精神藥物的合理應(yīng)用

1、精神藥物的合理應(yīng)用,永豐第三人民醫(yī)院,常用精神障礙治療藥物的分類,抗精神病藥 antipsychotics抗抑郁藥 antidepressants抗躁狂藥 antimanics又稱心境穩(wěn)定劑 mood-stabilizers抗焦慮藥 anxiolytics,2,抗精神病藥,抗精神病藥：分類,第一代 (傳統(tǒng)或典型)抗精神病藥/神經(jīng)阻滯

2、劑低效價/高劑量: 氯丙嗪中效價/中劑量: 奮乃靜高效價/低劑量: 氟哌啶醇第二代(非傳統(tǒng)或非典型)抗精神病藥5-羥色胺-多巴胺拮抗藥 (SDAs): 利培酮, 齊拉西酮多受體作用藥（MARTAs): 氯氮平, 奧氮平, 奎硫平選擇性 D2/D3 受體拮抗藥: 氨磺必利多巴胺受體部分激動劑: 阿立哌唑,4,抗精神病藥：作用機制,多種受體阻斷作用阻滯多巴胺受體（D2）阻滯 5-羥色胺受體（5-HT2A）阻

3、滯乙酰膽堿受體（M1）阻滯組胺受體（H1）阻滯去甲腎上腺素受體（?1）,5,傳統(tǒng)抗精神病藥：D2受體阻斷作用,傳統(tǒng)抗精神病藥又稱多巴胺受體阻滯劑主要阻滯 D2、M1、 H1 和 ?1 受體,6,傳統(tǒng)抗精神病藥與多巴胺通路,黑質(zhì)紋狀體通路——錐體外系副作用（EPS）中腦邊緣通路———抗精神病作用中腦皮質(zhì)通路———復(fù)雜的作用（陰性癥狀）結(jié)節(jié)漏斗通路———催乳素分泌,7,傳統(tǒng)抗精神病藥其它受體阻斷作用,阻滯乙酰膽堿受體(M1)口

4、干、便秘、視物模糊、思睡等副作用阻滯組胺受體(H1)體重增加、思睡等副作用阻滯去甲腎上腺素受體(?1)頭暈、體位性低血壓等副作用,8,新型藥物：5-HT2A-D2受體阻斷作用,阻滯前額葉皮質(zhì)5-HT2A可以增加DA釋放，改善陰性癥狀阻滯基底節(jié)5-HT2A可以增加DA釋放，減少EPS中腦邊緣DA通路缺乏5-HT投射，SDA不抵消該部位的DA受體阻滯,9,氯氮平：多受體阻斷作用,10,抗精神病藥的受體阻斷作用,11,抗精神病藥：

5、治療作用,抗 精 神 病 作 用： 抗幻覺妄想作用(治療陽性癥狀) 激活作用(治療陰性癥狀) 改善認(rèn)知功能？非特異性鎮(zhèn)靜作用：抗興奮躁動作用預(yù)防疾病復(fù)發(fā)作用：長期治療有效減少復(fù)發(fā)/惡化,12,抗精神病藥：預(yù)防復(fù)發(fā)作用,維持時間和復(fù)發(fā)2年內(nèi)用藥維持治療的復(fù)發(fā)率40%2年內(nèi)不用藥維持治療

6、的復(fù)發(fā)率80%維持劑量與復(fù)發(fā)(1年隨訪，氟庚酯)高劑量組(12.5-50mg/2w) 14%中劑量組(2.5-10mg/2w) 24%低劑量組(1.25-5mg/2w) 56%,13,抗精神病藥：適應(yīng)證,精神分裂癥的治療與復(fù)發(fā)預(yù)防躁狂發(fā)作的控制具有精神病性癥狀的非器質(zhì)性精神障礙的治療具有精神病性癥狀的器質(zhì)性精神障礙的治療,14,抗精神病藥：禁忌證,禁用重癥肌無力阿狄森氏病青光眼既往或目前骨髓抑制者,慎用肝

7、、腎、心血管疾病巴金森氏癥癲癇嚴(yán)重感染者,15,抗精神病藥的常見副作用,第一代抗精神病藥運動障礙 (EPS/TD)快感缺乏鎮(zhèn)靜中度體重增加體溫調(diào)節(jié)障礙高催乳素血癥體位性低血壓曬斑QT間期延長, 致命性心律失常風(fēng)險 (硫利達嗪),第二代抗精神病藥體重增加 (奧氮平、氯氮平)糖尿病高膽固醇血癥鎮(zhèn)靜中度運動障礙 (EPS/TD) 低血壓高催乳素血癥 (利培酮)癲癇發(fā)作 (氯氮平)夜間流涎 (氯氮平)

8、粒細(xì)胞缺乏 (氯氮平)心肌炎 (氯氮平)晶體混濁 (氯氮平),Freedman R. N Engl J Med, 2003, 349(18):1738-49,16,FDA于2005年4月11日公告，要求企業(yè)對7種非典型抗精神病藥的說明書，添加黑框警告和修改，即“不得用于老年癡呆癥的行為異常綜合征”根據(jù)17個RCT、三類、4種藥的臨床研究與分析，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，上述藥物可使死亡率增加1.6~1.7倍，主要是心臟病(心力衰竭與猝死)

9、以及肺部感染FDA僅批準(zhǔn)用于精神分裂癥和和躁狂發(fā)作七種藥物是阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、氯氮平、齊拉西酮以及雙相作用藥Symbyax,FDA, 2005-4-11,第二代抗精神病藥與心臟毒性,17,老年患者應(yīng)用傳統(tǒng)藥的死亡風(fēng)險,Wang PS, et al. N Engl J Med 2005; 353(22):2335-41,22890 新用藥的老年患者 傳統(tǒng)藥 9142

10、例 新型藥 13748例COX風(fēng)險比(95%CI) 傳統(tǒng)藥 1.37 (1.27–1.49) 低劑量 1.14 (1.04–1.26) 高劑量 1.73 (1.57–1.90) <40天 1.56 (1.37–1.78) 40–79 天 1.

11、37 (1.19–1.59) 80–180 天 1.27 (1.14–1.41),18,抗精神病藥：用藥方法,口 服：1 ~ 2周逐步達到有效劑量，急性期分次 服，急性期過后或慢性病人可每日一次 晚間服，或者中晚二次注射給藥：適用于興奮躁動、不合作或 拒服藥的病 人，病情控制后改為口

12、服， 如肌注氯丙 嗪50 mg或氟哌啶醇5 ~ 10 mg每4小時一 次，必要時靜脈注射或點滴長效制劑：適用于慢性及不依從的病人,19,抗躁狂藥,抗躁狂藥：常用藥物,鋰鹽，如碳酸鋰(lithium carbonate)抗癲癇藥丙戊酸、卡馬西平、拉莫三嗪等某些傳統(tǒng)抗精神病藥如氯丙嗪、氟哌啶醇以及第二代抗精神病藥等,21,鋰鹽：體內(nèi)過程,易吸收，腦脊液達峰

13、需24小時，一周達穩(wěn)態(tài)不與血漿蛋白結(jié)合，可進入胎盤95%經(jīng)腎排泄，半衰期24 小時左右在腎臟與鈉競爭再吸收,22,鋰鹽：作用機制,阻滯腦NE和DA釋放，增加5-HT釋放與鎂、鈣、鉀、鈉離子相互作用，改變其細(xì)胞內(nèi)外分布抑制腺苷酸環(huán)化酶活性抑制磷酸酰肌醇系統(tǒng),23,鋰鹽：用法,制 劑：碳酸鋰每片250 mg用 法：治療量每日750～2000 mg

14、 維持量每日500～750 mg 分次飯后服，緩慢加量 多飲淡鹽水,24,鋰鹽：血鋰濃度監(jiān)測,早期每周 1 次，以后半月或 1 月 1 次血鋰濃度 治療濃度 0.6～1.2 mmol/L 維持濃度 0.4～0.8 mmol/L 中毒濃度 ＞1.4 mmol/L,25,鋰鹽：副作用,早 期 表 現(xiàn)：可出現(xiàn)惡心、嘔吐、

15、腹痛、稀便、 腹瀉、厭食、頭昏、困倦、乏力、 手輕顫、 煩渴、 多尿鋰中毒先兆：持續(xù)煩渴, 反復(fù)嘔吐、腹瀉，手粗 動，輕度意識障 礙及其他嚴(yán)重副 反應(yīng)其 他 表 現(xiàn)：還可出現(xiàn)浮腫、體重增加、甲狀腺

16、 腫大、血壓下降、心電圖異常,26,鋰鹽：禁忌證,禁用急慢性腎炎腎功能不全嚴(yán)重心血管疾病重癥肌無力妊娠頭三月缺鈉或低鹽飲食,慎用帕金森氏病癲癇糖尿病甲狀腺功能低下牛皮癬老年性白內(nèi)障,27,抗焦慮藥,抗焦慮藥：分類,苯二氮卓類 benzodiazepines, BZ丁螺環(huán)酮 buspirone?-腎上腺能阻滯劑，如普萘洛爾(心得安)組胺能阻滯劑，如異丙嗪小劑量吩噻嗪類和部分新型抗精神病藥抗

17、抑郁藥,29,BZ：藥理作用,抗焦慮作用鎮(zhèn)靜催眠作用中樞骨骼肌松弛作用抗驚厥作用,30,BZ：作用機制,BZ受體-GABA受體-氯離子通道復(fù)合物抑制上行激活系統(tǒng)抑制下行激活系統(tǒng)阻止電沖動擴布,31,BZ與受體的作用,32,BZ：適應(yīng)證,各型神經(jīng)癥各種失眠各類伴焦慮、緊張、恐懼、失眠的精神病的輔助治療激越性抑郁、輕性抑郁的輔助治療各種軀體疾病伴隨出現(xiàn)的焦慮、緊張、失眠、植物神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等癥狀,33,BZ：禁忌證,禁用

18、嚴(yán)重心血管疾病腎病藥物過敏藥癮妊娠前 3 月青光眼重癥肌無力酒精及中樞抑制劑合用,慎用老年人兒童分娩前及分娩中,34,BZ：藥物選擇,焦慮嚴(yán)重、持續(xù)，或伴失眠：地西泮、勞拉西泮失眠為主：艾司唑侖、硝西泮、氯硝西泮、氟西泮焦慮伴自主神經(jīng)癥狀者：奧沙西泮焦慮伴抑郁者：阿普唑侖,35,BZ：常用藥物,36,BZ：副作用和毒性作用,毒性較小，安全可靠主要副作用為過度鎮(zhèn)靜，服藥期間不宜 開車或高空作業(yè)長期應(yīng)用可產(chǎn)生依

19、賴少數(shù)病人可影響記憶，不嚴(yán)重、可逆過量中毒少見死亡，一般1 ~ 2天可恢復(fù)可致畸胎,37,BZ：戒斷反應(yīng),長期應(yīng)用可產(chǎn)生藥物依賴，突然停藥可致戒斷癥狀 失眠、激越、抑郁 原有癥狀反跳 對刺激過敏 震顫、肌肉抽動 癲癇（罕見）,38,BZ：合理應(yīng)用,避免BZ類合用，可交替使用靶癥狀明確，應(yīng)足量治療不易產(chǎn)生耐受性，療效不佳可加量不宜長期應(yīng)用，可產(chǎn)生依賴性長期使用后的停藥要慎重,39,黛力新deanxit,復(fù)方制劑0

20、.5mg氟哌噻噸，抗精神病藥10mg美利曲辛(四甲蒽丙胺)，抗抑郁藥常用劑量：成人早中各1片常用于輕中度焦慮抑郁的治療,40,抗抑郁藥,抗抑郁藥：分類,傳統(tǒng)抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁劑（TCA）單胺氧化酶抑制劑（MAOI）新型抗抑郁藥選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）其他遞質(zhì)機制的抗抑郁藥（SNRI、NDRI、SARI、NaSSA）,42,抗抑郁藥：作用機制,抑郁是單胺遞質(zhì)（5HT、NE和DA）缺乏抗抑郁藥的作用機制主

21、要是增強單胺功能抑制單胺降解抑制單胺再攝取阻斷自身受體，促進單胺釋放,43,三環(huán)抗抑郁劑Tricyclic Antidepressants, TCAs,44,TCAs： 藥理機制,45,TCA治療作用：5HT再攝取抑制(SRI),46,TCA治療作用：NE再攝取抑制(NRI),47,TCA副作用：H1阻斷,48,TCA副作用：M1阻斷,49,TCA副作用：?阻斷,50,TCAs：適應(yīng)證,疼痛纖維肌痛偏頭痛鎮(zhèn)靜催眠嚴(yán)重抑郁

22、,51,TCAs：禁忌證,禁用粒細(xì)胞缺乏癥嚴(yán)重肝損害青光眼前列腺肥大妊娠頭三個月,慎用癲癇癡呆超重自殺多藥聯(lián)用老年人心肌梗塞后,52,TCAs：副作用,抗膽堿能作用口干便秘視物模糊排尿困難青光眼加重意識模糊?-腎上腺受體阻滯作用思睡（還有H1阻斷)體位性低血壓性功能障礙,心血管副作用心動過速低血壓心臟傳導(dǎo)阻滯心律失常其他癲癇發(fā)作過敏反應(yīng),53,TCAs：急性中毒與急救,臨床表現(xiàn)：

23、昏迷、癲癇發(fā)作、心律失常三聯(lián)征，還 可有高熱、低血壓、腸麻痹、呼吸抑制 和心臟驟停，死亡率高處 理：試用毒扁豆堿緩解抗膽堿能作用, 每0.5 ～1 小時重復(fù)給藥1～2 mg。及時洗胃、 輸液，積極處理抗心律不齊、控制癲癇 發(fā)作

24、,54,TCAs：藥代動力學(xué)相互作用,卡馬西平、酒精、吸煙、口服避孕藥、苯妥因、苯巴比妥, 誘導(dǎo)代謝酶降低 TCAs 血濃度氟西汀、帕羅西汀、西咪替丁、利他林、氯丙嗪、氟哌啶醇、甲狀腺素、雌激素、奎寧、 ?受體阻滯劑, 抑制TCAs代謝增加血濃度,55,TCAs：藥效動力學(xué)相互作用,拮抗呱乙啶、可樂定抗高血壓作用加重酒精、安眠藥等的中樞神經(jīng)抑制與擬交感藥合用導(dǎo)致高血壓、癲癇發(fā)作增強抗膽堿能藥、抗精神病藥的抗膽堿副作用促進MAO

25、I的中樞神經(jīng)毒性作用,56,選擇性5-HT再攝取抑制劑Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs,抗抑郁作用與TCAs相當(dāng)半衰期長，每日一次給藥缺乏抗膽堿副作用，過量時較安全，前列腺肥大和青光眼可用副作用包括：惡心、腹瀉、失眠和不安,57,SSRIs的劑量,58,SSRI藥理作用模式圖,59,抑郁的單胺受體上調(diào)假說,抑郁是單胺遞質(zhì)缺乏引起突觸前后遞質(zhì)受體代償性上調(diào) (受體數(shù)目增多

26、、敏感性增強) 的結(jié)果抗抑郁藥通過下調(diào)受體起作用，也解釋了臨床效應(yīng)的延遲,60,抗抑郁藥的受體下調(diào)作用(SSRI的作用機制),61,5-HT缺乏，突觸前后受體上調(diào)形成抑郁5-HT再攝取抑制，首先只增加胞體部位5-HT增加的5-HT引起胞體5-HT1A自身受體下調(diào)自身受體下調(diào)神經(jīng)沖動抑制解除，軸突末梢5-HT釋放增加突觸后受體下調(diào)，抑郁改善（臨床療效滯后）,抗抑郁藥的受體下調(diào)作用(SSRI的作用機制),62,5-HT的投射,

27、63,SSRI治療的神經(jīng)解剖基礎(chǔ),SSRI主要作用于中縫核 (所有5-HT投射的指揮中心)通過對胞體5-HT1A自身受體的下調(diào)作用，增強所有投射部位5-HT功能前額葉皮質(zhì)投射與抗抑郁作用有關(guān)基底節(jié)投射與抗強迫作用有關(guān)海馬投射與抗驚恐作用有關(guān)下丘腦投射與抗貪食作用有關(guān),64,SSRI的副作用,5HT2激越靜坐不能焦慮驚恐發(fā)作失眠性功能障礙,5HT3惡心胃腸疼痛腹瀉頭痛,65,SSRI副作用的神經(jīng)解剖基礎(chǔ),基底

28、節(jié)投射與靜坐不能和激越有關(guān)邊緣葉（海馬）投射與焦慮和驚恐有關(guān)腦干睡眠中樞投射與失眠有關(guān)腦干嘔吐中樞投射與惡心和嘔吐有關(guān)脊髓投射與性功能阻礙有關(guān)外周腸道與胃腸絞痛和腹瀉有關(guān),66,5-HT綜合征,病 因：MAOI、TCA或SSRI合用，可致5-HT功 能過度亢進，促發(fā)5-HT綜合征臨床表現(xiàn)：肌陣攣、反射亢進、震顫、譫妄、發(fā)熱、

29、 寒顫、流淚和腹瀉，可致死亡處 理：對癥和支持治療為主，可選用心得安等,67,SSRI的臨床特點,不同靶癥狀的劑量、起效時間、耐受性和療效不同多數(shù)副作用是短時、一過性、可產(chǎn)生耐受的對具體患者不同SSRI的耐受性及療效不同合并用藥常常增強療效和耐受性對嚴(yán)重抑郁療效不如TCA？療效在較長時間停藥后才逐漸消失較少誘發(fā)躁狂,68,SSRI的慎用,性功能障礙與可疑的性功能障礙發(fā)生有關(guān)的問題治療抵抗（即長期治療無

30、效）出現(xiàn)夜間肌震攣時伴有失眠和激越,69,SSRI引起的藥物相互作用,1.Greenblatt DJ et al,1998 2.陳彥方CCMD-3相關(guān)精神障礙的治療與護理 3.顧牛范精神醫(yī)學(xué)新進展,0=少或無抑制; + = 輕度抑制; ++ = 中度抑制; +++ = 強抑制; -=不詳,70,其他遞質(zhì)機制的抗抑郁藥,文拉法辛：5-HT和NE再攝取抑制劑（SNRIs）安非他酮： NE和DA再攝取抑制劑（NDRIs）曲唑酮：

31、5-HT阻滯和再攝取抑制劑（SARIs）米氮平：NE和特異性5-HT阻滯劑（NaSSA）噻奈普?。?促5-HT再攝取劑,71,其他遞質(zhì)機制藥的劑量,72,文拉法辛5-HT和NE再攝取抑制劑（SNRI）,73,NRI藥理作用的神經(jīng)解剖基礎(chǔ),前額葉皮質(zhì)投射的?1受體與抑郁有關(guān)前額葉皮質(zhì)投射的?2受體與注意有關(guān)邊緣葉投射與精力、激越和情緒有關(guān)小腦投射與震顫有關(guān)脊髓束投射與體位性低血壓有關(guān)外周心臟的心動過速，膀胱的尿潴留,74,

32、文拉法辛：治療作用,中至高劑量，用于憂郁、嚴(yán)重抑郁、住院患者和對其他抗抑郁藥抵抗的患者低劑量時與SSRI沒有多大差別可用于遲滯、睡眠過多、體重增加和非典型抑郁,75,文拉法辛：副作用,低劑量（與SSRI類似）惡心激越性功能障礙失眠,中至高劑量高血壓失眠激越惡心頭痛,76,文拉法辛：臨床特點,選擇劑量就選擇了你所想的藥物低劑量時不優(yōu)于SSRI起效時間可能比其他抗抑郁藥更快中至高劑量可能對抵抗SSRI的病例有用

33、可見撤藥反應(yīng)(胃腸反應(yīng)、頭暈、出汗等)藥物相互作用可能性低（除MAOI外）,77,安非他酮：NE和DA再攝取抑制劑,78,安非他酮： NE和DA再攝取抑制劑,適用于遲滯性抑郁、睡眠過多、認(rèn)知緩慢或假性癡呆、對5HT能藥物無效或不能耐受者較少誘發(fā)躁狂還可用于注意缺陷障礙、戒煙、興奮劑的戒斷和渴求沒有性功能障礙副作用為：興奮、激越、惡心、失眠和癲癇,79,曲唑酮和奈法唑酮5-HT阻滯和再攝取抑制劑（SARI）,80,曲唑酮：治

34、療作用,伴有焦慮、激越、睡眠紊亂和失眠的抑郁SSRI所致性功能障礙不能耐受SSRI者失去療效的既往SSRI有效者頑固性失眠或不愿使用BZ的失眠,81,曲唑酮：副作用,5HT2阻滯所致思睡視像存留（少見）無力,代謝物mCPP所致CYP2D6缺乏或抑制時，mCPP生成增多，導(dǎo)致5HT2A/2C受體興奮而不是阻滯，產(chǎn)生與曲唑酮相反作用頭暈、頭昏目眩失眠激越惡心（也興奮5HT3受體）,82,曲唑酮：臨床特點,換用或加用S

35、SRI需謹(jǐn)慎初始用藥出現(xiàn)激越和流感樣癥狀，表明致焦慮的mCPP產(chǎn)生較多視像存留可能是5HT2受體興奮的結(jié)果老年人不必減量使用患者可以耐受睡前一次給藥可用于早期癡呆和激越性抑郁的老年患者,83,米氮平： ?2阻滯劑 NE和特異性5-HT阻滯劑（NaSSA）,84,米氮平—NaSSA,?2-heteroreceptor,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,mirt

36、azapine,,vesticle,?2-autoreceptor,?1-adrenoreceptor,米氮平： ?2阻滯劑,米氮平具有?2、5HT2、5HT3和H1受體阻斷作用?2受體阻斷：抗抑郁、增強NE和5HT傳遞5HT2、5HT3受體阻斷：抗抑郁、抗焦慮、睡眠改善、少有性功能障礙或惡心腹瀉H1受體阻斷：抗焦慮、體重增加、鎮(zhèn)靜,86,米氮平： 臨床特點,抗抑郁作用較強，臨床痊愈率較高適用于難治性抑郁對焦慮、失眠的效果較好

37、，與起效快有關(guān)可用于頑固性失眠或不愿使用BZ的失眠思睡和體重增加多見,87,抗抑郁藥：藥物選擇,副作用：主要考慮鎮(zhèn)靜和抗膽堿副作用毒性作用：懷疑有蓄意過量者藥物相互作用：其他疾病藥物治療時費用：新藥昂貴,88,抗抑郁藥：對病人的解釋,抗抑郁療效 2 ~ 4 周才出現(xiàn)；而副作用出現(xiàn)較早,不過隨治療時間延長減輕消失解釋常見的副作用，如思睡或不安服藥期間不要飲酒老年病人應(yīng)注意體位性低血壓治療頭幾周要求病人每周復(fù)診，便于發(fā)現(xiàn)、

38、討論副作用，評估抑郁程度，鼓勵繼續(xù)服藥,89,抗抑郁藥：用藥方法,TCAs應(yīng)逐漸加量，一般25mg每日3次開 始，3 ~ 7天后增至每日150 ~ 300mg，晚服為主；SSRIs一般每日1片晨服，必要時加至每日2片通常2 ~ 4周見效，此量繼續(xù)鞏固6個月維持量通常低于有效劑量，一般維持6個月或更長；減停藥應(yīng)緩慢逐步進行,90,抑郁癥患者“七個”轉(zhuǎn)診指征,具有自殺風(fēng)險或有自殺陽性家族史者伴精神病性癥狀或拒食、木僵者反復(fù)發(fā)作或慢性