正常及異常生長(zhǎng)發(fā)

1、正常及異常生長(zhǎng)發(fā)育,溫州醫(yī)學(xué)院附屬育英兒童醫(yī)院兒童保健科留佩寧,家 長(zhǎng) 關(guān) 注 的 問 題,我國(guó)生長(zhǎng)發(fā)育研究史,我國(guó)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的研究始于本世紀(jì)20年代，最早的報(bào)告見于1910年，Merrins報(bào)道的武昌200余名11~23歲學(xué)生身高和體重等指標(biāo)的生長(zhǎng)狀況，發(fā)表于中華醫(yī)學(xué)雜志英文版1975年衛(wèi)生部組織中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院兒科研究所進(jìn)行了九省兒童生長(zhǎng)發(fā)育的調(diào)查，以后每隔10年一次，年齡為7歲以下。1985年國(guó)家體委、教育部組織了“中國(guó)學(xué)生

2、體質(zhì)和健康研究”，對(duì)象為7~25歲學(xué)生，調(diào)查指標(biāo)包括6項(xiàng)形體指標(biāo)、3項(xiàng)功能指標(biāo)和9項(xiàng)素質(zhì)指標(biāo)。,我國(guó)生長(zhǎng)發(fā)育研究史,1975年~2019年三十年的變化：每10年體重增加1.19kg、身高增加1.8cm；10年前的P10約等于現(xiàn)在的P3，男女基本一致，郊區(qū)增幅大于城區(qū)，城郊差距縮??；30年來的變化小年齡組不明顯，2歲以上組增加明顯。,生長(zhǎng)發(fā)育,生長(zhǎng)：是指細(xì)胞繁殖和細(xì)胞間質(zhì)增加，所導(dǎo)致的器官、系統(tǒng)和身體形體的變化，是量的增加。發(fā)育：是指細(xì)胞

3、、組織、器官功能的演進(jìn)與成熟，是質(zhì)的改變。生長(zhǎng)和發(fā)育有著不同的概念和內(nèi)涵，然而在人體生長(zhǎng)發(fā)育過程中兩者相互依存、常常無法明確的區(qū)分,生長(zhǎng)發(fā)育的調(diào)控 及其相關(guān)激素,生物學(xué)因素：遺傳、內(nèi)分泌、宮內(nèi)外疾病、致畸因子及有害物質(zhì)接觸和營(yíng)養(yǎng)心理因素：氣質(zhì)、行為、情緒等影響進(jìn)食行為和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)社會(huì)因素：食物品種、進(jìn)食習(xí)俗等,,,,,,,相關(guān)激素的調(diào)節(jié),下丘腦 SRIH (-) (+

4、)GHRH GnRH甲狀腺 垂體 性腺T4 T3 LH、 FSH T E2 GH GHBP (-)

5、 肝 IGF1 IGFBP 軟骨生長(zhǎng) 板骨形成,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,生長(zhǎng)發(fā)育的評(píng)估,,,均值標(biāo)準(zhǔn)差法和百分位數(shù)法離差法（Z分法）：Z=（X- X）/ S

6、 Z>2為上等，1~2為中上等，±1為中等， -1~-2為中下等，<-2為下等體型的指標(biāo)：1、身高別體重 2、BMI 指數(shù)： 體重（kg）/身高2(m2),,,,生長(zhǎng)發(fā)育的評(píng)估,父母身高：靶身高男孩靶身高=（父+母）÷2 + 6.5cm女孩靶身高=（父+母）÷2 - 6.5cm生長(zhǎng)速度預(yù)測(cè)身高發(fā)育的評(píng)價(jià)：身

7、高年齡（HA）、生 活年齡（CA）和骨齡（BA）,生長(zhǎng)發(fā)育異常,身高：矮小癥和高身材體重：低體重、消瘦和肥胖性發(fā)育：性早熟、性延遲、兩性畸形和 生殖器異常,矮小癥,矮小定義,指在相似環(huán)境下同種族、同性別、同年齡患者身高低于正常人群平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（-2 SD）或小于P3身高線性生長(zhǎng)損害，身高增長(zhǎng)速率<P25：2歲以下，每年生長(zhǎng)速率< 7 cm；4.5 歲至青春期開始，每年生

8、長(zhǎng)速率< 5 cm；青春期，每年生長(zhǎng)速率< 6 cm,矮小癥的病因,新生兒生長(zhǎng)發(fā)育障礙 1．多胎妊娠 2．宮內(nèi)發(fā)育遲緩 3．先天性內(nèi)分泌和代謝性疾?。ㄏ忍煨约谞钕俟?能減退、先天性垂體功能低下和代謝遺傳病） 4．染色體畸變綜合癥（21-三體綜合癥、Tunner 綜合癥和貓叫綜合癥等）

9、5．骨骼發(fā)育不良（骨軟骨發(fā)育不良、先天性成骨 不全和磷酸酶減少癥） 6．其他,矮小癥的病因,嬰兒和兒童期正常變異：家族性矮小和體質(zhì)性生長(zhǎng)發(fā)育延遲生長(zhǎng)障礙性疾病：內(nèi)分泌和代謝性疾病染色體異常骨骼代謝缺陷性發(fā)育不良先天性畸形綜合癥宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩全身性疾病營(yíng)養(yǎng)性障礙醫(yī)源性疾病,,,,,,,生長(zhǎng)遲緩的診斷步驟,矮小 妊娠史、慢性病史 正常

10、 異常 生長(zhǎng)曲線 特殊病因 正常 低于P3 X小體（女孩） 正常變異 骨齡

11、 正常 異常 正常 延遲 染色體核型 遺傳性矮小 血清T4 TSH 正常 異常 T4↓TSH↑ T4↓TSH↓

12、T4、TSH正常 性腺發(fā)育不良 TRH激發(fā)試驗(yàn) 顱X線檢查 原發(fā)性甲低 異常 正常 檢查垂體功能 GH篩查（運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

13、,,,,,,,,,,GH篩查 藥物激發(fā)（GH≤5） >5 ≤ 5 >5 IGF1 GH缺乏 低 正常 IGF1對(duì)外源GH反應(yīng) 正常變異

14、 Ⅳ型Laron侏儒 有反應(yīng) 無反應(yīng) GH突變失活性 Ⅱ型Laron侏儒GHI Ⅰ型Laron型侏儒,,,,,,,,,,,,,,,,IGF-I生成試驗(yàn)指征： 疑存在GH抵抗，測(cè)定GH受體功能方法：GH劑量：0.025～0.05 mg/kg/天×7天，

15、 每天皮下注射1次GH劑量：0.1 mg/kg/天×4天， 每天皮下注射1次,GH-IGF-I軸功能測(cè)定,IGF-I生成試驗(yàn)血標(biāo)本采集：注射前、注射后第5和8天取血，共3次。或注射前和注射第4次GH后8～16小時(shí)，取血。測(cè)定血清IGF-I，或加測(cè)IGFBP-3。正常值： 正常GH注射前后IGF-I值應(yīng)較基值增加3倍以上，或增加至相應(yīng)年齡、性別的正常值高限。,GH-IGF-I軸功能測(cè)定,

16、,,,矮小癥的診治進(jìn)展,生長(zhǎng)激素缺乏癥 GHD 特發(fā)性矮小 ISS 宮內(nèi)發(fā)育遲緩 SGA,,,,,,GHD主要病因,,獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤顱咽管瘤生殖細(xì)胞瘤膠質(zhì)瘤組織細(xì)胞增多癥顱腦放射治療后顱腦外傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性病變或肉芽腫暫時(shí)性精神心理剝奪青春期前甲狀腺功能減退特發(fā)性,遺傳性GH-1突變GHRH受體突變pit-1、prop-1突變先天性GHRH缺乏結(jié)構(gòu)缺陷視-隔發(fā)育不良胼骶

17、體發(fā)育不良單-中切牙前腦無裂畸形宮內(nèi)感染,GHD治療,GH劑量?jī)和?5～50 μg/kg/d，青少年25～100 μg/kg/d，進(jìn)入青春期或骨骺接近融合及常規(guī)GH治療劑量效果不明顯時(shí)宜用較大劑量。用法 每晚臨睡前30分鐘皮下注射。劑型 水針劑和粉針劑兩種,GHD治療,開始治療年齡 治療年齡宜早，一般4歲后可以進(jìn) 行治療。療程： 宜長(zhǎng)，一般至少1～2年； 亦可根

18、據(jù)療效和家庭經(jīng)濟(jì)狀況而定。,局部反應(yīng)：目前少見 抗體產(chǎn)生：水劑發(fā)生率低 低甲狀腺素血癥 ：補(bǔ)充甲狀腺素予以糾正 暫時(shí)性糖代謝異常 股骨頭壞死、滑脫 ： 可暫時(shí)停用GH并補(bǔ)充VitD和鈣片治療。,GHD治療的副反應(yīng),特發(fā)性良性顱內(nèi)壓升高：暫停GH治療嚴(yán)重者可用脫水劑降低顱內(nèi)壓 誘發(fā)腫瘤的可能性：無明確證據(jù) 有家族腫瘤發(fā)生遺傳傾向和畸形綜合征、 長(zhǎng)期超生理劑量GH應(yīng)用者需謹(jǐn)慎。治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)隨

19、訪,GHD治療的副反應(yīng),ISS定義,指暫無可認(rèn)知原因引起的嚴(yán)重矮小，可伴有體質(zhì)性發(fā)育延遲?？赡芘c家族遺傳因素、GH/IGF軸異常 （GH分泌作用和終末器官抵抗）以及生長(zhǎng) 板異常有關(guān)。,出生時(shí)常不伴有難產(chǎn)或缺氧史，嬰兒期無低血糖史身體上下部量比例正常無慢性器質(zhì)性疾病無心理疾病或嚴(yán)重情感紊亂飲食正常身高低于正常均值-2 SD,ISS診斷要點(diǎn),生長(zhǎng)速率正?；蚱?，缺乏青春發(fā)育期加速生長(zhǎng)激素刺激試驗(yàn)，GH峰值>10

20、ng/mL血IGF-I正常或偏低（可能與GH受體缺陷有關(guān)）或升高（IGF-I受體缺陷或終末器官缺陷）骨齡正?；蛏月浜笕旧w檢查正常,ISS診斷要點(diǎn),同GHD治療 GH劑量為0.37 mg/kg/wk 身高增長(zhǎng)率與GH劑量有關(guān) 治療意義提高患兒自尊和健康相關(guān)的生活質(zhì)量，增加自信心。提高社會(huì)適應(yīng)能力，有利于今后尋找工作、受教育和與異性接觸。,ISS治療,,宮內(nèi)發(fā)育遲緩（SGA）,定義 BW和/或BL小于正常適

21、于胎齡標(biāo)準(zhǔn)的 -2SD。約相當(dāng)于BW<2.7kg BL<47CM,,,,,SGA病因,母源因素營(yíng)養(yǎng)不良疾病毒素胎盤因素血流屏障異常胎盤功能缺陷梗塞胎盤早剝胎盤畸形,染色體及基因異常多肽妊娠染色體異常先天畸形生長(zhǎng)因子突變遺傳因素父母身高孕婦年齡,孕母因素如初產(chǎn)婦，孕母年齡35歲；以往有生產(chǎn)低體重兒史；孕母有慢性疾病史，服藥史。出生體重和/或身長(zhǎng)低于同胎齡、同性別平均值-2 SD

22、出生最初3天內(nèi)常有低血糖發(fā)作史可有宮內(nèi)缺氧引起的癥狀，如羊水污染、黃疸、呼吸困難和抽搐等,SGA主要臨床特點(diǎn),有酸中毒癥狀可有宮內(nèi)感染癥狀，如肝脾腫大、黃疸期延長(zhǎng)和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎年長(zhǎng)兒表現(xiàn)身材矮小代謝異常體內(nèi)脂肪增加血脂變化，膽固醇增加血壓輕度升高認(rèn)知能力損害,SGA主要臨床特點(diǎn),SGA主要臨床特點(diǎn),胰島素抵抗腎上腺功能早現(xiàn)：出生體重越低越易出現(xiàn)腎上腺機(jī)能早現(xiàn)性腺男孩 生殖低功能：精液分析缺陷女孩 第二性征早現(xiàn)

23、，初潮年齡提前卵巢排卵率相對(duì)較低代謝綜合癥發(fā)病率增加,影響腦發(fā)育導(dǎo)致認(rèn)知和智力發(fā)育障礙學(xué)習(xí)成績(jī)較適齡兒童低成年后有發(fā)生冠心病腦卒中2型糖尿病和X綜合征的危險(xiǎn),SGA矮小癥潛在風(fēng)險(xiǎn),嬰兒期喂養(yǎng)適度，不要過度，以免今后發(fā)生肥胖GH應(yīng)用前應(yīng)測(cè)定血糖和血HbA1c，評(píng)價(jià)糖尿病危險(xiǎn)因素GH治療開始治療年齡應(yīng)在3～4歲以后劑量：50～70 μg/kg/d可能存在輕度GH抵抗,SGA治療,SGA患兒出生后生長(zhǎng),85-90%生

24、后出現(xiàn)生長(zhǎng)追趕10-15%生后無生長(zhǎng)追趕3-4歲末實(shí)現(xiàn)追趕FHt〈 -2SD占成人矮小癥的20%,,,治療效果的相關(guān)因素,治療前GH水平治療前IGF1/BP3的水平治療開始年齡治療劑量,性早熟,定 義,性早熟是指女孩在8歲前，男孩在9歲或9歲半前呈現(xiàn)第二性征的病變。女孩10歲前月經(jīng)初潮。,Tanner分期（5期標(biāo)準(zhǔn)）,男孩 外生殖器發(fā)育分期（G） 陰毛發(fā)育分期（PH）女孩 乳房發(fā)育分期（B） 陰毛

25、發(fā)育分期（PH）,性早熟分類中樞性(真性、GnRH依賴性)外周性(假性、非GnRH依賴性)不完全性(部分性),GnRH依賴性（中樞性）-CPP,由于下丘腦提前分泌促性腺激素釋放激素（GnRH），激活了性腺軸，使垂體分泌促性腺激素以至性腺發(fā)育，從而導(dǎo)致的內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。,CPP特征,下丘腦-垂體-性腺軸的發(fā)動(dòng)過程呈進(jìn)行性，直到生殖系統(tǒng)成熟；第二性征的發(fā)育過程與一般正常發(fā)育一致；女孩多于男孩（女：男=5：1）,C

26、PP病因,特發(fā)性（ICPP）中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變 獲得性（腦膿腫、化療、放射、外傷等） 先天性（腦積水、鞍上囊腫等） 腫瘤（分泌LH的腺瘤、星形細(xì)胞瘤等） 可逆性病變（各種原因?qū)е嘛B壓升高） 女孩ICPP90%以上，男孩80%以上為器質(zhì)性,非GnRH依賴性（外周性）,McCune-Albright綜合癥卵巢囊腫、卵巢腫瘤腎上腺皮質(zhì)腫瘤先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤性腺外的生殖細(xì)胞腫瘤家族

27、性高睪酮血癥外源性激素?cái)z入（避孕藥、外用藥）,,,,,,,不完全性（部分性）,單純性乳房早發(fā)育單純性陰毛早發(fā)育單純性早初潮,輔助檢查,骨齡（BA）性腺軸激素檢測(cè) 基礎(chǔ) LHRH激發(fā)盆腔B超(子宮、卵巢、卵泡)\睪丸B超頭顱CT、MRI\腎上腺CT、MRIHCG其他---IGF-1、DHEA、Leptin,CPP診斷標(biāo)準(zhǔn),1、第二性征提前出現(xiàn)2、LHRH激發(fā)試驗(yàn)：LH女>12 男> 25 IU

28、/L LH/FSH >0.6 ～0.73、性腺增大 卵巢容積>1ml并有多個(gè)較大卵泡，男孩睪丸容積>4ml4、線性生長(zhǎng)加速5、骨齡提前>1年6、血性激素水平提高,治 療,部分性性早熟加強(qiáng)隨訪外周性性早熟針對(duì)病因治療有器質(zhì)性病變的CPP應(yīng)針對(duì)病因治療中樞病變無手術(shù)指征者按ICPP治療,治 療,ICPP治療目的 （1）改善最終成年身高（FAH） （2）控制和減緩第二性征成熟 （3）預(yù)防初

29、潮早現(xiàn) （4）恢復(fù)實(shí)際年齡應(yīng)有的心理行為,ICPP治療,GnRHa緩釋劑---抑那通、達(dá)菲林 GnRHa持續(xù)作用于受體產(chǎn)生受體降調(diào)節(jié)，使垂體分泌LH的細(xì)胞對(duì)GnRH去敏感而致LH分泌受抑，從而使性激素水平顯著下降。停藥后HPG軸功能恢復(fù)正常。GnRHa因其使性激素水平下降而能有效地阻抑CPP患兒的骨齡增長(zhǎng)，使治療后BA/CA較治療前下降，改善終身高。,GnRHa治療有關(guān)問題,劑量 60-100?g/kg(最大3.75

30、mg)，首劑可偏大，每4周一次。治療中應(yīng)監(jiān)測(cè)HPG軸抑制指標(biāo)。治療3個(gè)月復(fù)查L(zhǎng)HRH激發(fā)試驗(yàn)，隨訪身高、BA，如生長(zhǎng)速度減慢，宜減少GnRHa劑量。不良反應(yīng) 無嚴(yán)重不良反應(yīng)，有報(bào)道：少數(shù)過敏反應(yīng)、長(zhǎng)期應(yīng)用BMI增加、長(zhǎng)期應(yīng)用可能影響青春期骨密度峰值。遠(yuǎn)期影響需要進(jìn)一步觀察。,討 論,病人就診太晚（單用GnRHa治療不能達(dá)到遺傳靶身高，聯(lián)合GnRHa+rhGH治療費(fèi)用大,家長(zhǎng)堅(jiān)決要求治療最好簽字）對(duì)就診時(shí)骨齡較大\生長(zhǎng)潛力嚴(yán)重受

31、損的ICPP,聯(lián)合用藥組改善成年身高程度明顯好于單用組;可接近遺傳靶身高。,討 論,聯(lián)合用藥組的生長(zhǎng)速率明顯快于單用組，但兩組的骨齡均呈現(xiàn)出明顯抑制狀態(tài)，提示GH的合理加用可改善患兒的生長(zhǎng)速率而不加快骨齡成熟，從而實(shí)現(xiàn)生長(zhǎng)/成熟正平衡，達(dá)到改善成年身高的目的。,性早熟各種治療方法的比較,GnRHa 甲孕酮 達(dá)那唑 中草藥單純?nèi)榉吭绨l(fā)育

32、 有效真性性早熟抑制乳房發(fā)育 好 一般 好 較差 副作用 少 水鈉潴留 肝功能損害 小 發(fā)胖 長(zhǎng)毛男性化 最終身高