肝臟炎癥控制及保肝藥合理使用

1、肝臟炎癥控制及保肝藥合理使用,廣州華港中醫(yī)肝病醫(yī)院,炎癥在各種慢性肝病中的危害抗炎保肝解決病因治療不能解決的問題抗炎保肝藥物的合理使用天晴甘平臨床療效,大綱,導致肝臟損傷的常見原因,酒精,嗜肝病毒細菌、寄生蟲,藥物,先天性的代謝異常,毒素/環(huán)境中的有毒物質(zhì)(溶劑、洗滌劑等）,營養(yǎng)不均衡（即過剩的卡路里）,糖尿病（胰島素抵抗）,,,代謝,,,感染,,,有毒物質(zhì),No inflammation，no liver disease？

2、,遺傳代謝性肝??？,,自身免疫性肝炎,,脂肪性肝炎,各種致肝損傷因子：病毒、藥物、酒精、自身免疫、脂肪浸潤等,炎癥細胞浸潤炎癥因子釋放,肝臟生化指標異常,導致或加重肝細胞損傷導致或加重肝臟纖維化導致或加重肝組織結構異常,肝衰竭肝硬化HCC,,肝損傷、炎癥及其后果,,肝功能失代償、死亡,,,,,炎癥在各種慢性肝病中的危害抗炎保肝解決病因治療不能解決的問題抗炎保肝藥物的合理使用天晴甘平臨床療效,大綱,,病毒性肝炎,酒精性肝病

3、,藥物性肝病,肝纖維化,肝硬化,炎癥反應,肝癌肝功能衰竭,細胞異常增生，基質(zhì)增加,對因治療,,肝細胞膜損傷,非酒精性 脂肪肝,脂質(zhì)代謝紊亂,能量代謝紊亂,,,肝細胞壞死,自由基損傷,肝病發(fā)展的不同階段及治療重點,,,保肝藥物作用靶點,,對癥治療,抗纖維化抗硬化,抗癌治療肝移植,抗病毒,,戒酒、導致肝損害的藥物停藥、改變生活習慣、加強運動,自身免疫性、代謝性,?,其他,,,病毒,藥物,酒精,,,,,,肝硬化,肝炎,肝纖維

4、化,炎癥是肝病的主要病理學基礎,手術創(chuàng)傷,,,治療各種肝病必須解決炎癥問題,最大限度地長期抑制HBV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間,慢性乙型肝炎的總體治療目標,慢性乙肝治療，抗病毒是關鍵,2010版中國慢性乙肝防治指南強調(diào)：抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療,,抗病毒治療現(xiàn)狀,1、抗病毒容易，清除難,2、選藥容易，耐

5、藥難,3、聯(lián)合容易，堅持難,ALT是慢性乙型肝炎(CHB)炎癥進展的重要標志,Ref. Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(3):383-388,Pattern A：ALT但一直處于較高水平 Pattern B: ALT 經(jīng)常波動，從未恢復正常Pattern C：ALT經(jīng)常波動，有時可恢復正常

6、 Pattern D：ALT一直處于正常水平,,,,提示：ALT主要反映炎癥進展，并最終導致癌變,ALT升高是CHB不良預后的重要危險因素,“肝硬化和肝癌的重要危險因素：長期高水平血清HBV DNA、高水平ALT和HBeAg陽性”“建議在治療期間，每12周測定一次ALT和HBV DNA水平，對HBeAg陽性的患者每24周測定一次HBeAg/HBeAb水平”,Ref. NIH Statement of Managem

7、ent on HBV 2008; P3,6,抗病毒治療并不能解決所有問題,20-50%的患者抗病毒治療應答不佳 肝細胞內(nèi)HBV ccc DNA難以清除 病毒變異出現(xiàn)耐藥引起病情反復 病毒抑制但炎癥仍然會持續(xù)存在 合并存在其他損肝因素 并非所有患者均可接受抗病毒治療,HBeAg陽性慢乙肝抗病毒治療后ALT復常率不理想,,AASLD CHB guideline 2007,HBeAg陰性慢乙肝抗病毒治療后ALT復常率不

8、理想,,干擾素治療HBeAg陰性慢性乙肝薈萃分析,,,Hadziyannis et al, J Hepatol 1990, 11: S133-S136.Fattovich et al, Hepatology 1992, 15(4):584-589.Lok et al, Gastroenterology 2001,120:1835.,,Pastore et al, J Hepatol 1992,14: 221-229.Lamper

9、tico et al, Hepatology 1997,26(6):1621-25.,,PEG-IFNα-2b治療后ALT正常的比例,,P=0.005,P=0.60,Janssen et al. Lancet 2005,,PEG-IFNα-2a治療HBeAg(-)乙肝24周ALT復常率,Marcellin P, et al.N Engl J Med 2004,351:1206-1217.,恩替卡韋治療48周時ALT復常的比例,P=0.

10、02 P＜0.05 P ＜ 0.0001,Studies 022, 027, 026,,恩替卡韋長期治療ALT復常仍不理想,Liaw Y, et al. AASLD 59th Annual Meeting, 31 oct-4 Nov 2008, San Fancisco, Abstract #

11、894,在肝炎重癥化過程中關于保肝抗炎治療本來并無爭議。然而，近年來在重視抗病毒治療的同時，對保肝抗炎有所忽略。,抗炎保肝治療被忽略,肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進展的主要病理學基礎在病因治療的基礎上有效控制肝組織炎癥，有可能減少肝細胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展,阻止疾病進展抗炎治療很重要,病毒復制只是慢性乙型肝炎病理生理過程中的重要啟動因子，炎癥已經(jīng)長期、反復啟動后，形成了后續(xù)效應（瀑布效應）肝臟的炎癥和壞死持續(xù)發(fā)展，與病毒

12、復制已無直接關系,病毒復制啟動炎癥炎癥持續(xù)使病情進展,劉春文,合理應用抗炎保肝藥物提高慢性乙肝治療效果[J].中國醫(yī)藥導報,2011,8(20)。,核苷類藥物抗病毒主要控制病毒復制，干擾素主要通過免疫調(diào)節(jié)抗病毒，對已經(jīng)形成的炎癥無直接作用,抗病毒藥物對已形成炎癥無直接作用,炎癥在各種慢性肝病中的危害抗炎保肝解決病因治療不能解決的問題抗炎保肝藥物的合理使用及注意事項甘草酸制劑的臨床應用,大綱,,暫不適宜應用核苷（酸）類似物的慢性乙

13、型或丙型肝炎（兒童和妊娠婦女），ALT、AST異常者,不能耐受干擾素治療的不良反應或歸屬干擾素治療絕對禁忌范圍,沒有經(jīng)濟條件抗病毒的患者,王宇明.抗炎保肝藥物的作用機制及地位[J].中華肝臟病雜志,2011,19（1）：76-77.閔曉春 陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義[J].中國處方藥,2009,（1）：82-83.,,應用核苷（酸）類似物過程中，如果ALT持續(xù)波動或ALT反彈（除外耐藥因素）者,應用干擾素抗病毒治療過程時，患者如果

14、出現(xiàn)ALT>10×ULN、血總膽紅素水平>2×ULN,王宇明.抗炎保肝藥物的作用機制及地位[J].中華肝臟病雜志,2011,19（1）：76-77.閔曉春 陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義[J].中國處方藥,2009,（1）：82-83.,,暫不適宜應用核苷（酸）類似物的慢性乙型或丙型肝炎（兒童和妊娠婦女），ALT、AST異常者,目前常用的抗病毒藥物還不能徹底清除病毒，在病毒尚未徹底抑制前,ALT明顯升高

15、者或肝組織學明顯炎癥壞死者,王宇明.抗炎保肝藥物的作用機制及地位[J].中華肝臟病雜志,2011,19（1）：76-77.閔曉春 陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義[J].中國處方藥,2009,（1）：82-83.,應用抗炎保肝藥物注意事項,王宇明.抗炎保肝藥物的作用機制及地位[J].中華肝臟病雜志,2011,19（1）：76-77.閔曉春 陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義[J].中國處方藥,2009,（1）：82-83.,應用抗炎保肝藥

16、物注意事項,王宇明.抗炎保肝藥物的作用機制及地位[J].中華肝臟病雜志,2011,19（1）：76-77.閔曉春 陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義[J].中國處方藥,2009,（1）：82-83.,5、降酶藥與抗炎保肝藥不能混為一談,還原型谷胱苷肽硫普羅寧,,膜保護劑,退黃藥,腺苷蛋氨酸熊去氧膽酸中藥退黃劑,降酶藥,聯(lián)苯雙酯及其衍生物其他含五味子、垂盆草的中藥制劑,,解毒劑,甘草酸制劑,多烯磷脂酰膽堿,常用抗炎保肝降酶藥物,要解

17、決肝損問題，不是單純ALT降低,降酶治療 保肝治療,什么是降酶藥？,降酶藥：是含五味子、五味子提取物及其衍生物和垂盆草成分為主的中成藥及制劑。絕大多數(shù)中藥制劑為降酶藥。,[1]孫建光,等.常用保肝降酶藥在慢性肝病中的應用及療效評價[J].世界中西醫(yī)結合雜志,2010,5(8):729-731.[2]宋育林,等.常用保肝藥的臨床療效評價和合理應用[J].胃腸病學,2009,12(12):766-729.[3

18、]中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].臨床肝膽病雜志,2011,27(1):1-16.,肝酶是反映肝臟損害的靈敏指標,,ALT主要存在于肝細胞漿中；AST主要存在于肝細胞線粒體內(nèi)肝細胞損傷后ALT、AST釋放入血，ALT、AST升高高水平ALT導致乏力、惡心、嘔吐、納差、腹脹等消化不良癥狀,修復或防止肝細胞進一步損害是保肝,介于對癥治療和對因治療之間保肝藥的作用機制非常復雜保

19、肝藥的種類非常繁多分類非?；靵y保肝可以達到修復損害的肝細胞和防止肝細胞進一步受損的目的,繆曉輝：保肝藥物：共識與爭議.《肝臟》，2010:3,降酶藥物的機制是抑制或破壞酶的活性,,癥狀消失ALT正常，但肝損害未終止酶活性正常肝細胞損壞仍在持續(xù)用藥后常常出現(xiàn)AST>ALT五味子類藥物（中成藥、聯(lián)苯雙酯及其衍生物）是降酶藥，可以減輕癥狀，但不保肝！預防性降酶用藥可能會掩蓋肝臟炎癥的直接判斷指標——ALT升高，從而干擾判斷，

20、有害無益！,[1] 田庚善.病毒性肝炎的治療[J].中西醫(yī)結合肝病雜志,1991,(1):8-9.[2]田庚善.第14界全國膽道外科學術大會暨2010年中國國際肝膽外科論壇.大會論文,雙環(huán)醇治療慢性乙型肝炎雙盲、隨機、對照的臨床研究中國新藥與臨床雜志, 2002,21(8):457-462,,,,,降酶藥：聯(lián)苯雙酯及雙環(huán)醇的作用特點,雙環(huán)醇為聯(lián)苯雙酯衍生物，療效相似；停藥后ALT、AST均不同程度反跳且AST波動較大,降酶藥唯一的作用

21、是“安慰”患者,使用降酶藥弊大于利：如聯(lián)苯結構衍生物可使ALT暫時性正常，而AST＞ALT，此時應以AST作為肝功能主要指標，[1]以免掩蓋肝損傷病情！,中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].臨床肝膽病雜志,2011,27(1):1-16.,什么是抗炎保肝藥,解毒劑：含巰基藥物，如硫普羅寧退黃藥：S-腺苷蛋氨膜保護劑：多烯磷脂酰膽堿抗氧化劑：水飛薊素類抗炎保肝藥：甘草酸制劑,[

22、1]陳東風,等.抗炎保肝藥在藥物性肝損傷中的應用[J].中華肝臟病雜志,2011,19(3):232-233.[2]孫建光,等.常用保肝降酶藥在慢性肝病中的應用及療效評價[J].世界中西醫(yī)結合雜志,2010,5(8):729-731.,抗炎保肝藥物的作用機制,有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用，臨床應用可改善肝臟生物化學指標；,中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].

23、臨床肝膽病雜志,2011,27(1):1-16.,常用抗炎保肝藥的臨床體會及評價,甘草的秘密—天然甘草酸,為什么中醫(yī)每張?zhí)幏蕉茧x不開“甘草”？ 為什么“甘草”會倍受肝病醫(yī)生關注？ 明確的抗炎保肝作用 廣泛應用各類肝損害治療,甘草酸制劑是學術界高度認可的保肝藥物,《非酒精性脂肪性肝病診療指南》,甘草酸制劑在肝病中的應用評價,應用范圍最廣（可用各種內(nèi)科肝病的抗炎保肝治療） 應用時間最久（20年） 療效最好（迄今為止，無出其右）

24、安全性最好（極少數(shù)患者有水鈉儲留現(xiàn)象）,炎癥在各種慢性肝病中的危害抗炎保肝解決病因治療不能解決的問題抗炎保肝藥物的合理使用及注意事項甘草酸制劑的臨床應用,大綱,甘草酸制劑的發(fā)展歷程,+磷脂酰膽堿,美能,甘平為兩大公認保肝成分完美結合,甘草酸主要通過抑制磷脂酶A2發(fā)揮抗炎保肝作用,其他損傷物質(zhì)，如ROS,,PLC：磷脂酶C DAG：二?；视?PKC：蛋白激酶C MAPK：絲裂原活化蛋白激酶；cPLA2：胞漿型磷脂酶A2,脂質(zhì)

25、神經(jīng)酰胺,甘草酸制劑,磷脂酰膽堿,抗氧化劑,甘草酸制劑的發(fā)展歷程,+磷脂酰膽堿,美能,天晴甘平癥狀的緩解優(yōu)于復方甘草酸苷,楊汝磊.甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性乙型肝炎臨床分析[J].中國醫(yī)藥指南,2008,6(4):180.,治療前后癥狀恢復有效率對比,與美能組比較：*P<0.05,*,*,*,*,天晴甘平血清生化指標改善優(yōu)于復方甘草酸苷,治療前后肝功能恢復有效率對比,楊汝磊.甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性乙型肝炎臨床分析[J].中國醫(yī)

26、藥指南,2008,6(4):180.,與美能組比較：*P<0.05,*,*,*,*,天晴甘平對2396例慢性肝炎患者ALT、AST和γ-GT的影響,與治療前比較：**P<0.01,**,甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性肝炎2396例[J].中華傳染病雜志,2007,25(3):175-176.,長期使用效果更佳,μmol/L,天晴甘平對2396例慢性肝炎患者TBil、DBil和A/G的影響,與治療前比較：**P<0.01,甘

27、草酸二銨腸溶膠囊治療慢性肝炎2396例[J].中華傳染病雜志,2007,25(3):175-176.,長期使用效果更佳,58,安全性優(yōu)于復方甘草酸苷，更適合長期應用,在CNKI中以“復方甘草酸苷片/膠囊+肝”為主題，搜索2013年2月以前的所有文獻，與臨床治療有關并談到不良反應有23篇，1128例使用復方甘草酸苷，46例發(fā)生不良反應，不良反應發(fā)生率為4.08%!,甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性肝炎2396例[J].中華傳染病雜志,2007,

28、25(3):175-176.,,天晴甘平預防保肝效果優(yōu)于降酶藥,天晴甘平延緩藥物性肝損傷發(fā)生時間,天晴甘平減少藥物性肝損傷發(fā)生率,N=80例，觀察180天標準抗結核治療過程中的ATDLI發(fā)生情況,夏凡，等.甘草酸二胺腸溶膠囊預防抗結核藥物性肝損的臨床研究[J].臨床肺科雜志，2012,17(2)：286-287.,炎癥是各類肝損傷的共同通路且危害較大；常見肝病病因治療無法完全滿足治療的需要；抗炎保肝是各類肝病不可忽略的一種治療方式；