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文檔簡介
1、抗腫瘤類藥物對水生脊椎動物的發(fā)育毒性作用日益受到關(guān)注,米托蒽醌是一種典型的抗腫瘤類藥物,通過抑制DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄達到抑制腫瘤細胞增殖的目的。本研究以鹽酸米托蒽醌(Mitoxantrone hydorehloride,MA)為試驗用藥,以斑馬魚胚胎為受試材料,檢測米托蒽醌對斑馬魚胚胎的發(fā)育毒性和器官毒性作用,探究其毒性作用分子機制,為抗腫瘤類藥物的發(fā)育毒性評價和風險管理提供理論依據(jù)。
通過斑馬魚(AB品系)胚胎96h急性毒
2、性暴露實驗,發(fā)現(xiàn)MA對斑馬魚胚胎/幼魚具有致死效應(yīng),其濃度-致死率曲線為典型的S型曲線;根據(jù)致死率方程,計算96 h半數(shù)致死濃度為880μg/L,表明MA在水體環(huán)境中屬于劇毒物質(zhì);MA的致死效應(yīng)主要發(fā)生在斑馬魚胚胎發(fā)育早期(24 hpf內(nèi))。
MA急性暴露對早期斑馬魚胚胎(<48 hpf)具有致畸效應(yīng)。顯微成像結(jié)果表明,MA誘導(dǎo)斑馬魚胚胎軀干前段彎曲和尾部畸形,如尾部缺失、尾部組織萎縮;組織切片和HE染色實驗表明,胚胎尾部組織
3、肌細胞排列松散,細胞邊緣模糊,細胞核擴散,肌絲消失;在基因水平上,胚胎早期尾部發(fā)育相關(guān)基因marksa、marksb、supt5h和ta異常表達。MA急性暴露誘導(dǎo)P53凋亡通路基因apaf1、baxa、bcl2、casp3a和tp53基因表達水平顯著上調(diào),表明MA可能通過P53細胞凋亡途徑誘導(dǎo)斑馬魚胚胎尾部畸形。
MA急性暴露可引發(fā)斑馬魚胚胎的肝臟毒性。MA誘導(dǎo)72 hpf斑馬魚胚胎肝臟組織紊亂、結(jié)構(gòu)松散、空泡化和肝細胞腫脹等
4、病理現(xiàn)象。通過底物特異性酶活檢測,發(fā)現(xiàn)72/96 hpf胚胎SOD和GST的酶活變化和MDA含量變化對MA表現(xiàn)出濃度依賴性,表明MA引起胚胎氧化應(yīng)激反應(yīng)和脂質(zhì)過氧化,可能是導(dǎo)致肝臟毒性的原因之一。
MA急性暴露對斑馬魚胚胎產(chǎn)生神經(jīng)毒性。體視顯微鏡下統(tǒng)計分析,發(fā)現(xiàn)MA抑制24 hpf斑馬魚胚胎自主性抽搐;在基因水平上,100μg/L MA顯著抑制24 hpf胚胎神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)基因bdnf-v2、gap43、hand2、nkx2
5、.2a-v1、neurog、shha和syn2a的表達,其mRNA表達普遍下調(diào)2倍以上。MA急性暴露抑制24 hpf胚胎神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育,特別是抑制神經(jīng)元生長發(fā)育和突觸形成。
MA暴露導(dǎo)致的細胞凋亡和神經(jīng)毒性由即刻早期基因介導(dǎo)。根據(jù)實時定量PCR數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)MA急性毒性暴露導(dǎo)致斑馬魚胚胎DNA損傷,誘導(dǎo)即刻早期基因fos、jun和myc等基因上調(diào)表達,對靶基因進行表達調(diào)控,進而誘導(dǎo)神經(jīng)細胞增殖和分化,干擾神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。jun基因編碼
6、產(chǎn)物還通過與DNA相互作用以及激活P53途徑,誘導(dǎo)細胞凋亡。
非編碼RNA參與調(diào)控了MA誘導(dǎo)的細胞凋亡和神經(jīng)毒性作用。RNA-seq和生物信息學(xué)分析共篩選得到6456個lncRNA轉(zhuǎn)錄本,發(fā)現(xiàn)差異表達lncRNA的靶基因富集到細胞凋亡、細胞周期、P53信號通路等KEGG通路,進而影響細胞增殖和細胞凋亡。篩選到32849個斑馬魚胚胎circRNA,在斑馬魚胚胎不同發(fā)育階段,MA誘導(dǎo)的差異表達circRNA的來源基因同時富集到神經(jīng)
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