病毒性肝病的炎癥再認識與保肝藥物的合理應用2014

1、病毒性肝病的炎癥再認識與保肝藥物的合理應用,www.themegallery.com,主要內(nèi)容,病毒性肝病的炎癥再認識,保肝藥物的合理應用,甘草酸制劑的合理應用,1,2,3,2,全球約20億人患CHB，中國占1/4,全球約有20億人曾感染乙型肝炎病毒( HBV)，約3.5億人為慢性HBV感染我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例,[1]CDC/NCHS, National Vital Statis

2、tics System, Mortality[2]慢性乙型肝炎指南2010版,3,肝癌在癌癥死亡人數(shù)占死因第二,1981-2011年30年間，統(tǒng)計香港地區(qū)成人癌癥死亡原因前十位,DOH, www.doh.gov.ph,4,我國是肝炎大國，病毒性肝炎死亡率占首位,據(jù)我國衛(wèi)生部發(fā)布傳染病報告發(fā)病死亡率顯示：其中約120萬人為病毒性肝炎，占全國首位,中國疾病預防控制中心, www.chinacdc.cn,5,HBV肝臟炎癥進展導致肝硬化肝

3、癌,[1]Adapted from EASL Consensus Statement.J Hepatol 2003;39(s1):s3-25[2]王寶恩 肝纖維化研究的幾點意見 第十六次全國中西醫(yī)結合肝病學術會議 2007 8.17,6,炎癥小體活化：是肝臟炎癥發(fā)生的共同通路,Szabo G, et al.J Hepatol.2012 Sep;57(3)642-54.,肝臟炎癥發(fā)生機制,7,肝臟炎癥存在的檢查方法,ALT、AST、T

4、Bil、GGT、白蛋白、球蛋白、膽堿酯酶、ALP,肝組織活檢評估患者肝臟損害程度的金標準，包括炎癥分級與纖維化分期兩個方面,生化學,肝臟組織學,肝臟炎癥的明確診斷依賴于血清生化和組織學檢查的組合，實驗室檢查常被用于臨床預測肝炎活動,Chenong jy,et al.Liver Int.2011;31(9):1352-1358.,PT及PTA、肝炎病毒學指標、腫瘤標志物、影像學等都是判定肝臟炎癥是否存在的檢測方法。,可用于肝炎患者肝臟纖維

5、化程度評估,Fibroscan,8,ALT水平與肝硬化、肝癌發(fā)生率密切相關,臺灣REVEAL-HBV試驗顯示： 隨著年齡的增長，ALT水平越高，罹患肝癌、肝硬化的概率越高,Chien-Jen C,and Hwai-I Y. J.Gastroenterology and Hepatology.2011;26:628–638,血清ALT能較客觀反映肝臟炎癥嚴重程度及肝病的疾病進展,N＝2780,9,抗炎保肝治療在病毒性肝病治療中不

6、容忽視,單純抗病毒治療，部分患者肝臟炎癥控制不理想,某些肝病患者不能進行抗病毒治療，需要進行對癥治療,,病毒性肝病治療中，抗病毒治療無法解決所有問題，抗炎保肝治療不容忽視,長期聯(lián)用或單用抗炎保肝治療可影響遠期終點事件發(fā)生率,10,HBeAg陰性慢乙肝抗病毒治療后ALT復常率不理想,AASLD CHB guideline 2007:507-539.,,60-70,,10-20,,60-79,ALT復常率(%),普通干擾素5MU/天或10

7、MU注射/周，拉米夫定100mg/天,48-52周，阿德福韋10mg/d,48周，恩替卡韋0.5mg/d,48周，替諾夫韋600mg/d,52周，聚乙二醇干擾素180mcg/w,48周，聚乙二醇干擾素+拉米夫定180mcg/w+100mg,48周,普通干擾素,拉米夫定,安慰劑,阿德福韋,安慰劑,恩替卡韋,替諾夫韋,聚乙二醇干擾素,聚乙二醇干擾素+拉米夫定,對照組,NA,11,HBeAg陽性慢乙肝抗病毒治療后ALT復常率不理

8、想,AASLD CHB guideline 2007:507-539.,普通干擾素,拉米夫定,安慰劑,阿德福韋,安慰劑,恩替卡韋,替諾夫韋,聚乙二醇干擾素,聚乙二醇干擾素+拉米夫定,ALT復常率(%),41-75,7-24,普通干擾素5MU/天或10MU注射/周，拉米夫定100mg/天,48-52周，阿德福韋10mg/d,48周，恩替卡韋0.5mg/d,48周，替諾夫韋600mg/d,52周，聚乙二醇干擾素180mcg/w

9、,48周，聚乙二醇干擾素+拉米夫定180mcg/w+100mg,48周,HBeAg陽性慢性乙型肝炎初治患者的抗病毒治療應答,,,肝臟炎癥持續(xù)存在，并不因抗病毒治療而消失,12,無法進行抗病毒治療的慢性肝炎患者,[1]王宇明.抗炎保肝藥物的作用機制及地位[J].中華肝臟病雜志,2011,19(1):76-77.[2]閔曉春 陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義[J].中國處方藥,2009, (1):82-83.,13,Journal of V

10、iral Hepatitis, 2012, 19, 537–546,抗病毒無效CHC患者長期抗炎保肝治療效果理想,患者資料：374例（5X:3X:對照組=122:124:128)；基因I型：73.1%基線ALT: 76.8±49.0 IU/L 炎癥評分: 7.6±2.5 纖維化評分: 3.1±1.8,ALT波動情況,14,日本，1249例IFN治療HCV病例回顧性分析篩選：ALT>2ULN患

11、者346例；244例采用甘草酸苷（SNMC）；102例未采用NMC,K Ikeda, et al. Digest Dis Sci, 2006, 51(3): 603-609.,結論：SNMC能夠降低肝癌發(fā)生率（危險系數(shù)=0.49 ， 95％CI, 0.27-0.86，P = 0.014 ),甘草酸制劑聯(lián)合抗病毒藥物降低肝癌發(fā)生率,Hepatocellular Carcinogenesis rate,15,單用抗炎保肝藥物長期治療CHB

12、肝硬化發(fā)生率低,長期隨訪的臨床結果顯示：252例CHB患者發(fā)展為肝硬化者29例(11.5%),1995年-1998年期間252例首次接受抗炎治療并長期維持治療的慢性乙型肝炎住院患者回顧性隊列研究，其中HBeAg陽性患者146例，HBeAg陰性患者106例。ALT升高時給予靜脈輸注復方甘草酸苷(120mg/d)和谷胱甘肽(1.2g/d)/硫普羅寧(0.3g/d)治療，肝功能將至1.5ULN或政策后，改口服復方甘草酸苷(150mg/d)和/

13、水飛薊素(210mg/d)治療，維持肝功能正常1-3個月停藥，再次出現(xiàn)ALT升高時，繼續(xù)上述方案，觀察隨訪內(nèi)容,童光東,等.中華肝臟病雜志.2011;19(9):701-703.,肝硬化累積發(fā)生率(%),觀察時間(年),肝硬化發(fā)生率(%),16,小結,中國是病毒性肝炎大國，發(fā)病率高、死亡率高。肝臟炎癥是疾病進展的主要病理學基礎，貫穿疾病進展的各個階段病毒性肝病治療中，抗病毒治療無法解決所有問題，抗炎保肝治療不容忽視,17,主要內(nèi)容,

14、病毒性肝病的炎癥再認識,保肝藥物的合理應用,甘草酸制劑的合理應用,1,2,3,18,《指南》對抗炎保肝的推薦意見,2010 中華醫(yī)學會感染病學分會《慢性乙型肝炎防治指南》,19,《共識》對抗炎保肝的推薦意見,中華醫(yī)學會感染病學分會,肝臟炎癥及其防治專家共識.中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104.,20,《共識》對抗炎保肝的推薦意見,中華醫(yī)學會感染病學分會,肝臟炎癥及其防治專家共識.中華肝臟病雜志.2014:22(1):9

15、5-104.,用藥療程,21,《共識》對抗炎保肝的推薦意見,中華醫(yī)學會感染病學分會, 肝臟炎癥及其防治專家共識. 中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104.,22,抗炎保肝藥物介紹,中華醫(yī)學會感染病學分會,肝臟炎癥及其防治專家共識.中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104.,23,各類保肝藥物作用靶點,其他損傷物質(zhì)，如ROS,,PLC：磷脂酶C DAG：二?；视?PKC：蛋白激酶C MAPK：絲裂原活化蛋白激

16、酶；cPLA2：胞漿型磷脂酶A2,脂質(zhì)神經(jīng)酰胺,甘草酸制劑,磷脂酰膽堿,抗氧化劑,[1]David H.et al. TOXICOLOGICAL SCIENCES. 2010 ;115(2):307–321 [2]李敏,等.中國藥理學通報.2004;20(4):361-365[3]Xinsheng Gu.et al. Expert Rev Mol Med. 2013;14: e4.,24,,,甘草酸作為多個《指南》明確推薦的保肝藥物

17、,《肝臟炎癥及其防治專家共識》2013,,,,,,,,,,,甘草酸,《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專家共識》2012,《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》2007,《非酒精性脂肪性肝病診療指南》2010,《慢性乙型肝炎聯(lián)合治療專家共識》2011,《慢性乙型肝炎防治指南》2010,《酒精性肝病診療指南》2010,25,主要內(nèi)容,病毒性肝病的炎癥再認識,保肝藥物的合理應用,甘草酸制劑的合理應用,1,2,3,26,甘草酸發(fā)展歷程,27,最新一代

18、口服甘草酸制劑：天晴甘平,強效抗炎&修復肝細胞膜 雙重獲益,28,[1]茹仁萍,吳錫銘.１８α甘草酸及其脂質(zhì)配位體的生物利用度與抗肝損害作用的比較 浙江醫(yī)學 2001 8(23) 466[2] 劉方,等.藥物磷脂復合物研究進展 國外醫(yī)藥-合成藥、生化藥、制劑分冊 1996 5（17）300,天晴甘平由甘草酸+磷脂組成，雙重獲益,29,天晴甘平是生物利用度最高的口服甘草酸制劑,[1]張秋峰,陳曉輝,畢開順,等.甘草酸差向異構體

19、在大鼠體內(nèi)的藥動學研究[J].中南藥學,2010,8(5):350-353.[3]茹仁萍,吳錫銘.18-α甘草酸及其脂質(zhì)配位體的生物利用度與抗肝損害作用的比較[J].浙江醫(yī)學,2001,23(8):466-468.,μg·h/ ml,天晴甘平生物利用度為甘草酸二銨的4.87倍,α-甘草酸比β-甘草酸的生物利用度高,注：灌胃給予甘草酸差向異構體后的大鼠體內(nèi)平均血藥濃度-時間,30,天晴甘平長期治療持續(xù)降低病毒性肝炎ALT,20

20、05-2006年在全國71家醫(yī)院收治2396例慢性肝炎并伴有ALT升高在正常值上限1.5-8.0倍患者，給予甘草酸二銨腸溶膠囊(甘平)150mg，每日3次口服，觀察治療前、治療1個月、2個月、3個月和停藥后2周患者的癥狀、及常規(guī)生化指標,張瓊華,等.中華傳染病雜志.2007;25(3):175-176.,U/L,31,μmol/L,天晴甘平對2396例慢性肝炎患者TBil、DBil和A/G的影響,與治療前比較：**P<0.01,甘

21、草酸二銨腸溶膠囊治療慢性肝炎2396例[J].中華傳染病雜志,2007,25(3):175-176.,天晴甘平長期治療持續(xù)降改善肝臟生化指標,32,天晴甘平改善慢乙肝患者酶學指標、生活質(zhì)量,楊汝磊.甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性乙型肝炎臨床分析[J].中國醫(yī)藥指南,2008,6(4):180.,*,*,*,*,*,*,*,*,與復苷組比較：*P<0.05,2006年1O月~2007年5月收治77例慢性乙型肝炎患者，治療組以甘草酸二銨腸

22、溶膠囊口服，150m g，3次／B，連續(xù)8周。對照組以美能片口服，100m g，3次／日。連續(xù)服藥8周后觀察： 治療前后消化道癥狀： 納差、乏力、腹脹、肝區(qū)痛。 實驗室檢查：治療前后肝功能：ALT、AST、TBil、TBA。,33,在CNKI中以“復方甘草酸苷片/膠囊+肝”為主題，搜索2014年3月以前的所有文獻，與臨床治療有關并談到不良反應有23篇，1128例使用復方甘草酸苷，46例發(fā)生不良反應，不良反應發(fā)生率為4.08%!,張瓊華,

23、施光峰,李謙,等.甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性肝炎2396例[J].中華傳染病雜志,2007,25(3):175-176.,天晴甘平安全性高適合長期應用,34,天晴甘平對恩替卡韋可能有協(xié)同增效作用,Accumulation of ETV in LO2 cells(ng / mg protein),Accumulation of ETV in HepG2 cells(ng / mg protein),細胞試驗證明：甘草酸二銨在HepG2

24、和LO2肝細胞中，均能不同程度的增加恩替卡韋在細胞內(nèi)的攝取量，統(tǒng)計學分析具有顯著性差異，存在一定的藥物相互作用。,Li FY, et al. chinese Journal of natural medicines, 2013, 11(3):0309-0313,與ETV比較：**P<0.01,ETV：恩替卡韋GLN：甘草酸二銨,35,小結,肝臟炎癥是疾病進展的主要病理學基礎，貫穿疾病進展的各個階段病毒性肝病治療中，抗病毒治療無