常用抗菌藥物的特征與合理應(yīng)用

1、,,1,孫淑娟 簡介,博士，主任藥師，山東省千佛山醫(yī)院藥學(xué)部副主任，主要從事臨床藥學(xué)與臨床藥師培訓(xùn)帶教工作。山東大學(xué)教授，碩士研究生導(dǎo)師，發(fā)表論文80余篇，SCI收錄16篇，主編書籍6部。2007年去亞特蘭大參加了“美國藥師協(xié)會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)”2009年去美國Samford University 與Princeton Baptist Medical Center進(jìn)修臨床藥學(xué)實(shí)踐半年。2009-2013連續(xù)4年參加了亞洲臨床藥學(xué)大會(huì)

2、，并在大會(huì)上進(jìn)行了學(xué)術(shù)交流。,2,中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì) 藥物臨床應(yīng)用 專業(yè)委員會(huì) 副主任委員中國藥理學(xué)會(huì) 化療藥理專業(yè)委員會(huì) 委員山東省藥學(xué)會(huì) 醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì) 副主任委員山東省醫(yī)師協(xié)會(huì) 臨床藥學(xué)專委會(huì) 副主任委員山東省藥學(xué)會(huì) 抗生素臨床合理應(yīng)用 專業(yè)委員會(huì) 委員

3、《British Journal of Pharmacetical Research》 審稿專家《Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials》閱稿專家 《Journal of Infection in Developing Countries》 閱稿專家,常用抗菌藥物的特征與合理應(yīng)用,山東省千佛山醫(yī)院 孫淑娟

4、 2015.4.24,3,抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀,抗菌藥物的臨床地位：感染的治療與預(yù)防涉及臨床各個(gè)科室消耗量大不合應(yīng)用現(xiàn)象普遍存在,4,不合理用藥的結(jié)果,不合理用藥現(xiàn)象的普遍存在，導(dǎo)致: ADRs (1/3) 醫(yī)藥資源的浪費(fèi)和醫(yī)藥費(fèi)用的增加 真菌感染發(fā)生率增加 耐藥菌分離率不斷增高不合理用藥- -是細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的重要因素。,,,5,抗菌藥物與耐藥菌株選擇的相關(guān)性,,6,抗感染面臨的挑戰(zhàn),革蘭陽性菌：

5、MRSA，MRSE 耐甲氧西林的葡萄珠菌VRE 耐萬古霉素的腸珠菌PRSP 耐青霉素的鏈珠菌革蘭陰性菌：產(chǎn)ESBL和AmpC的腸桿菌科細(xì)菌多藥耐藥 (MDR) 銅綠假單胞菌泛耐藥 (PDR）鮑曼不動(dòng)桿菌CRE 耐碳青霉烯類抗菌藥物的腸道菌KPC　(產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯氏菌)NDM-1超級(jí)細(xì)菌,7,面對(duì)上百種抗菌藥物,?,,,全球性的問題使發(fā)病率、死亡率、醫(yī)療成本增加 醫(yī)院和社區(qū)均

6、可發(fā)生2011年4.7號(hào)世界衛(wèi)生日No action today, no cure tomorrow.,摘自 Infectious Diseases Society of American (IDSA). 由 http://www.idsociety.org/pa/IDSA_Paper4_final_web.pdf 提供 訪問于 2005年7月; Cosgrove SE et al Arch Intern Med 2002;16

7、2:185–190; Ben-David D, Rubenstein E Curr Opin Infect Dis 2002;15:151–156; Colodner R et al Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:163–167.,細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀,8,,如何合理使用抗菌藥物 ？掌握抗菌藥物的作用特征如何避免或減少ADRs?掌握各類抗菌藥物應(yīng)注意事項(xiàng),9,Contents,常用抗菌藥

8、物,10,抗菌藥物的分類與相關(guān)概念,來源：抗生素、合成抗菌藥物 抗菌效果：抑菌劑 & 殺菌劑(體外) PK/PD分類: 時(shí)間依賴、濃度依賴 管理分類：非限制使用、限制使用、特殊使用 作用機(jī)制： 化學(xué)結(jié)構(gòu):,11,抗菌藥物—化學(xué)結(jié)構(gòu)分類

9、 ㈠、抗生素 ㈡、 合成抗菌藥物,1. β內(nèi)酰胺類 青霉素等； 2. 氨基糖苷類 慶大霉素等； 3. 大環(huán)內(nèi)酯類 紅霉素等； 4. 四環(huán)素類 四環(huán)素等； 5. 多肽類 萬古霉素等； 6. 林可霉素類 林可霉素等； 7.呋西地酸,1. 喹諾酮類 吡哌酸等；2. 磺胺類及甲

10、氧芐氨嘧啶；3. 硝基咪唑類 甲硝唑等；4.硝基呋喃類 呋喃唑酮等。5. 惡唑烷酮類 利奈唑胺,12,㈠、抗生素（Antibiotics）1、β-內(nèi)酰胺類（β-Lactams）,13,青霉素類品種分布,窄譜（天然）：青霉素G、芐星青霉素、青霉素V。的　　　　　　　G+球菌、嗜血桿菌屬、致病螺旋體耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、 雙氯西林、氟氯西林（骨組織C高）；　　　　　　　

11、 替莫西林 　　　　　 　　　 　　　　　　　　　　　　　　 　廣譜青霉素類：氨芐西林、阿莫西林對(duì)銅綠假單胞菌有效的廣譜青霉素：羧芐西林、替卡西林 、磺芐西林、哌拉西林（復(fù)方） 呋芐西林美洛西林（復(fù)方）、阿洛西林（膽C>血C),β-內(nèi)酰胺類,β-內(nèi)酰胺類,14,注：“++”表示臨床

12、有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料欠缺。,15,注：“++”表示臨床有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料欠缺。,16,頭孢菌素類,頭孢菌素類抗生素是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類抗生素，按其抗菌性能分四代： G+ G- 酶 綠膿

13、厭氧菌 腎毒性Ⅰ代：++++ + 不穩(wěn)定 無效 - ++Ⅱ代：+++ ++ 穩(wěn)定 無效 + +Ⅲ代：+ +++ 穩(wěn)定 有效 + ±Ⅳ代：++ ++++ 穩(wěn)定 有效 + ±Ⅴ代：對(duì)包括MRSA在內(nèi)的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均具有強(qiáng)大的抗菌活性。,β-內(nèi)酰胺類,β-內(nèi)酰胺類,17,頭孢菌素類品種分布,Ⅰ代頭孢（抗G

14、+菌）Ⅰ代頭孢（1962—1970） 品種:頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢羅齊 　　 　頭孢噻吩、頭孢羥氨芐、頭孢沙定、頭孢曲嗪、　　　 頭孢雷特、 頭孢匹林、氯碳頭孢、頭孢硫脒頭孢唑林（Cefazolin）：G+，預(yù)防切口感染頭孢拉定（Cefradine）：G+，預(yù)防切口感染頭孢硫脒（Cefathiamidine）： G+，腸球菌有效Ⅰ代缺點(diǎn)：對(duì)酶不穩(wěn)定 ，有一定腎毒性。不能透過 血腦屏

15、障，不用于細(xì)菌性腦膜炎的治療。,β-內(nèi)酰胺類,β-內(nèi)酰胺類,18,Ⅱ代：對(duì)G+、G-有效頭孢孟多：Ⅱ代中對(duì)G+菌作用最強(qiáng)（同Ⅰ代）， 對(duì)酶不穩(wěn)；頭孢呋辛：可通過血腦屏障，毒性低； 口服制劑血藥濃度是靜脈的1/10, 單純尿路感染與中耳炎 圍手術(shù)期預(yù)防用藥 頭孢克洛：藥代優(yōu)于頭孢呋辛（達(dá)峰時(shí)、峰濃度、

16、 生物利用度均優(yōu)于前者）， 對(duì)流感嗜血桿菌作用強(qiáng)。頭孢替安：分布廣泛，血液、腎組織及膽汁中濃度較 高,難以透過血腦屏障，口服吸收迅速。 頭孢丙烯:（施復(fù)捷）用于社區(qū)獲得性呼吸道感染。,頭孢呋辛,19,Ⅲ代：應(yīng)用不當(dāng)，誘導(dǎo)ESBLS (1979—1988） 抗G-菌，但對(duì)陰溝腸桿菌、不動(dòng)桿菌無效頭孢他啶：抗綠膿，對(duì)酶穩(wěn)定，誘導(dǎo)產(chǎn)生ESBLs作用強(qiáng)；

17、 對(duì)MRSA、腸球菌、 厭氧菌的作用差；頭孢哌酮（復(fù)方）：抗綠膿僅次于頭孢他啶 ，對(duì)酶不穩(wěn)， 對(duì)鏈球菌、肺炎球菌有作用，膽汁中濃度高； 肝腎雙途經(jīng)排泄。頭孢曲松：對(duì)腸桿科菌有強(qiáng)大作用，對(duì)溶血性鏈球菌、肺炎球菌亦 有良好作用。對(duì)酶穩(wěn)定，t1/2=8, 可以O(shè)D 給藥。肝腎 雙途經(jīng)排泄；可透過血腦屏障；對(duì)綠膿、MRSA、腸球菌、

18、 厭氧菌、陰溝腸桿菌、不動(dòng)桿菌屬不敏感。頭孢噻肟：抗G-與頭孢三嗪相似，但t1/2=0.5-1h, 需q6-8h給藥。 腎排，在膽囊不形成淤積。頭孢地嗪：有免疫調(diào)節(jié)作用。頭孢唑肟：（益左欣）對(duì)本品及其它頭孢過敏者禁用頭孢匹胺：（斯壯）在靜滴中與其它藥液連續(xù)輸入時(shí)輸液器中容易出 現(xiàn)乳白色結(jié)晶。,β內(nèi)酰胺類,20,第三代頭孢菌素比較,21

19、,Ⅲ代口服頭孢菌素,頭孢地尼：定位：社區(qū)獲得性感染(CAP)　　　　　　抗G+球菌作用優(yōu)于頭孢克洛, 　耐酶：對(duì)由于產(chǎn)酶而耐青G的菌敏感， 對(duì)由于PBP改變而耐青G的菌無效。 含鐵、鎂、鋁的抗酸藥，至少在使用前2h使用本品。頭孢布烯：對(duì)腸桿菌科菌活性強(qiáng)。 對(duì)綠膿、金葡、腸球菌、不動(dòng)桿菌、厭氧菌無效?！☆^孢克肟：抗菌譜包括：鏈

20、球菌、肺炎鏈球菌、淋球菌、　　　　　　大腸桿菌、克雷白桿菌、卡他布拉漢菌、　　　　　　沙雷桿菌、枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、　　　　　　產(chǎn)氣腸桿菌、流感嗜血桿菌等，但對(duì)葡萄球菌無效。 酯型前體藥：頭孢特侖酯（美愛克）、頭孢他美酯（珍良）、 頭孢泊肟酯,22,Ⅳ代頭孢：頭孢吡肟（Cefepime） 、Cefoselis） 、頭孢匹羅（Cefpiome） 頭孢噻利 （,更易透過G- 外膜，菌

21、體內(nèi)濃度高，并與PBP親和力更強(qiáng)，作用快，抗綠膿作用強(qiáng)。 對(duì)G+球菌，如葡萄球菌、鏈球菌作用強(qiáng)于三代頭孢，但對(duì)MRSA作用仍不理想；對(duì)β-內(nèi)酰胺酶較三代穩(wěn)定，但對(duì)ESBLs仍不穩(wěn)定。產(chǎn)AmpC 酶菌感染：可用四代頭孢，三代無效腎功能不全患者而未相應(yīng)調(diào)整頭孢吡肟劑量時(shí)，可引起：腦病、肌痙攣、癲癇、如發(fā)生與治療有關(guān)的癲癇，應(yīng)停止用藥，必要時(shí)，應(yīng)進(jìn)行抗驚厥治療。老年人應(yīng)用頭孢吡肟易引起腦病與肌痙攣,β-內(nèi)酰胺類,頭孢吡肟（Cefep

22、ime）,23,常見革蘭陽性菌對(duì)頭孢菌素類藥物的敏感性比較,注：“++”表示臨床有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料欠缺。,24,25,非典型β-內(nèi)酰胺類-碳青霉烯類,特點(diǎn)：抗菌譜廣，對(duì) G＋ 、G－ 菌、厭氧菌作用顯著；兩性離子，組織穿透力強(qiáng)。對(duì)β－內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，但對(duì)金屬酶不穩(wěn)定。品種分布：Ⅰ類： 厄他培南:對(duì)綠膿桿菌無效。Ⅱ類：亞胺

23、培南+西司他丁鈉→ 泰能；高劑量引起癲癇， 特別是腎功能不者應(yīng)用時(shí)要注意。 美洛培南→對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定，提高了抗菌活性，又降低 了其對(duì)腎及中樞的毒性。 帕尼培南+倍他豐隆→卡爾倍寧 多利培南：抗綠膿活性最強(qiáng) 比阿培南：中樞毒性低 Ⅲ類：抗G＋ 、G－ 菌，包括耐藥菌。臨床應(yīng)用：適用于各種敏感菌所致

24、的危重感染，包括ESBL或AmpC菌局限性：屎腸球菌、嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌屬、MRSA、PRSP、 難辯梭狀芽孢桿菌。,β-內(nèi)酰胺類,β-內(nèi)酰胺類,26,頭霉素類、氧頭孢烯類,氧頭孢烯類：氟氧頭孢（MRSA）、拉氧頭孢作用與三代頭孢相當(dāng)，對(duì)大腸桿菌、流感桿菌、克雷白桿菌、各型變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷桿菌、擬桿菌等有良好的抗菌作用。對(duì)銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌作用較差；對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎球菌等革蘭

25、陽性菌的作用比頭孢噻吩、頭孢唑啉和青霉素弱。對(duì)腸球菌、非發(fā)酵菌無效。頭霉素類： (G+、 G-，耐酶) 頭孢西丁：+(抗厭氧菌、淋病雙球菌)－盆腔炎一線治 療藥物，也用于治療混合感染，包括糖尿病足感染。 頭孢替坦：+(抗厭氧菌、淋病雙球菌) 頭孢美唑：+ 抗ESBL菌、革蘭氏陽性厭氧菌(消化球菌、消化鏈球菌) 頭孢米諾：G+、G-,特別對(duì)大

26、腸、肺克、流感嗜血、變形桿菌屬、 脆弱擬桿菌有很強(qiáng)的抗菌作用。 ADR: 休克、全血細(xì)胞減少癥、假膜性大腸炎。。。,27,非典型β-內(nèi)酰胺類,單環(huán)菌素類：氨曲南、卡蘆莫南、奧西莫南 (G－、抗綠膿與頭孢哌酮相似，耐酶， 對(duì)厭氧菌 無效) 定位？β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸、舒巴

27、坦、他唑巴坦， 具有β內(nèi)酰胺環(huán)，競爭抑制。,β-內(nèi)酰胺類,β-內(nèi)酰胺類,28,注：“++”表示臨床有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料欠缺。,29,注：“++”表示臨床有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料欠缺。,30,β-內(nèi)酰胺酶抑制

28、劑復(fù)方制劑,阿莫西林/克拉維酸（強(qiáng)力阿莫仙、安奇）哌拉西林/他唑巴坦（特治星、康得力）替卡西林/克拉維酸氨芐西林/舒巴坦哌拉西林/舒巴坦阿莫西林/舒巴坦美洛西林鈉+舒巴坦（凱韋可）頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉（舒普深、海舒必）,31,β-內(nèi)酰胺類藥代特征,32,33,,34,β-內(nèi)酰胺類-給藥方案,t1/2 短無明顯PAE時(shí)間依賴性抗生素TC>MIC = 40-60%日劑量：bid-qid iv drip NS,靜脈

29、給藥,,β-內(nèi)酰胺類,35,β-內(nèi)酰胺類用藥注意事項(xiàng),過敏問題穩(wěn)定性：溶媒、酸堿藥物ADR,36,過敏問題,青霉素類：無論何種給藥途徑，用前心須做皮試 青霉素是引起過敏反應(yīng)最常見的藥物（1%-10%） 易發(fā)生速發(fā)型過敏反應(yīng)。頭孢類（1%-3%，碳青霉烯類也有類似的比例）與青霉素類有部分交叉過敏反應(yīng)；1%-7%對(duì)青霉素敏的患者對(duì)頭孢類、碳青霉烯類也過敏。用藥前必須詳細(xì)詢問患者有無：

30、頭孢類、青霉素類或其它藥物過敏史;有青霉素、其它β-內(nèi)酰胺類及其它藥物過敏史者，有明確應(yīng)用指征時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用本類藥物。禁用于：對(duì)任何一種頭孢菌素類抗生素有過敏史有青霉素過敏性休克史的患者。皮試？皮試液？,37,不良反應(yīng)與注意事項(xiàng),胃腸道反應(yīng)：常與菌群失調(diào)、二重感染有關(guān)，尤其是應(yīng)用二、三、四代頭孢菌素時(shí)應(yīng)注意。腎毒性：氨基糖苷類與一代頭孢合用時(shí)，可加重前者的腎毒性。注意監(jiān)測(cè)腎功能。出血的傾向：⑴具有硫甲基四氮唑側(cè)鏈的頭孢菌素在

31、體內(nèi)干擾維生素K合成和活化；⑵廣譜頭孢菌素有抑制正常腸道菌群產(chǎn)生維生素K，影響凝血機(jī)制；⑶ 7位碳原子的取代基中有-COOH 的頭孢菌素可抑制血小板聚集。 戒酒硫樣反應(yīng)：含硫甲基四氮唑結(jié)構(gòu)的頭孢菌素，能抑制乙醛脫氫酶的活性，故不可與乙醇并用。,38,雙硫侖樣反應(yīng),在接觸雙硫侖后飲酒出現(xiàn)的癥狀稱為雙硫侖樣反應(yīng)。雙硫侖（disulfiram）：又稱戒酒硫，是治療慢性乙醇中毒、乙醇中毒性精神病的藥物。作為戒酒藥已收入美國、日本等國藥典

32、。作用機(jī)制：雙硫侖可抑制醛糖氧化還原酶，使乙醛不能氧化為乙酸，致使體內(nèi)乙醛濃度升高，產(chǎn)生不適。應(yīng)用雙硫侖是期望飲酒者對(duì)酒產(chǎn)生厭惡的條件反射。由于雙硫侖從體內(nèi)排出緩慢，所以服藥期間甚至在停藥后1wk～2wk內(nèi)飲用含有酒精的飲料也可出現(xiàn)戒酒硫樣反應(yīng)。雙硫侖只適用于有強(qiáng)烈戒酒愿望的自覺戒酒者。,39,雙硫侖樣反應(yīng)-臨床表現(xiàn),輕者：服用該藥后即使飲用少量的酒，身體也會(huì)產(chǎn)生：面部潮紅、頭痛、腹痛、惡心、嘔吐、心動(dòng)過速和低血壓等。重者可導(dǎo)致

33、：呼吸抑制、心肌梗死、急性心力衰竭及死亡。臨床表現(xiàn)為：胸悶、氣短、喉頭水腫、口唇紫紺、呼吸困難、心率增快、血壓下降、四肢乏力、面部潮紅、多汗死、搶眼、頭痛、惡心、嘔吐、眼花、嗜睡、幻覺、恍惚、甚至休克，血壓下降至60～70/30～40mmHg，并伴有意識(shí)喪失。容易誤診為镅性冠脈綜合征、心力衰竭等。雙硫侖樣反應(yīng)嚴(yán)重程度：與應(yīng)用藥物的劑量、飲酒量呈正比。飲用白酒較啤酒、含酒精飲料等反應(yīng)重，用藥期間飲酒較停藥后飲酒反應(yīng)重。,40,引起雙硫侖

34、樣反應(yīng)的藥物,頭孢菌素類：頭孢哌酮、頭孢哌酮-舒巴坦、頭孢曲松、頭孢美唑、頭孢美唑、頭孢米諾、拉氧頭孢、頭孢甲肟、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢克洛、頭孢唑林、頭孢拉啶、頭孢氨芐等，其中以頭孢哌酮致雙硫侖樣反應(yīng)的報(bào)告最多、最敏感，如有患者在使用后吃酒心巧克力、服用藿香正氣水，甚至僅用酒精處理皮膚也會(huì)發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。化學(xué)結(jié)構(gòu)上共同的特點(diǎn)：是在其母核7 – 氨基頭孢烷酸（7-ACA）環(huán)的3位上有甲硫四氮唑。頭孢曲松曾被認(rèn)為同：頭孢噻肟、頭孢

35、他啶、頭孢磺啶、頭孢唑肟、頭孢克肟一樣，因不含甲硫四氮唑基團(tuán)，在應(yīng)用期間飲酒不會(huì)引起戒酒硫樣反應(yīng)。但新的資料記載，應(yīng)用該藥期間飲酒或合用含酒精的藥物時(shí)也可引起戒酒硫樣反應(yīng)。另外：甲硝唑、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮、氯霉素、甲苯磺丁脈、格列本脈、苯乙雙胍等均可引起雙硫侖樣反應(yīng)。,41,,頭孢唑林,42,頭孢曲松與含鈣溶液,說明書增加警示語：“本品不能加入哈特曼氏（復(fù)方乳酸鈉溶液、乳酸鈉林格氏液）、林格氏等含有鈣的溶液中使用。本品與含鈣劑或

36、含鈣產(chǎn)品合并用藥有可能導(dǎo)致致死性結(jié)局的不良事件”。 連續(xù)靜脈輸入頭孢曲松鈉和葡萄糖酸鈣時(shí)，輸液管中液體會(huì)呈現(xiàn)乳白色并帶有絮狀物。 頭孢曲松鈉可誘發(fā)膽道結(jié)石和泌尿系統(tǒng)結(jié)石 ：頭孢曲松鈉主要由腎臟排泄(占給藥劑量的33%-67%,平均40%),其余部分經(jīng)膽道系統(tǒng)排泄，故頭孢曲松鈉在膽汁與腎臟中濃度很高,如與鈣離子結(jié)合后,可形成不溶性頭孢曲松鈣沉淀,并很快在膽管或膽囊及腎收集系統(tǒng)形成結(jié)石(或泥沙)。,43,頭孢匹胺：配伍問題,頭孢匹胺鈉與

37、：氨溴索注射液、依替米星注射液、奧硝唑注射液、氯化鉀注射液、維生素B6注射液、 西咪替丁注射液、注射用奧美拉唑鈉、注射用泮托拉唑鈉等、喹諾酮類抗生素如左氧氟沙星注射液、洛美沙星注射液、加替沙星注射液、依諾沙星注射液等在加入同一組液體輸入或兩種藥液連續(xù)輸入后，輸液器內(nèi)都會(huì)出現(xiàn)白色渾濁物（結(jié)晶狀）。 頭孢匹胺與痰熱清存在配伍禁忌，混合液立即變成乳白色渾濁液 多烯磷膽堿（易善復(fù) ） 頭孢匹胺 配伍禁忌 …….,44,案例：,頭孢哌酮-

38、舒巴坦：過敏反應(yīng)、戒酒硫樣反應(yīng)、皮下出血頭孢曲松：過敏、與鈣制劑合用不適，口服頭孢， 飲酒，死亡,45,2. 氨基糖苷類抗生素 Aminoglycosides,特點(diǎn) 水溶性好,可肌注與靜滴 腸道吸收差（病理情況？） 抑制細(xì)菌蛋白合成 抗菌譜廣：葡萄球菌、腸桿菌、銅綠假單胞菌 不同品種間部分或完全交叉耐藥 蛋白結(jié)合率低（<10%）, t1/2短(2-2.5h)。 大多經(jīng)腎排泄 ADRs：耳毒性、腎毒性

39、、神經(jīng)肌肉阻滯作用。,46,Ⅰ代 Ⅱ代 Ⅲ代,鏈霉素類 鏈霉素新霉素類 新霉素 巴龍霉素 核糖霉素卡那霉素類 卡那霉素 妥布霉素 阿米卡星 地貝霉素 阿貝卡星慶大霉素類 慶大霉素 異帕卡星 小諾霉

40、素 奈替米星 西梭霉素 依替米星福提霉素類 阿司米星 達(dá)地米星淋球菌―大觀霉素,氨基糖苷類,47,注：“++”表示臨床有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料

41、欠缺, “S”表示與作用于細(xì)胞壁的抗菌藥物合用可協(xié)同。,48,注：“++”表示臨床有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料欠缺,,49,臨床地位與存在問題,氨基糖苷類,50,,給藥方案：Once-Daily0.9％氯化鈉注射液 100ml 依替米星 0.3

42、 qd iv drip1-2次/日, 0.1～ 0.15g稀釋于100ml的生理鹽水或5％葡萄糖注射液中，靜滴，滴注1h。,51,耳毒性：誘發(fā)毛細(xì)胞糖代謝和能量利用障礙，導(dǎo)致毛細(xì)胞退變，損害第8對(duì)腦神經(jīng)（前庭、耳蝸神經(jīng)），分別引起： 前庭神經(jīng)損害：眩暈、 頭昏、惡心、嘔吐； 新霉素>卡那霉素>鏈霉素>西索米星>阿米卡星>慶

43、大霉素>妥布霉素>奈替米星>依替米星 耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、聽力降低 、甚至永久性耳聾 新霉素>卡那霉素>阿米卡星>西索米星>慶大霉素>妥布霉素>奈替米星>鏈霉素>依替米星,不良反應(yīng)（共性）,預(yù)防： (1) 嚴(yán)格控制適應(yīng)證，兒童，老人，孕婦更應(yīng)慎重； (2) 用藥期間注意發(fā)現(xiàn)早期毒性，詢問早期癥狀（眩暈、耳鳴），檢查聽力；及早停藥。避免：

44、 (1) 與有耳毒性的藥物合用，如萬古霉素、高效利尿藥（如呋塞米、依他尼酸）、脫水藥甘露醇以及抗腫瘤藥順鉑等合用； (2) H1受體阻斷劑可掩蓋其耳毒性，避免合用； (3) 鎮(zhèn)靜催眠類藥物可抑制患者反應(yīng)性，合用時(shí)慎重。,2. 腎毒性：藥物與腎近曲小管有親和力，使藥物在腎皮質(zhì)內(nèi)蓄積引起。 表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿、氮質(zhì)血癥等 新霉素>卡那霉素>慶大霉素>妥布霉素>阿米卡星&g

45、t;鏈霉素>奈替米星>依替米星 預(yù)防： (1) 長期應(yīng)用要定期檢查腎功能，腎功能不良的患者慎用或禁用； (2) 避免與其他腎毒性藥物合用，如：萬古霉素、多粘菌素、兩性霉素B、第一代頭孢菌素類等。,3. 神經(jīng)肌肉麻痹：與劑量、給藥途徑、用藥種類有關(guān)，多在胸、腹腔給藥時(shí)產(chǎn)生，大量、快速靜脈滴注時(shí)易引起。重癥肌無力者尤易發(fā)生，可致呼吸停止。,機(jī)制： 與Ca2+結(jié)合，或在突觸前膜與Ca2+競爭離子通道

46、，抑制乙酰膽堿的釋放，從而阻滯運(yùn)動(dòng)神經(jīng)-肌肉接頭傳遞。,引起神經(jīng)肌肉麻痹的順序： 新霉素＞鏈霉素＞卡那霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞慶大霉素＞妥布霉素>依替米星 防治： (1) 避免與肌松藥、全麻藥、鎮(zhèn)靜藥及林可霉素類以防呼吸抑制等不良后果的發(fā)生； (2) 一旦發(fā)生，可采用新斯的明和鈣劑搶救。,ADR與注意事項(xiàng),耳、腎毒性：耳、腎毒性監(jiān)測(cè)新生兒、嬰幼兒、老年患者盡量避免使用；妊娠期、哺乳期

47、避免使用。不宜與其它具耳、腎毒性、神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用的藥物、強(qiáng)利尿劑合用。神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用:不能靜推，易引起呼吸肌麻痹、心肌抑制不可預(yù)防用藥復(fù)方丹參+依替米星 –混濁,57,案 例,丁卡 + 克林霉素中年男性，普通感冒，用藥后---植物人,58,3.大環(huán)內(nèi)酯類(Macrolides),大環(huán)內(nèi)酯類是一類分子中共同具有大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)（ 14-16 元環(huán)）的抗生素，臨床應(yīng)用比較廣泛。對(duì)紅霉素結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，開發(fā)出一系列新的大

48、環(huán)內(nèi)酯類抗生素。新開發(fā)的大環(huán)內(nèi)酯類，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性， 提高了F，延長了半衰期，增強(qiáng)了抗菌活性。 阿奇霉素,大環(huán)內(nèi)酯類,59,大環(huán)內(nèi)酯類(Macrolides),抗菌譜：G+菌、G-球菌、厭氧菌、彎曲桿菌， 軍團(tuán)菌、衣原體、支原體；作用機(jī)制：作用于核糖體，抑制蛋白質(zhì)的合成分布特征：組織濃度高，痰、皮下組織及膽汁中濃度明顯超過血濃度，但不易透過血腦屏障。 穿

49、透性強(qiáng)，能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮抗菌作用。代謝與排泄：主要經(jīng)肝臟代謝、膽汁排泄（阿奇霉素原形膽排）。,大環(huán)內(nèi)酯類,60,,藥物品種分布,結(jié)構(gòu)　　　分類　　 Ⅰ代 Ⅱ代 14元環(huán)　紅霉素類 紅霉素 克拉霉素（5-6h）　　　　　　　　　　　　　 羅紅霉素（12h）　　　　　　　　　　　　　 氟紅霉素　　　　　　　　　　　　　 地紅霉素(35h) 15元環(huán) 氮紅霉素類　

50、 阿奇霉素（40、68h） 16元環(huán) 白霉素類　 吉他霉素　羅他霉素　　　　 麥迪霉素類 麥迪霉素 醋酸麥迪霉素 交沙霉素類 交沙霉素 螺旋霉素類 螺旋霉素 乙酰螺旋霉素 玫瑰霉素類 羅沙霉素,大環(huán)內(nèi)酯類,61,新一代大環(huán)內(nèi)酯類藥物的特點(diǎn),對(duì)胃酸穩(wěn)定，生物利用度高: 羅紅霉素，克拉霉素；半衰期長： 阿奇霉素（40h)，地紅霉素（11h)；組織濃度高：

51、阿奇霉素前列腺濃度為血清濃度10倍； 抗菌譜擴(kuò)大：覆蓋 G+ /G-球菌、嗜血桿菌、厭氧菌、 部分 G-桿菌等；PAE：約 4小時(shí)；,62,注：“++”表示臨床有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料欠缺。,63,注：“++”表示臨床有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表

52、示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料欠缺。,64,用藥注意事項(xiàng),ADRs：胃腸道反應(yīng)靜脈注射易引起血栓性靜脈炎具有一定的肝毒性過敏反應(yīng)藥物相互作用：可提高茶堿、華法令、地高辛、卡馬西平、CsA、他克莫司、他汀類降酯藥、氯氮平、麥角生物堿等藥物的作用。,65,案 例,阿奇霉素---致死醫(yī)療糾紛：某中年男性，患普通感冒，在村衛(wèi)生室就診。上午用克林霉素，效果差。下午5點(diǎn)換用阿奇霉素：0.5g+5%GS 500ml靜滴，打上后

53、醫(yī)生去給另一患者拔針。15分鐘后患者感到不適，胸悶、呼吸困難（喉頭水腫）……。醫(yī)生回來后給予Dex，腎上腺素等，效果差，患者死亡。,66,阿奇霉素容易引發(fā)心臟?。縣ttp://health.msn.com.cn 2013-03-19 06:22:25 來源: 新京報(bào),2013年3月12日，美國食品和藥物管理局（FDA）發(fā)布警告稱，抗生素阿奇霉素可導(dǎo)致心臟活動(dòng)異常，引起致命性心律失常。如合并QT間期（心臟每起搏 一次

54、至下一次起搏所停頓的時(shí)間）延長、低鉀血癥和低鎂血癥、心動(dòng)過緩、正在使用抗心律失常藥物或心律失常等情況時(shí)，使用阿奇霉素發(fā)生心律失常風(fēng)險(xiǎn)升高。以往個(gè)案報(bào)道顯示，阿奇霉素有延長QT間期副作用，可導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速和多形性室性心動(dòng)過速。2009年美國FDA的不良事件通報(bào) 系統(tǒng)報(bào)告了至少20例阿奇霉素相關(guān)的尖端扭轉(zhuǎn)型室速。2012年，新英格蘭雜志報(bào)道了，美國學(xué)者對(duì)田納西州醫(yī)保患者數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，5天治療期內(nèi)，與不使用抗生素相比，阿

55、奇霉素的全因死亡、心血管死亡、心臟猝死風(fēng)險(xiǎn)升高85%、188%和171%，而應(yīng)用阿莫西林者死亡風(fēng)險(xiǎn)不增加。”,67,阿奇霉素容易引發(fā)心臟?。?FDA建議以下人群應(yīng)用阿奇霉素時(shí)應(yīng)考慮到其引起致命性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)：確診的QT間期延長，先天性長QT間期綜合征，尖端扭轉(zhuǎn)型室速病史，心動(dòng)過緩，或失代償性心力衰竭；正在使用延長QT間期的藥物；患者處于促心律失常狀態(tài)，例如未糾正的低鉀血癥、低鎂血癥、臨床上明顯的心動(dòng)過緩 和正在服用IA類抗心律失

56、常藥物；老年心臟病患者對(duì)影響QT間期的藥物更為敏感?！癋DA建議對(duì)于存在上述情況的患者，應(yīng)更換其他抗生素治療，在選擇替代藥物時(shí)應(yīng)考慮到大環(huán)內(nèi)酯類藥物和喹諾酮類藥物同樣存在QT間期延長的副作用?！?68,4.糖肽類抗生素,品種：萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧 （作用相同，作用強(qiáng)度不一樣，0. 4g去甲萬古霉素相當(dāng)于0.5g萬古霉素）作用機(jī)制：萬古霉素：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，影響細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性，對(duì)胞漿中RNA的合成也

57、具有抑制作用，繁殖期殺菌劑。替考拉寧：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。特點(diǎn)：對(duì)所有G+球菌有效,包括腸球菌、鏈球菌、葡萄球菌、MRS等；治療MRSA首選，對(duì)耐藥腸球菌有抑制作用。對(duì)厭氧菌有效，包括脆弱擬桿菌與艱難梭菌，口服治療抗生素腹瀉。,69,常見G+菌對(duì)糖肽類抗菌藥物的敏感性比較,注：“++”表示臨床有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料欠缺。,70

58、,適應(yīng)癥,?,1. 萬古霉素產(chǎn)品說明書, 2. 替考拉寧產(chǎn)品說明書 3 利奈唑胺產(chǎn)品說明書,,71,用藥注意事項(xiàng),腎、耳毒性監(jiān)測(cè)治療藥物濃度監(jiān)測(cè)給藥：藥品口服不吸收靜滴時(shí)必須先用注射用水溶解，滴注時(shí)間不得少于1小時(shí)輸入速度過快，可產(chǎn)生紅斑樣或蕁麻疹樣反應(yīng)，皮膚發(fā)紅（稱為紅人綜合征），尤以軀干上部為甚。濃度過高可致血栓性靜脈炎.肌注可致劇烈疼痛，故不可肌注 應(yīng)用管理：特殊使用,72,5.林可霉素類（Lincomycins）,

59、品種：林可霉素（潔霉素）、克林霉素(氯林可霉素) 作用：克林>林可4-8倍。作用機(jī)制：抑菌劑，抑制細(xì)菌蛋白合成，不可與大環(huán)內(nèi)酯同用。 分布特征：組織濃度高，尤其是在骨組織能夠達(dá)到較高的濃度， 但不能通過血腦屏障。 抗菌特點(diǎn)：對(duì)G+菌（葡萄球菌、鏈球菌）、厭氧菌有良好的作用。 應(yīng)用：鏈球菌引起的咽炎、中耳炎、肺炎等， 葡萄球菌引起骨髓炎、

60、化膿性關(guān)節(jié)炎。ADRs：過敏：死亡率高易引起偽膜性腸炎（難辨梭狀芽孢桿菌），可用甲硝唑、萬古霉素治療。神經(jīng)肌肉阻滯作用,73,用藥注意事項(xiàng),限速靜滴（0.6-1.2:1h)，不可靜推。 克林霉素磷酸酯注射液：靜脈滴注需將本品0.6g用100～200ml生理鹽水或5%葡萄糖溶液稀釋成≤6mg/ml濃度的藥液，每100毫升滴注時(shí)間不少于30分鐘。過敏偽膜性腸炎避免與其它具有神經(jīng)肌肉阻滯作用的藥物合用,74,案例,華西

61、醫(yī)院女，18歲，闌尾切除手術(shù)預(yù)防感染用：克林霉素病人死亡威海: 患者，男，50歲，0.45g ivd ， 滴完1小時(shí)后….,75,6. 四環(huán)素類（Tetracyclines）,四環(huán)素類是由鏈霉菌產(chǎn)生或經(jīng)半合成制取的一類堿性廣譜抗生素。天然品種：土霉素、地美環(huán)素等。半合成品種：多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素、替加環(huán)素。 主要用于：立克次體病、支原體肺炎、淋巴肉芽腫、鼠疫、霍亂、布氏桿菌病（與鏈霉素聯(lián)合應(yīng)用）等。對(duì)

62、大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、志賀桿菌、流感嗜血桿菌、克雷白桿菌等敏感菌株所致的系統(tǒng)或局部感染也可應(yīng)用。,76,注：“++”表示臨床有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料欠缺。,77,注：“++”表示臨床有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料欠缺。,78,不良反應(yīng)與注意事項(xiàng),消

63、化道反應(yīng)：四環(huán)素鹽酸鹽（多西、米諾）的水溶性好，口服吸收快。但鹽酸鹽對(duì)消化道的刺激性較大，服藥時(shí)應(yīng)多飲水，并避免臥床服藥，以免藥物滯留食管，形成潰瘍。 肝毒性:可導(dǎo)致脂肪肝腎毒性：四環(huán)素本身對(duì)腎臟無直接毒性，但其抗蛋白合成代謝的作用，可使含氮代謝產(chǎn)物增多，增加腎臟負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致血尿素氮升高和肌酐清除率減低.地美環(huán)素:主要損傷腎集合管，誘發(fā)腎性尿崩癥。孕婦、哺乳期婦女及8歲以下兒童禁用，肝、腎功能不全者慎用。牛奶、鈣可減少本品的

64、吸收，使生物利用度顯著下降。,79,7.夫西地酸,作用機(jī)制：通過抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成而產(chǎn)生殺菌作用?？咕V：主要對(duì)革蘭陽性菌及奈瑟球菌有較強(qiáng)的作用，包括:MSSA MRSA,VISA,對(duì)鏈球菌、腸球菌、G-桿菌作用差。組織滲透能力強(qiáng)，在機(jī)體內(nèi)分布廣泛。在膿液、痰液、軟組織、心臟、骨組織、滑液、死骨片、燒傷痂、腦膿腫和眼內(nèi)，對(duì)葡萄球菌均能達(dá)到有效濃度。 肝臟代謝，主要由膽汁排出，幾乎不經(jīng)腎臟排泄。 用于：各種敏感細(xì)菌，尤其是葡萄球

65、菌引起的感染，如骨髓炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎，反復(fù)感染的囊性纖維化、肺炎、皮膚及軟組織感染，外科及創(chuàng)傷性感染等。 ADR:靜脈注射夫西地酸可能導(dǎo)致血栓性靜脈炎和靜脈痙攣。 每天用藥1.5-3克時(shí)，有可逆性轉(zhuǎn)氨酶增高、可逆行黃疸的報(bào)道。,80,㈡、化學(xué)合成抗菌藥物 1.喹諾酮類（Quinolones ) 喹諾酮類是60年代以來開發(fā)的新型合成抗菌藥物，具有抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)、用藥方便等特點(diǎn)，是目前臨床上應(yīng)用廣泛

66、、發(fā)展非常迅速的一類抗菌藥物。,,產(chǎn)品分布Ⅰ代：60年代開發(fā)，如萘啶酸等，由于作用差，副作 用大，已不用。Ⅱ代：70年代開發(fā)，如吡哌酸，主要對(duì)革蘭氏陰性菌 有抗菌作用，加之生物利用度差，主用于腸道 感染及泌尿系感染。Ⅲ代：70年代末80年代初研制問世，通過引入F原子， 開發(fā)出一系列廣譜、高效抗菌藥物，并且大大 提高了生物利用度，延長了半衰期。

67、如諾氟沙 星等。 Ⅳ代：90年代研制問世，莫西沙星等。,喹諾酮類,80年代以后上市的品種,諾氟沙星 ：（3～16 h）環(huán)丙沙星：（3～5h，49～70%）依諾沙星: 嚴(yán)重藥物相互作用培氟沙星：（7.5～11h），光毒性、胸腱炎 氧氟沙星: (5～7h）左氧氟沙星：（FDA）85～100% 洛美沙星：(8h，F(xiàn)=90～98%)，光毒性，CNS不良反應(yīng)司帕沙星：(16～30h.)，光毒性，QT間期延長

68、羅氟沙星：(35h)氟羅沙星：(10-13h)莫西沙星：對(duì)G+、厭氧菌、衣原體的活性增強(qiáng)。 抗肺炎鏈球菌的活性是環(huán)丙的64倍 吉米沙星：對(duì)G+、衣原體作用加強(qiáng)。 加替沙星：對(duì)肺炎鏈球菌、厭氧菌、非典型病原體作用增強(qiáng)。,撤消上市或終止臨床研究的品種,氟羅沙星：光毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 替馬沙星：嚴(yán)重溶血、腎衰，上市15周撤銷曲伐沙星：肝毒性(140例)格帕沙星：嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)托氟沙星：