環(huán)上取代基的修飾——得到

1、第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥疼痛概述,機(jī)體的防御性保護(hù)反應(yīng)，也有其局限性(如癌癥等出現(xiàn)疼痛時(shí)，已為時(shí)太晚)。 劇烈疼痛使人感覺痛苦，引起血壓降低，呼吸衰竭，甚至導(dǎo)致休克而危及生命。,是機(jī)體對(duì)損傷組織或潛在的損傷產(chǎn)生的不愉快的反應(yīng)，是多種疾病臨床上最常見的癥狀之一。,世界衛(wèi)生組織于2000年明確提出“慢性疼痛是一類疾病”。國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)決定從2004年開始，將每年的10月11日定為“世界鎮(zhèn)痛日”，,依據(jù)相關(guān)疾病分類：1、急性疼痛：軟組織及

2、關(guān)節(jié)急性損傷疼痛，產(chǎn)科疼痛，手術(shù)后疼痛，痛風(fēng)；2、慢性疼痛：軟組織及關(guān)節(jié)勞損性或退變疼痛，椎間盤源性疼痛，神經(jīng)源性疼痛；3、頑固性疼痛：三叉神經(jīng)痛，皰疹后遺神經(jīng)痛，椎間盤突出癥，頑固性頭痛；4、癌性疼痛：晚期腫瘤痛，腫瘤轉(zhuǎn)移痛；5、特殊疼痛類：血栓性脈管炎，頑固性心絞痛，特發(fā)性胸腹痛；6、相關(guān)學(xué)科疾?。涸缙谝暰W(wǎng)膜血管栓塞，突發(fā)性耳聾，血管痙攣性疾病等。,依據(jù)疼痛性質(zhì)的分類：　鈍痛、酸痛、脹痛、悶痛?！′J痛、刺痛、切割痛、灼

3、痛、絞痛。,疼痛的類別,鎮(zhèn)痛藥的概念,作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性減輕痛覺，對(duì)痛覺中樞有選擇性抑制作用，減輕或消除痛覺，而不影響其他感覺的藥物。主要是 阿片樣鎮(zhèn)痛劑 （Opioid Agents）,鎮(zhèn)痛藥種類及不良反應(yīng),依據(jù)來(lái)源分類：植物來(lái)源的生物堿類（如嗎啡）半合成類（嗎啡結(jié)構(gòu)改造、以蒂巴因?yàn)樵希┖铣深悆?nèi)源性多肽類（體內(nèi)鎮(zhèn)痛物質(zhì)腦啡肽）,不良反應(yīng)： 中樞副作用——大劑量使用則可刺激脊髓，造成驚厥乃至整個(gè)

4、神經(jīng)系統(tǒng)抑制， 引起呼吸衰竭而死亡（麻醉、呼吸抑制） 耐藥性、成癮性（成癮性鎮(zhèn)痛藥） 戒斷癥狀 聯(lián)合國(guó)國(guó)際麻醉藥品管理局列為管制藥物,嗎啡及其衍生物,1805年，德國(guó)藥師Serturner從阿片中分離得到活性成分嗎啡1923年，Gulland and Robinson確定了嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)1952年，Gazte and Tschudi完成了嗎啡的化學(xué)全合成。,阿片成分,嗎啡 10 %那可

5、丁 6.0%?罌粟堿 1.0％可待因 0.5 %蒂巴因 0.2 %􀀰?,嗎啡 Morphine,Morpheus 【希神】 摩爾蒲神（睡夢(mèng)之神）催眠物,嗎啡 Morphine,1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn),,部分氫化菲核(phenanthrene)五個(gè)環(huán)組成的剛性分子整個(gè)分子呈T型,,鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特征,平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)有一個(gè)堿性中心 能在生理pH條件下大部分電離為陽(yáng)離子， 堿性中

6、心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu) 烴基部分在立體構(gòu)型中，應(yīng)突出在平面的前方,三點(diǎn)結(jié)合嗎啡受體圖像,有一個(gè)堿性中心,含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu),,平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu),嗎啡受體 的研究,嗎啡 Morphine,幾何異構(gòu): 􀂃乙胺鏈與C-5、6、14上的氫順式􀂃乙胺鏈與C-4，5的氧橋反式,光學(xué)活性: 天然存在的Morphine為左旋體五個(gè)手性碳: C-5、C-6、C-9、C

7、-13、C-14,天然Morphine為左旋體， Morphine右旋體無(wú)鎮(zhèn)痛作用,嗎啡 Morphine,2、藥理作用,藥理作用： 嗎啡是阿片生物堿中含量最高(20%)的成分， 為主要鎮(zhèn)痛成分。 作用于阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜作用， 臨床主要用于抑制劇烈疼痛，亦用于麻醉前給藥。,,研究歷程： 嗎啡在1804年得到純品，

8、 1847年確定分子式，1927年闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)， 1952年完全全合成， 1968年完成絕對(duì)構(gòu)型的研究， 1970年后，逐漸揭示出作用機(jī)制。,不良反應(yīng)形式多樣，連續(xù)使用3-5天產(chǎn)生耐藥性，一周以上可致依賴。,嗎啡 Morphine —— 研究歷程,嗎啡 Morphine,3、理化性質(zhì),性狀及溶解性： 􀁺白色、有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性性粉末；無(wú)臭；

9、 遇光易變質(zhì)， 在水中溶解，乙醇中略溶，氯仿或乙醚中幾乎不溶；,,酸堿性還原性脫水重排鑒別反應(yīng) 嗎啡母核上的官能團(tuán)，決定其理化性質(zhì),還原性含酚及氮雜環(huán)Morphine及其鹽類易被氧化（空氣和光照）嗎啡鹽類水溶液放置后，可被氧化變色避光保存,脫水及分子重排,阿撲嗎啡,Morphine 在酸性中加熱，脫水重排→阿撲嗎啡,阿樸嗎啡􀂃 具鄰苯二酚結(jié)構(gòu)􀂃

10、 易被氧化 可被稀硝酸氧化為鄰二醌呈紅色,對(duì)嘔吐中樞有顯著興奮作用臨床上用作催吐劑,嗎啡的鑒別反應(yīng) 􀂃 鐵氰化鉀+三氯化鐵作用 中性三氯化鐵試液􀂃 甲醛硫酸試液 （Marquis反應(yīng)）呈藍(lán)紫色􀂃鉬酸銨硫酸溶液 （Fröhde反應(yīng)）顯紫色，繼變藍(lán)色，最后變?yōu)樽厣?#1048707;稀硫酸+碘酸鉀溶液+氨水h

11、8707; 亞硝酸反應(yīng),鐵氰化鉀可使Morphine氧化為Dimorphine，本身還原為亞鐵氰化鉀，再與三氯化鐵作用，則生成亞鐵氰化鐵而顯藍(lán)色,中性三氯化鐵試液，呈藍(lán)色,嗎啡的限量檢查,原料中產(chǎn)生: 可待因 蒂巴因 罌粟酸 儲(chǔ)存中產(chǎn)生: 偽嗎啡 N-氧化嗎啡,,嗎啡 Morphine,4、體內(nèi)代謝,【吸收】 口服，胃腸易吸收， 生物利用度低，故多用經(jīng)脈注射【分布】 分布于

12、各組織，可通過胎盤【代謝】 肝臟代謝，首過效應(yīng)， 1次給藥鎮(zhèn)痛作用持續(xù)4 ～ 6h 【排泄】 經(jīng)腎排泄,嗎啡 Morphine --體內(nèi)代謝,葡萄糖醛酸結(jié)合,排出,游離體排出,去甲基嗎啡，活性低，毒性大,嗎啡 Morphine,5、構(gòu)效關(guān)系,基本結(jié)構(gòu),C-3位酚羥基為活性必需基團(tuán)；,C-17位N-甲基——N原子形成叔胺結(jié)構(gòu)是活性必須基團(tuán)。,,,嗎啡 Morp

13、hine —— 結(jié)構(gòu)改造藥物：半合成鎮(zhèn)痛藥,為了得到無(wú)成癮性，無(wú)呼吸抑制等副作用的，比Morphine更好的藥物，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,結(jié)構(gòu)改造的位置： C-3、C-6位羥基， C-7、8位雙鍵， C-17位氨甲基 得到一些各具特色的藥物。,嗎啡結(jié)構(gòu)改造藥物——半合成鎮(zhèn)痛藥,可待因 R=CH3乙基嗎啡 R=C2H5芐基嗎啡 R=CH2C6H5,3-位酚羥基醚化、?；蠡钚约俺砂a性均下降,

14、 烷基化后得到:,Codeine,Codeine 鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的 1/6-1/12,磷酸鹽倍半水化合物 鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥，適用于中度疼痛􀂃 臨床上最有效的鎮(zhèn)咳藥之一,􀂃 有輕度成癮性,,嗎啡結(jié)構(gòu)改造藥物,6-位羥基——烷基化、酯化、氧化成酮、去除羥基后活性及成癮性均增加,海洛因嗎啡的3，6-二乙酸酯,,嗎啡結(jié)構(gòu)改造藥物,N-甲基基團(tuán)—去甲基-仲胺 活性下降75%季銨鹽

15、 活性消失（極性大，不能通過血腦屏障）烷基取代（甲基-丁基） 活性減弱更大基團(tuán)取代——活性增加（N-苯乙基去甲嗎啡）,苯乙基嗎啡鎮(zhèn)痛活性是嗎啡的14倍,,嗎啡結(jié)構(gòu)改造藥物,C-7,8位 雙鍵結(jié)構(gòu) —雙鍵還原，活性及成癮性均增加,7,8位雙鍵還原，6-羥基氧化為酮鎮(zhèn)痛活性是嗎啡的3-5倍更易成癮,氫嗎啡酮的14位羥基化鎮(zhèn)痛活性增加,氫嗎啡酮,羥嗎啡酮,,其他鎮(zhèn)痛藥物的結(jié)構(gòu)改造,蒂巴因,天然阿片的成分之一，含量約為0.2%

16、較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛活性，致驚厥的副作用,埃托菲,鎮(zhèn)痛活性：是嗎啡的2000-10000倍呼吸抑制副作用,二氫埃托菲,鎮(zhèn)痛活性更強(qiáng)耐受性，成癮性強(qiáng),6，14位引入乙撐或乙烯撐，7位引入較大基團(tuán),嗎啡的結(jié)構(gòu)特征,平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)有一個(gè)堿性中心 能在生理pH條件下大部分電離為陽(yáng)離子， 堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面 含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu) 烴基部分在立體構(gòu)型中，應(yīng)突出在平面的前方,合成鎮(zhèn)痛藥,概念： 合成鎮(zhèn)痛藥物的主要

17、類型,合成鎮(zhèn)痛藥是指分子結(jié)構(gòu)中不存在嗎啡結(jié)構(gòu)母體的藥物。將天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化或優(yōu)化得到的藥物,嗎啡烴類及其衍生物苯并嗎喃類,嗎啡分子去除呋喃環(huán)后的衍生物——嗎啡烴特點(diǎn)：B/C環(huán)呈順式， C/E環(huán)呈反式,苯并嗎喃類,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：去除嗎啡烴類結(jié)構(gòu)中的C環(huán)合D環(huán)，形成苯并嗎喃。為三環(huán)類 非成癮性合成鎮(zhèn)痛藥,保留C環(huán)開裂后的小的烴基側(cè)鏈鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng),鎮(zhèn)痛新制劑一般用其鹽酸鹽,作用特點(diǎn)：口服給藥。首過效應(yīng)，生物

18、利用度僅為20%-50%肝臟代謝產(chǎn)物均沒有活性。藥用消旋體，左旋體的鎮(zhèn)痛活性比右旋體強(qiáng)20倍。鎮(zhèn)痛作用為Morphine的1/3, Pethidine的3倍，用于減輕中度至重度疼痛，非麻醉藥品類，副作用小，成癮性小,噴他佐辛 Pentazocine,2-甲基烯丙基-5，9-二甲基-2‘-羥基-6，7-苯并嗎喃,哌啶類,鹽酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride,,哌替啶 Pethidine,Pethi

19、dine Hydrochloride 度冷?。―olantin）,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽􀂃Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride,1939年，第一個(gè)合成鎮(zhèn)痛藥用于各種劇烈疼痛的止痛作用機(jī)制：阿片µ受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛活性為Morphine的1/10成癮性，不宜長(zhǎng)期使用。,哌替啶作用

20、特點(diǎn) :起效快，作用時(shí)間短常用于分娩疼痛，對(duì)新生兒呼吸抑制作用影響較小,哌替啶 Pethidine 結(jié)構(gòu)特點(diǎn),4-苯基 哌啶類哌替啶化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在與嗎啡活性基本結(jié)構(gòu)相似之處,哌替啶4-苯基直立鍵構(gòu)像與嗎啡結(jié)構(gòu)中4-芳基哌啶部分的空間結(jié)構(gòu)相似,哌替啶的理化性質(zhì),常溫下在空氣中穩(wěn)定。容易吸潮，應(yīng)密閉保存制成的片劑吸潮后易變黃酸堿性：水溶液的pH 4.5~5.5 􀂃與碳酸鈉溶液作用，析出游離堿油狀物，

21、干燥后成黃色或淡黃色固體水解性（酯）: 在酸催化下容易水解 在pH 4時(shí)最穩(wěn)定，短時(shí)間煮沸不致破壞,,體內(nèi)代謝 􀂃,無(wú)活性,哌替啶的合成,,,哌替啶結(jié)構(gòu)修飾衍生物􀂃,環(huán)上取代基的修飾—— 得到 4-苯氨基哌啶類 衍生物芬太尼類藥物,芬太尼類藥物􀂃,起效快，維持藥效時(shí)間短手術(shù)輔助麻醉,酯鍵易水解（非特異性血漿酯酶、組織酯酶）作用時(shí)間短無(wú)積累性阿片樣效應(yīng)

22、停藥后很快復(fù)原,美沙酮 Mechadone,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 開鏈化合物，C6-位一個(gè)手性碳藥用外消旋體（鎮(zhèn)痛活性：左旋體活性是右旋體的20倍）,化學(xué)名：（±）- 4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮鹽酸鹽6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-hepatanone hydrochloride又名：芬那酮、阿米酮、美散痛或非那酮,*,氨基酮類（開鏈類） 鎮(zhèn)痛藥,美沙酮 Mechadone

23、 結(jié)構(gòu)特點(diǎn),美沙酮,分子柔性羰基碳帶部分正電荷，與氨基氮上的孤對(duì)電子相互作用，通過非共價(jià)鍵相互吸引，產(chǎn)生與哌替啶相似的構(gòu)像,美沙酮 Mechadone,*,藥理作用： 鎮(zhèn)痛作用于嗎啡相當(dāng)，比杜冷丁強(qiáng)適用于各種劇烈疼痛，并有顯著鎮(zhèn)咳作用毒性較大耐受性、成癮性發(fā)生較慢且小，戒斷癥狀輕用于海洛因成癮的戒除治療（脫癮療法）。,美沙酮 體內(nèi)代謝,肝臟內(nèi)： 經(jīng)N-脫甲基后生成仲氨基，與酮羰基環(huán)合生成吡咯烷衍生物

24、 酮基在醇脫氫酶作用下，還原為美沙醇；再經(jīng)N-脫甲基后生成去甲基美沙醇 和二去甲基美沙醇（活性代謝物，半衰期比美沙酮長(zhǎng)）,其他開鏈類藥物,酒石酸右嗎拉胺鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng),,其它鎮(zhèn)痛藥,地佐辛,曲馬朵,環(huán)己烷衍生物4-苯基哌啶類,鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特征,嗎啡及其類似物的結(jié)構(gòu)特征,從嗎啡及其衍生物的結(jié)構(gòu)特征，推測(cè)嗎啡類藥物可能是通過受體起作用,阿片受體 Opiate Recept

25、ors,自七十年代初，證實(shí)腦中存在阿片受體，阿片受體為一種具有高親和力，可在腦膜上與阿片生物堿進(jìn)行立體化學(xué)特異性結(jié)合的受體。各種鎮(zhèn)痛藥與受體的親和力和鎮(zhèn)痛效力相關(guān)􀂃,1973年 阿片受體類型 ?、κ、δ和σ進(jìn)一步分為阿片受體亞型 ?1、 ?2、δ1、δ2、κ1、κ2、κ3不同受體興奮產(chǎn)生各自的生物效應(yīng)。,Morphine 的作用機(jī)制􀂃Morphine是µ 、κ、δ三種受

26、體的激動(dòng)劑􀂃作用強(qiáng)度 µ> κ> δ,,阿片受體的興奮效應(yīng),內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì),鎮(zhèn)痛藥,阿片受體,內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì),,,腦啡肽 􀂃,在腦內(nèi)分布與阿片受體分布相一致并能與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生Morphine樣作用,迄今，發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性阿片肽20余種，長(zhǎng)度為4-33個(gè)氨基酸不等。其氮端都連接 ME 或 LE表明 ME 和 LE 是內(nèi)源性阿片肽與受體結(jié)合中藥部位。,內(nèi)啡肽（En