耗血漿中大量活性plasmin蓄積—纖溶出血,目前治療模式和療效,誘導(dǎo)緩解治療:ATRA+蒽環(huán)類±Ara-C±ATO鞏固治療: 每月一次的化療方案×2-3個(gè)療程±ATRA維持治療1-2年: 小劑量化療(MTX+6-
9、MP)+ATRA±ATO長(zhǎng)期無(wú)病生存率:>75%治療失敗原因:復(fù)發(fā)、早期死亡、鞏固治療并發(fā)癥和原發(fā)耐藥,誘導(dǎo)緩解治療方案,化療(初治),七十年代: DA—CR 50-60%八十年代: DA—CR 70-80%治療失敗:初期:出血 低細(xì)胞期: 感染 耐藥: 10%~20%患者,化療(初治),DA:蒽環(huán)類總劑量200-250mg/m2 (DN
10、R) 蒽環(huán)類大劑量>300mg/m2 DA-DIda:初治療效不低于DNR,目前多數(shù)學(xué)者: 第一線用藥AMSA: 療效不如蒽環(huán)類其他: 6-TG,VP-16無(wú)明顯優(yōu)點(diǎn)HDAra-C: 僅一項(xiàng)研究結(jié)果改善 其他研究毒性?現(xiàn)一般不主張應(yīng)用非蒽環(huán)類藥物,初治單一化療誘導(dǎo)凝血異常,APL 初治:80%止凝血異常 化療:止凝血異常加重血小板
11、減少: 血小板輸注有肯定療效 尤在高WBC者(早期出血死亡)肝素 —— 療效不肯定抗纖溶、纖維蛋白原補(bǔ)充,ATRA,優(yōu)點(diǎn): 緩解率高(初治、復(fù)發(fā)) 凝血異??焖俑纳迫秉c(diǎn): ATRA綜合癥(DA+DX) 耐藥 (單一ATRA 、ATRA+化療維持),ATRA使用中若干問(wèn)題,時(shí)間: 持續(xù)使用—CR較短程使用佳
12、 短程 : ATRA?5d?繼之化療劑量: 45mg/m2/d — 25mg/m2/d 療程相同: CR 相同, 副反應(yīng)?使用方法: ATRA?CT 不如 ATRA+CT (CT于ATRA第3天),二年復(fù)發(fā)率??,US Intergroup APL Trial——Tallman MS et al. N Engl J Med 1997;337:1021,結(jié)
13、論:ATRA單一治療APL優(yōu)于DA,改善DFS,減少?gòu)?fù)發(fā),European APL93 Trial—— Fenaux P,et al. Blood1999;94:1192,結(jié)論:ATRA與DA同時(shí)開(kāi)始誘導(dǎo)治療APL復(fù)發(fā)率低,,注:入組患者年齡≤65歲,診斷時(shí)WBC≤5×109/L,UK MRC Trial——Burnett AK,et al.Blood1999;93:4131,結(jié)論:與化療聯(lián)合,ATRA全程治療較短程治療效
14、果好,Italy GIMEMA-AIEOP Trial——AIDA protocolMandelli F,et al.Blood1997;90:1014,多中心臨床試驗(yàn), 253例新診斷APL入組誘導(dǎo)治療方案: ATRA:45mg/m2/d,po→HCR or Max 90d IDA:12mg/m2/dose,IV,on d2、4、6、8結(jié)果:可評(píng)估者240例,HCR 95%、MCR 60%(84/139)
15、、ID 5%、RD 0% 結(jié)論:AIDA副作用小,容易耐受,療效不比其他方案差,Spanish PETHEMA Trial——LPA96Sanz MA,et al.Blood1999;94:3015,多中心臨床試驗(yàn),123例新診斷APL入組誘導(dǎo)治療方案:AIDA結(jié)果:HCR 89%、MCR 51%(48/99)、 ID 9.8%、RD 1.6%,Spanish PETHEMA Trial——LPA96+LPA9
16、9Sanz MA,et al.Blood 2004;103:1237,多中心臨床試驗(yàn),426例新診斷APL入組誘導(dǎo)治療方案:AIDA結(jié)果:HCR 90%、MCR 48.7%(173/355)、ID 9.1% (出血:25/39、感染:11/39、RAS:2/39、其 他:1/39)、RD 0.7%(3/426)結(jié)論:與GIMEMA的結(jié)果相似,因此誘導(dǎo)緩解治療中, 似乎IDA與ATRA聯(lián)合即可,并且副作
17、用小,RAS和感染,RAS的表現(xiàn):呼吸困難、發(fā)熱、體重增加、下肢水腫、急性腎衰、充血性心衰、胸片示肺部浸潤(rùn)、胸水或心包積液等處理原則:及時(shí)發(fā)現(xiàn),盡早治療:DX 10mg IV,q12h,至少4d,或至癥狀完全消失。除非發(fā)生嚴(yán)重的RAS,ATRA可繼續(xù)應(yīng)用,直至HCR。感染:感染與RAS的表現(xiàn)難以鑒別,因此,在擬診RAS同時(shí),要積極病原菌檢測(cè)和開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療,影響HCR的預(yù)后因子,ATRA+化療:5%-10%未能達(dá)HCR失敗因
18、素:CNS出血、敗血癥、RAS→死亡主要危險(xiǎn)因子:老年,高WBC 早期耐藥:罕見(jiàn)1<1/500例,有關(guān)誘導(dǎo)緩解治療的若干結(jié)論,標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案:ATRA+蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療AIDA的作用:已被普遍接受誘導(dǎo)治療失敗原因:出血、感染RAS:及時(shí)認(rèn)識(shí),積極治療,已不是主要問(wèn)題早期耐藥:罕見(jiàn),不要輕易改變治療方案HCR時(shí)的MRD結(jié)果:不能提示預(yù)后伴其他染色體改變一般不影響標(biāo)準(zhǔn)治療方案的預(yù)后,誘導(dǎo)反應(yīng)判斷,細(xì)胞形態(tài)學(xué)變
19、化: 偶爾ATRA—40~50天 ATRA耐藥 —原始細(xì)胞成熟延遲 —不典型早幼粒細(xì)胞存在只要有t(15;17)和PML-RARα ATRA繼續(xù)用– CR誘導(dǎo)治療測(cè)定殘余病變—意義不大 對(duì)預(yù)后、今后治療無(wú)指導(dǎo)意義。,鞏固治療,鞏固治療目標(biāo)和方案,目標(biāo):達(dá)MCR,90~99%患者PCR(-)標(biāo)準(zhǔn)方案:含蒽環(huán)類藥物的化療方案,每月1次×2-3個(gè)療程。蒽環(huán)類單藥?kù)柟逃邢嗤熜TR
20、A與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合似乎更有好處,Italy GIMEMA-AIEOP Trial——AIDA protocolMandelli F,et al.Blood1997;90:1014Breccia M,et al.Haematologica2004;89:29,Protocol: Course1:IDA 5mg/m2/d、IV、d1-4 Ara-C 1g/m2/d、IV、d1-4 Cours
21、e2:MTN 10mg/m2/d、IV、d1-5 Vp16 100mg/m2/d、IV、d1-5 Course3:IDA 12mg/m2/d、IV、d1 Ara-C 150mg/m2/8h、IV、d1-5 6-TG 70mg/m2/8h、po、d1-5 MCR:98%(159/162)→96.6%(650/673)
22、TRM:up to 10%,Spanish PETHEMA Trial——LPA96Sanz MA,et al.Blood1999;94:3015,Protocol: Course1:IDA 5mg/m2/d、IV、d1-4 Course2:MTN 10mg/m2/d、IV、d1-5 Course3:IDA 12mg/m2/d、IV、d1 MCR:9
23、3%(82/88)TRM:0%,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,結(jié)論:?jiǎn)斡幂飙h(huán)類藥物可達(dá)相似的RFS,危險(xiǎn)分層治療,復(fù)發(fā)預(yù)后因子 復(fù)發(fā)率:10%-15% 危險(xiǎn)因子:高WBC計(jì)數(shù)
24、 PLT? 表達(dá)CD56 表達(dá)CD34或CD2 細(xì)胞形態(tài)變異型 PML/RAR?類型 額外染色體異常影響不大 (在接受ATRA+CT),Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;9
25、6:1247,APL危險(xiǎn)分層模型,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:12
26、47,,ATRA在中、高危APL鞏固治療中的作用Spanish PETHEMA Trial, Sanz MA et al. Blood 2004;103:1237,蒽環(huán)類+ATRA 蒽環(huán)類單用 P 病例數(shù) 181 124 鞏固方案 :IDA 7mg/m2/d、IV、d1-4 5mg/m2/d、I
27、V、d1-4 MTN 10mg/m2/d、IV、d1-5 10mg/m2/d、IV、d1-5 IDA 12mg/m2/d、IV、d1-2 12mg/m2/d、IV、d1 ATRA 45mg/m2/d,d1-15/Course - 3yr CIR 8.7%
28、 20.1% 0.004 3yr DFS 90% 77% 0.002 結(jié)論:加大化療力度并與ATRA聯(lián)合能減少中、高?;?者的復(fù)發(fā)率,增高DFS,,<60y, HDAra-c+蒽環(huán)類+ATRA 對(duì)病人有幫助GIMEMA研究資料證實(shí),鞏固治療結(jié)束后MRD檢測(cè)及其意義,為了避免假(+)將標(biāo)本送至有經(jīng)
29、驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室,用低敏感(10-4)RT-PCR方法PML/RARα(+)定義:指在完成鞏固治療后,間隔4周的二次骨髓標(biāo)本,在兩個(gè)有經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室證實(shí)標(biāo)準(zhǔn)方案鞏固治療:MCR可達(dá)90%-99%MDR檢測(cè)結(jié)果決定后續(xù)治療選擇,,持續(xù)(+) 強(qiáng)烈治療 (-) 維持治療 (-) (+)復(fù)發(fā),,,,,UK MRC Trial——Bu
30、rnett AK,et al.Blood1999;93:4131,鞏固治療結(jié)束后MRD狀態(tài)與復(fù)發(fā)的關(guān)系,Italian GIMEMA-AIEOP Trial——AIDA protocol Breccia M,et al.Haematologica2004;89:29,23例MRD持續(xù)陽(yáng)性患者挽救性治療的結(jié)果,結(jié)論:MRD持續(xù)陽(yáng)性者宜盡早移植,,鞏固治療結(jié)束后分子學(xué)緩解不宜SCT,若(+)-- SCT(之前ATO+GO)--
31、PCR(-) AutoSCT,,維持治療,維持治療方案,二宗隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)論: ATRA維持治療能減少?gòu)?fù)發(fā)率 小劑量化療(MTX+6-MP)能減少?gòu)?fù)發(fā)率 小劑量化療+ATRA治療,療效更好,尤其對(duì)高?;颊咦罴丫S持治療方案?最適合維持治療的人群?目前推薦方案如下: MTX 15mg/m2/w ×2年 6-MP 50mg/m2/d ×2年
32、 ATRA 45mg/m2/d ×15d/3m×2年,維持治療期間和以后的MRD監(jiān)測(cè),MDR監(jiān)測(cè)適合于高危組患者,低危組患者似乎不需要監(jiān)測(cè)目前推薦:高危組患者鞏固治療后1年內(nèi)每1-2個(gè)月 檢測(cè)1次,第2、3年每3個(gè)月1次目前常用非定量RT-PCR,Q-RT-PCR的臨床應(yīng)用價(jià)值有待確定鞏固治療后RT-PCR持續(xù)陰性與長(zhǎng)期生存密切相關(guān)一旦轉(zhuǎn)為陽(yáng)性提示即將血液學(xué)復(fù)發(fā),需及時(shí)治療,特殊情況的處理,老年患者的
33、治療,老年患者可用AIDA方案,70歲以上患者IDA適當(dāng)減量,60歲以上IDA+ATRA療效與60歲以下同對(duì)于一般情況差的化療禁忌癥患者,為了避免化療毒性,可先用ATRA±ATO±GO,待臟器功能改善后再追加化療,兒童患者的治療,兒童APL盡管高白細(xì)胞血癥發(fā)生率較成人的高(40%vs25%),但用標(biāo)準(zhǔn)方案治療兩者的療效相似CRR>90%,DFS>75%ATRA的用量可減至25mg/m2/d,以減少腦假瘤(出現(xiàn)
34、顱內(nèi)高壓癥狀)的發(fā)生,妊娠期APL患者的治療,盡管潛在孕婦發(fā)生DIC和ATRA及化療藥物導(dǎo)致胎兒畸形的危險(xiǎn),迄今為止的文獻(xiàn)報(bào)道,孕婦和胎兒均無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生中、晚期妊娠患者用ATRA和蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案是安全的,但需密切監(jiān)測(cè)胎兒心臟,有胎兒可逆性心律失常報(bào)道鑒于ATRA有明顯致畸作用,早期妊娠時(shí)盡量避免應(yīng)用,復(fù)治難治APL治療,SCT各種挽救性化療CD33—MoAb(GO):9mg/m2/d×5dPML/RA
35、R?疫苗ATRA脂質(zhì)體脂質(zhì)體阿霉素砷制劑,APL髓外復(fù)發(fā),GIMEMA組 13/97例歐洲APL93 3/75例MRC 3/75例髓外復(fù)發(fā):主要為CNS,其次為皮膚等14例CNS復(fù)發(fā)中10例有BM細(xì)胞形態(tài)和染色體復(fù)發(fā),CNS復(fù)發(fā)及其預(yù)防,日益受重視,曾認(rèn)為與ATRA有關(guān),但大宗病例資料分析不支持這一相關(guān)性可能原因:生存期延長(zhǎng),A
36、PL細(xì)胞有更多機(jī)會(huì)進(jìn)入CNS有關(guān)起病時(shí)存在高白細(xì)胞血癥:容易CNS復(fù)發(fā)鞏固治療結(jié)束后PML/RARα持續(xù)陽(yáng)性:常見(jiàn)CNS復(fù)發(fā)是否需要CNS預(yù)防:尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn),其好處沒(méi)有肯定起病時(shí)存在高白細(xì)胞血癥:需要CNS復(fù)發(fā)的預(yù)防,可在每次鞏固治療時(shí)進(jìn)行,如何進(jìn)一步提高APL的總體長(zhǎng)期生存率?,減少誘導(dǎo)緩解期的死亡率:早診斷早治療、加強(qiáng)支持對(duì)癥治療、設(shè)計(jì)更溫和而不失療效的方案減少緩解期死亡率:根據(jù)危險(xiǎn)度設(shè)計(jì)不同方案進(jìn)行個(gè)體化鞏固治療摸索最
37、佳的維持治療方案以減少?gòu)?fù)發(fā)率,小劑量ATRA治療,劑量:25mg/m2/d療效:CR率保持在80%-90%副作用:ATRA相關(guān)的并發(fā)癥明顯減少,小劑量ATO治療,劑量:5mg/d療效:同樣有效副作用:,,治療模式,初治APL ↓ As2O3 +ATRA+CT ↓
38、 HCR ↓ CT×2~3個(gè)療程 ↓ As2O3 / \ → ATRA—CT,},3個(gè)月一周期×5周期,Remissio
39、n: CR rate 95% (similar to ATRA and arsenic alone)Early remission: reduced days to CRIncreased molecular response No increased toxicity Follow-up data: trend to lower relapse rate,ATRA/As2O3/chemotherapy triad,,自2
40、000年應(yīng)用此法罕見(jiàn)復(fù)發(fā)Q-RT-PCR明顯下降L.P.q.6.m.,ATRA+Arsenic trioxide(ATO) to Minimize or Eliminate Chemotherapy in untreated APL,病例:初治APL病人 (n=20)試驗(yàn)方案:ATRA(45 mg/m2/ d)+ATO(0.15 mg/kg )直至CR結(jié)果: 18例CR(90%) 平均
41、達(dá)CR時(shí)間:28天 15例可隨訪患者CR時(shí)PCR(+),經(jīng)ATRA+ATO維持治療后轉(zhuǎn)陰,其中10例PCR(-)持續(xù)10個(gè)月。 結(jié)論: ATRA+ATO方案耐受良好,與亞砷酸和維甲酸相關(guān)副作用可以控制,沒(méi)有發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用毒性增加。 治療完全緩解率與標(biāo)準(zhǔn)化療相似但高PCR陰性結(jié)果令A(yù)TRA及化療無(wú)可比擬 。 ——Elihu Estey,
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