腎性骨病的診斷治療

1、腎性骨病的診斷與治療同濟(jì)大學(xué)楊浦醫(yī)院腎內(nèi)科科內(nèi)講座王晴,概述：人體怎樣進(jìn)行正常骨代謝,骨的功能是為肌肉收縮提供附著處及保護(hù)內(nèi)臟等重要的生命器官。一般認(rèn)為骨在細(xì)胞水平上是不活躍的，事實(shí)上骨的細(xì)胞在不停地進(jìn)行著細(xì)胞代謝，不僅骨的細(xì)胞之間會相互作用，還存在骨髓中的紅細(xì)胞生成細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞相互作用，以進(jìn)行骨的改建和重建。有二種細(xì)胞在骨代謝中起著重要的作用，一種是吸收骨基質(zhì)的破骨細(xì)胞，另一種是合成骨基質(zhì)的成骨細(xì)胞。該兩者分布在骨膜、骨小

2、梁及骨皮質(zhì)處。,概述：人體怎樣進(jìn)行正常骨代謝,人體正常的骨代謝過程是骨組織不斷進(jìn)行改建活動的一個(gè)復(fù)雜過程，包括骨吸收和骨形成兩個(gè)方面。該過程的順序一般認(rèn)為是：激活→骨吸收→骨形成。首先，參與骨吸收的破骨細(xì)胞大量被激活，破骨細(xì)胞將基質(zhì)溶解，并把骨中鈣移出，形成骨吸收;隨后在骨吸收的表面形成骨細(xì)胞，成骨細(xì)胞合成非礦化的骨基質(zhì)，同時(shí)把鈣運(yùn)至鈣化區(qū);最后，鈣、磷結(jié)晶逐漸沉積在骨基質(zhì)中，骨基質(zhì)鈣化，形成骨組織。在骨代謝的過程中，每天都有一定量的骨

3、組織被吸收，又有相當(dāng)數(shù)量的骨組織合成，兩者保持著動態(tài)的平衡，當(dāng)骨吸收大于骨形成時(shí)，可出現(xiàn)骨丟失，發(fā)生骨質(zhì)疏松、骨軟化等;當(dāng)骨形成而無相應(yīng)的骨吸收時(shí)，則可出現(xiàn)骨質(zhì)硬化。,概述一、與骨轉(zhuǎn)換有關(guān)的生化檢查,(一)反映骨形成的生化指標(biāo) 1、血清總堿性磷酸酶（TALP）和骨堿性磷酸酶（BALP） 堿性磷酸酶是一種磷酸單酯酶，在體內(nèi)主要分布于骨骼、肝、腎、小腸和肺等組織中。血清堿性磷酸酶50％來源于骨。其余50％血清堿性磷酸酶

4、主要來自肝臟。骨骼中的堿性磷酸酶是由成骨細(xì)胞分泌，主要集中在骨化部位，即在骨骺線和骨膜下。骨的堿性磷酸酶是骨形成的特異性指標(biāo)物，半衰期為1~2天。骨質(zhì)疏松患者的堿性磷酸酶減少極為少見，絕大多數(shù)是血清堿性磷酸酶活性增高。骨堿性磷酸酶與肝型堿性磷酸酶不同，一般實(shí)驗(yàn)室方法主要反映肝型堿性磷酸酶。為了鑒別肝膽疾病和成骨細(xì)胞活性增高的骨病，最好作堿性磷酸酶同功酶測定。當(dāng)然肝功能正常時(shí)，血清堿性磷酸酶也能反映成骨細(xì)胞的功能。,血清堿性磷酸酶和骨堿性

5、磷酸酶增高常見于甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨轉(zhuǎn)移癌、佝僂病、軟骨病、骨折、畸形性骨炎、氟骨癥、高骨轉(zhuǎn)換型的骨質(zhì)疏松患者。肝膽疾病時(shí)，血清總堿性磷酸酶升高，骨堿性磷酸酶正常。絕經(jīng)期后堿性磷酸酶增高，但不超過正常值的一倍。骨堿性磷酸酶也可用于骨轉(zhuǎn)移癌患者的病程和治療效果的監(jiān)測。,反映骨形成的生化指標(biāo) 2、骨鈣素（Bone Glaprotein, BGP）,骨鈣素是在骨中含量十分豐富的非膠原蛋白，其總量

6、占骨組織中非膠原蛋白的15％~20％。骨鈣素由成骨細(xì)胞合成和分泌，約50％沉著于骨基質(zhì)，其余50％進(jìn)入血循環(huán)。骨鈣素的主要生理功能是維持骨的正常礦化速率，抑制軟骨礦化速率。血中骨鈣素的半衰期約5分鐘。骨鈣素是反映骨代謝狀態(tài)的一個(gè)特異和靈敏的生化指標(biāo)，監(jiān)測血中骨鈣素的濃度，不僅可以直接反映成骨細(xì)胞活性和骨形成情況，而且對觀察藥物治療前后的動態(tài)變化有一定的參考價(jià)值。骨鈣素升高常見于兒童生長期、腎性骨營養(yǎng)不良、畸形性骨炎、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、甲

7、狀腺功能亢進(jìn)、骨折、高轉(zhuǎn)換率的骨質(zhì)疏松患者、骨轉(zhuǎn)移癌、低磷血癥、腎功能不全等。骨鈣素降低常見于甲狀旁腺功能減退、甲狀腺功能減退、肝病、孕婦、長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素治療等。,反映骨形成的生化指標(biāo) 3、I型膠原前肽,I型膠原前肽 是最常見的骨膠原，是骨基質(zhì)的重要組成部分，幾乎組成總蛋白部分的90％。前膠原形成膠原纖維時(shí)從前膠原分子上裂解出兩種I型膠原前肽：即前膠原羧基端肽（PICP）和前膠原氨基端肽（PINP）PICP

8、增高常見于兒童發(fā)育期、妊娠最后3個(gè)月、骨腫瘤、特別是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移、畸形性骨炎、酒精性肝炎、肺纖維化等。PICP在絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松患者經(jīng)雌激素治療6個(gè)月后可降低30％，但其降低的機(jī)制尚不清楚。許多學(xué)者對PICP在代謝性骨病診斷中的價(jià)值持懷疑的態(tài)度，多數(shù)意見認(rèn)為血清PINP水平診斷意義更大。,（二）反映骨吸收的生化指標(biāo),1、血漿抗酒石酸酸性磷酸酶：（TRAP）：　　主要反映破骨細(xì)胞活性和骨吸收狀態(tài)。增高：見于原發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、慢

9、性腎功能不全、畸形性骨炎、骨轉(zhuǎn)移癌、卵巢切除術(shù)后、高轉(zhuǎn)換率的骨質(zhì)疏松患者。降低：見于骨吸收降低的疾病，如甲狀旁腺功能降低。　2、尿羥脯氨酸（ HOP）： 增高見于兒童生長期、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨轉(zhuǎn)移癌、慢性腎功能不全、畸形性骨炎、高轉(zhuǎn)換的骨質(zhì)疏松患者、佝僂病和軟骨病。,二、與骨礦有關(guān)的生化檢查,骨是由骨礦物質(zhì)與骨基質(zhì)兩大部分組成。骨礦物質(zhì)主要由無定型鈣磷混合物和鈣磷羥磷灰石晶體構(gòu)成。其他如鎂、鋅、銅、錳、氟、鋁

10、、硅、鍶等元素也參與骨代謝。臨床通過測定血、尿中這些礦物質(zhì)的含量可以間接了解骨代謝的狀況。但由于人體機(jī)能狀態(tài)的調(diào)節(jié)及其他臟器的影響，從而使依靠測定血清中這些元素的變化來反映骨代謝疾病受到限制。,三、其他代謝指標(biāo)１、甲狀旁腺素（PTH）：,PTH是由甲狀旁腺主細(xì)胞合成分泌的激素?！　∩碜饔茫涸鰪?qiáng)破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨吸收，使骨鈣釋放入血，伴隨破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，成骨細(xì)胞活性也相應(yīng)增強(qiáng)；它減少近端腎小管對磷的重吸收，而增加鈣的重吸收；促進(jìn)

11、腎的活性維生素D的轉(zhuǎn)化，間接促進(jìn)腸鈣吸收。PTH與骨質(zhì)疏松關(guān)系密切。PTH具有調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣離子濃度、維持胰島β細(xì)胞、全身神經(jīng)肌肉等各種細(xì)胞活性的機(jī)能。而PTH合成和分泌又受鈣水平的調(diào)節(jié)，血鈣降低能刺激PTH的合成和分泌。而PTH合成和分泌又受鈣水平的調(diào)節(jié)，血鈣降低能刺激PTH的合成和分泌。PTH的分泌與Ⅰ型（絕經(jīng)后）和Ⅱ型（老年性）骨質(zhì)疏松皆有關(guān)。甲狀旁腺腺瘤、甲狀旁腺增生及少數(shù)腺癌，其PTH分泌過多，導(dǎo)致骨吸收增強(qiáng)，易患骨質(zhì)疏松。PTH

12、的分泌與血鈣離子濃度呈負(fù)反饋機(jī)制，即鈣離子濃度降低，PTH分泌增多，反之，PTH分泌減少。,其他代謝指標(biāo)－甲狀旁腺素（PTH）：,PTH可使血鈣濃度上升的理由有三，　　　其一，PTH可使骨中的鈣融出；　　　其二，PTH盡量使尿鈣不排泄或少排出；　　　其三，PTH在腎內(nèi)使活性維生素D盡快合成，從而加速腸鈣吸收，正因如此，原發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)者，其病情愈重，血鈣濃度愈高，而甲狀旁腺機(jī)能低下者，結(jié)果相反，病情愈重，血鈣濃度愈低。將血漿

13、PTH放免測定和血鈣測定二者結(jié)合起來進(jìn)行分析，可大大提高診斷的敏感性和特異性，對區(qū)別原發(fā)性甲旁亢及慢性腎功衰竭所致繼發(fā)甲旁亢，甲旁減和癌瘤所致高血鈣癥等有重要價(jià)值。,其他代謝指標(biāo)－2．降鈣素（CT）,降鈣素是甲狀腺C細(xì)胞分泌的、由32個(gè)氨基酸組成的多膚激素。它與PTH作用相反，使血鈣向骨中移動和“沉著”而降低血鈣。CT的主要作用是抑制骨吸收，在破骨細(xì)胞上存在有CT受體，CT作用破骨細(xì)胞，使其骨吸收受抑；同時(shí)，CT又能抑制PTH和活性維生

14、素D的活性，降低血鈣的濃度。,腎性骨病是尿毒癥病人的常見合并癥。多數(shù)慢性腎功能衰竭的病人均合并有骨病，尿毒癥病人幾乎100％有骨病的改變。近20年來，隨著血液凈化技術(shù)的開展和進(jìn)步，尿毒癥患者的存活率和生活質(zhì)量明顯改善，但腎性骨病的發(fā)生率仍然較高。是當(dāng)今影響透析病者生活質(zhì)量的重要問題之一。,一、腎性骨病的分類和特點(diǎn),（一）高骨轉(zhuǎn)化型 是最常見的骨病類型。由于甲狀旁腺增生和功能亢進(jìn)，甲狀旁腺素（PTH）分泌過多，產(chǎn)生高運(yùn)轉(zhuǎn)型的

15、骨病如纖維性骨炎等，同時(shí)伴有1，25（OH）2 D3的缺乏。典型的生化改變包括血鈣的降低及血磷、堿性磷酸酶、骨鈣素的升高，血PTH水平顯著升高。,一、腎性骨病的分類和特點(diǎn)（一）高骨轉(zhuǎn)化型,骨X線:　　可見骨膜下吸收、骨硬化等特征表現(xiàn)。骨組織活檢示纖維性骨炎為主要改變，成骨和破骨細(xì)胞數(shù)目和活性增加，骨重建增加，骨礦物化過程加速，骨小梁形狀和排列不規(guī)則，骨組織失去其規(guī)則的板層狀結(jié)構(gòu)甚至形成布紋狀骨：膠原纖維在骨小梁區(qū)聚集，骨面積大量增加

16、，整個(gè)骨小梁區(qū)以至骨髓發(fā)生纖維化。,纖維性骨炎,纖維性骨炎是由于慢性腎衰繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，引起的高轉(zhuǎn)運(yùn)型骨病。臨床上主要表現(xiàn)為晚期骨骼病變、皮膚瘙癢、自發(fā)性肌腱斷裂、軟組織鈣化、近端肌無力等。,纖維性骨炎,軟組織鈣化（轉(zhuǎn)移性鈣化）多因持續(xù)性鈣磷沉積增高所致。（1）血管鈣化 最早可見于足背，也可侵犯前臂、腕、手、眼、內(nèi)臟、關(guān)節(jié)和盆腔等處的任何動脈。多見于40歲以上患者。一般說來，發(fā)病常隨著透析時(shí)間的延長而增多。嚴(yán)重時(shí)脈搏

17、不能觸及，血壓測不到。（2）眼鈣化 眼鈣化是慢性腎功能衰竭作血透治療者最常見的軟組織鈣化。鈣在眼中沉積可導(dǎo)致炎癥和局部刺激形成紅眼，常為一過性，但可反復(fù)出現(xiàn)。更為常見者為眼結(jié)膜無癥狀性白色鈣化斑點(diǎn)，角膜也可以鈣化而形成"帶狀角膜病"。（3）內(nèi)臟鈣化 內(nèi)臟鈣化可見于肺、胃、心肌、骨骼肌和腎臟而產(chǎn)生嚴(yán)重的臨床癥狀。心肌內(nèi)或心傳導(dǎo)系統(tǒng)鈣的沉積可導(dǎo)致心力衰竭、心律失常和傳導(dǎo)阻滯。肺鈣化可引起肺功能失常

18、，甚至肺纖維化，肺動脈高壓和右心室肥厚。（4）關(guān)節(jié)周圍鈣化 關(guān)節(jié)周圍鈣化可見于慢性腎衰透析患者，其發(fā)病率隨透析持續(xù)時(shí)間的增多而上升，可見于肩、腕、指、趾關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)。偶爾可見關(guān)節(jié)周圍大的腫塊，也可為無痛性，但可使關(guān)節(jié)活動受限。進(jìn)食含磷多的食物如牛奶可促進(jìn)其發(fā)展，限磷或甲狀腺次全切除可使病情緩解。（5）皮膚鈣化 皮膚鈣化是引起瘙癢的原因之一，皮膚活檢有助于診斷，甲狀旁腺次全切除可能使皮膚內(nèi)鈣的含量減少。,腎性骨病的

19、分類和特點(diǎn),（二）低骨轉(zhuǎn)化型: 是以鋁沉積為突出表現(xiàn)的骨生成和骨礦物化障礙的低運(yùn)轉(zhuǎn)型骨病。根據(jù)骨活檢的改變主要有兩種不同的組織學(xué)類型： 1．骨軟化病： 以骨礦物化障礙為主要特征。最主要的原因是鋁中毒，而1，25（OH）2 D3 的缺乏亦是骨礦物化減少導(dǎo)致腎性骨病的主要原因之一。生化檢查示血鈣水平多正常，血磷增高，血鋁水平通常升高，而血堿性磷酸酶、骨鈣素及iPTH水平多降低。骨骼X線檢查主要表現(xiàn)為假性骨折。,（

20、二）低骨轉(zhuǎn)化型__,1．骨軟化病　　骨軟化病骨活檢的特征性改變：是骨的運(yùn)轉(zhuǎn)率降低，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞數(shù)目和活性降低，骨的生成和吸收減少，骨礦化率和生成率降低，鈣化骨面積減少，骨前質(zhì)相對增多，一般不會出現(xiàn)骨髓纖維化的改變，但鋁染色有明顯的鋁在骨前質(zhì)和礦化骨間沉積，90％的低骨運(yùn)轉(zhuǎn)型病人屬于此型骨病。,（二）低骨轉(zhuǎn)化型__ 2．動力缺失型：,2．動力缺失型： 以骨生成顯著減少為主要表現(xiàn)。其主要病因是鋁在骨組織的沉積。PTH生成減少及其它因

21、素如骨生長因子的缺乏也是本型的原因之一。病人沒有繼發(fā)性甲旁亢的表現(xiàn)，多有鈣和1，25（OH）2D3治療過度，或糖尿病、鋁中毒。血鈣水平多正常或輕度降低，血磷水平通常在正常范圍，堿性磷酸酶，骨鈣素和iPTH水平多正?；蚱?。,（二）低骨轉(zhuǎn)化型__,動力缺失型骨組織學(xué)改變：主要為骨細(xì)胞活性明顯降低，成骨細(xì)胞面積和骨生成率減少，骨前質(zhì)的形成和礦物化均受抑制，骨小梁面積減少。,（三 ） 混合型,以上兩種因素均存在，既有高骨轉(zhuǎn)化型骨損害，又有低

22、骨轉(zhuǎn)化型骨損害的特點(diǎn)，為兩者不同程度改變的混合性骨病。組織學(xué)表現(xiàn)為纖維性骨炎和骨軟化并存。多數(shù)透析病人（占45％-80％）及非透析的終末期腎衰患者的骨病變多屬于此型。,骨質(zhì)疏松癥,骨質(zhì)疏松癥是一種系統(tǒng)性骨病，其特征是骨量下降和骨的微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞，表現(xiàn)為骨的脆性增加，因而骨折的危險(xiǎn)性大為增加，即使是輕微的創(chuàng)傷或無外傷的情況下也容易發(fā)生骨折。骨質(zhì)疏松癥是一種多因素所致的慢性疾病。在骨折發(fā)生之前，通常無特殊臨床表現(xiàn)。該病女性多于男性，常見于絕經(jīng)

23、后婦女和老年人。隨著我國老年人口的增加，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率處于上升趨勢，在我國乃至全球都是一個(gè)值得關(guān)注的健康問題。,,,骨質(zhì)疏松癥,1.特發(fā)性（原發(fā)性）:幼年型成年型、經(jīng)絕期、老年性。2.繼發(fā)性: ①內(nèi)分泌性 皮質(zhì)醇增多癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、肢端肥大癥、性腺功能低下、糖尿病等②妊娠、哺乳。③營養(yǎng)性 蛋白質(zhì)缺乏、維生素C、D缺乏、低鈣飲食、酒精中毒等。④遺傳性 成骨不全染色

24、體異常。⑤肝臟病。⑥腎臟病 慢性腎炎血液透析。⑦藥物 皮質(zhì)類固醇、抗癲痛藥、抗腫瘤藥（如甲氨蝶呤）、肝素等。⑧廢用性 全身性骨質(zhì)疏松見于長期臥床、截癱、太空飛行等；局部性的見于骨折后、Sudecks骨萎縮、傷后骨萎縮等。⑨胃腸性 吸收不良胃切除。⑩類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。?腫瘤 多發(fā)性骨髓瘤轉(zhuǎn)移癌、單核細(xì)胞性白血病、Mast-Cell病等。?其他原因 骨質(zhì)減少、短暫性或遷徙性骨質(zhì)疏松。

25、,骨質(zhì)疏松癥 –1.實(shí)驗(yàn)室檢查,（1）血鈣、磷和堿性磷酸酶 在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中，血清鈣、磷以及堿性磷酸酶水平通常是正常的，骨折后數(shù)月堿性磷酸酶水平可增高。（2）血甲狀旁腺激素 應(yīng)檢查甲狀旁腺功能除外繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥者血甲狀旁腺激素水平可正?；蛏?。（3）骨更新的標(biāo)記物 骨質(zhì)疏松癥患者部分血清學(xué)生化指標(biāo)可以反應(yīng)骨轉(zhuǎn)換（包括骨形成和骨吸收）狀態(tài)，這些生化測量指標(biāo)包括：骨特異的堿性磷酸酶

26、（反應(yīng)骨形成）、抗酒石酸酸性磷酸酶（反應(yīng)骨吸收）、骨鈣素（反應(yīng)骨形成）、Ⅰ型原膠原肽（反應(yīng)骨形成）、尿吡啶啉和脫氧吡啶啉（反應(yīng)骨吸收）、Ⅰ型膠原的N-C-末端交聯(lián)肽（反應(yīng)骨吸收）。（4）晨尿鈣/肌酐比值 正常比值為0.13±0.01，尿鈣排量過多則比值增高，提示有骨吸收率增加可能。,骨質(zhì)疏松癥 –2.輔助檢查,（1）骨影像學(xué)檢查和骨密度 ①攝取病變部位的X線片 X線可以發(fā)現(xiàn)骨折以及其他病變，

27、如骨關(guān)節(jié)炎、椎間盤疾病以及脊椎前移。骨質(zhì)減少（低骨密度）攝片時(shí)可見骨透亮度增加，骨小梁減少及其間隙增寬，橫行骨小梁消失，骨結(jié)構(gòu)模糊，但通常需在骨量下降30%以上才能觀察到。大體上可見椎體雙凹變形，椎體前緣塌陷呈楔形變，亦稱壓縮性骨折，常見于第11、12胸椎和第1、2腰椎。②骨密度檢測 骨密度檢測是骨折的預(yù)測指標(biāo)。測量何部位的骨密度，可以用來評估總體的骨折發(fā)生危險(xiǎn)度；測量特定部位的骨密度可以預(yù)測局部的骨折發(fā)生的危險(xiǎn)性。,骨質(zhì)疏

28、松癥-診斷,絕經(jīng)后和老年性骨質(zhì)疏松癥的診斷，首先需排除其他各種原因所致的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，如甲狀旁腺功能亢進(jìn)和多發(fā)性骨髓瘤、骨質(zhì)軟化癥、腎性骨營養(yǎng)不良、兒童的成骨不全、轉(zhuǎn)移瘤、白血病以及淋巴瘤等。,骨質(zhì)疏松癥-鑒別診斷,1.骨軟化癥 臨床上常有胃腸吸收不良、脂肪痢、胃大部切除病史或腎病病史。早期骨骼X線常不易和骨質(zhì)疏松區(qū)別。但如出現(xiàn)假骨折線（Looser帶）或骨骼變形，則多屬骨軟化癥。生化改變較骨質(zhì)疏松明顯。（1）維生素

29、D缺乏所致骨軟化癥則常有血鈣、血磷低下，血堿性磷酸酶增高，尿鈣、磷減少。（2）腎性骨病變多見于腎小管病變，如同時(shí)有腎小球病變時(shí)，血磷可正?；蚱?。由于血鈣過低、血磷過高，患者均有繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)癥。2.骨髓瘤典型患者的骨骼X線表現(xiàn)常有邊緣清晰的脫鈣，須和骨質(zhì)疏松區(qū)別。患者血堿性磷酸酶均正常，血鈣、磷變化不定，但常有血漿球蛋白（免疫球蛋白M）增高及尿中出現(xiàn)本-周蛋白。3.遺傳性成骨不全癥可能由于成骨細(xì)胞產(chǎn)生的骨基質(zhì)較少，結(jié)

30、果狀如骨質(zhì)疏松。血及尿中鈣、磷及堿性磷酸酶均正常，患者常伴其他先天性缺陷，如耳聾等。4.轉(zhuǎn)移癌性骨病變臨床上有原發(fā)性癌癥表現(xiàn)，血及尿鈣常增高，伴尿路結(jié)石。X線所見骨質(zhì)有侵襲。,二、腎性骨病的發(fā)病機(jī)理,1 磷潴留 腎功能減退時(shí)腎臟排磷減少，血磷升高。高血磷促進(jìn)鈣在骨質(zhì)沉積，腸道鈣吸收減少，血鈣降低。低血鈣和高血磷均刺激PTH分泌增多，導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)；同時(shí)高血磷抑制了近端小管細(xì)胞線粒體中1α羥化酶的活性，使腎臟1，2

31、5（OH）2 D3產(chǎn)生減少。,二、腎性骨病的發(fā)病機(jī)理,2 低鈣血癥 血清中總鈣含量和離子鈣水平的降低對PTH分泌具有顯著的刺激作用，PTH增高，從而促進(jìn)鈣的重吸收，并使尿磷排泄增多。但終末期慢性腎衰時(shí)即使PTH增加亦不能增加磷從腎小管排泄而出現(xiàn)高磷血癥，且因1，25（OH）2 D3生成障礙，腸道吸收鈣減少。血鈣降低，進(jìn)而PTH持續(xù)分泌亢進(jìn)而發(fā)生甲旁亢。,二、腎性骨病的發(fā)病機(jī)理,3． 1，25（OH）2 D3降低

32、 1，25（OH）2 D3和PTH之間具有相互調(diào)節(jié)作用。PTH可促進(jìn)腎臟生成1，25（OH）2 D3，而1，25（OH）2 D3產(chǎn)生后又反饋抑制PTH的合成和分泌。但在慢性腎衰病人，1，25（OH）2 D3生成減少，反饋抑制作用減弱或消失，致PTH過度產(chǎn)生，發(fā)生繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；而PTH分泌過多亦抑制1，25（OH）2 D3產(chǎn)生,活性D3的產(chǎn)生進(jìn)行性降低，鈣吸收減少，血鈣降低，造成骨礦物化減少。,二、腎性骨病的發(fā)病機(jī)

33、理,4 甲狀旁腺功能亢進(jìn) 慢腎衰時(shí)磷的潴留、血鈣的降低及1，25（OH）2 D3合成的減少均刺激甲狀旁腺組織增生，造成甲旁亢；產(chǎn)生過多的PTH,使破骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞增生活躍，骨吸收和形成增加，纖維性骨炎形成。PTH分泌亢進(jìn)（甲旁亢）和1，25（OH）2 D3缺乏影響骨礦質(zhì)代謝，是引起腎性骨病的主要因素。,二、腎性骨病的發(fā)病機(jī)理,5．鋁在骨的積聚致骨礦物化障礙 被鋁污染的透析用水所配制的透析液以及服用含鋁的磷

34、結(jié)合劑是導(dǎo)致骨軟化和再生障礙性骨病的主要原因。,二、腎性骨病的發(fā)病機(jī)理,6．慢性代謝性酸中毒 酸中毒時(shí)骨鈣動員增加，骨組織中鈣離子與磷離子減少，骨組織加速溶解吸收作用，減少骨生成和骨礦物化。酸中毒時(shí)通過在近曲小管的 PTH抑制 lα羥化酶致其活性明顯降低，影響1，25（OH）2 D3的合成。,二、腎性骨病的發(fā)病機(jī)理,7．其它 新近研究表明，一些細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（IL-l、IL-4、IL-6、IL－11），腫

35、瘤壞死因子，內(nèi)皮素，成骨蛋白-1,胰島素樣生長因子，ß2微球蛋白等參與影響骨的重建，在腎性骨病的發(fā)生中可能起重要作用，但其具體作用機(jī)制尚在進(jìn)一步研究中。,三、診斷,腎性骨病發(fā)生率高，早期診斷不易，需結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查綜合判斷。 骨活檢是目前確診不同類型骨病的唯一方法。,四、治療,腎性骨病的治療目的：（1）盡量維持血鈣磷水平正常； （2）防止和糾正甲旁亢及甲狀旁腺 增生； （3）預(yù)防

36、和逆轉(zhuǎn)骨外鈣化； (4) 減少鋁在骨的沉積； (5) 促進(jìn)兒童的生長發(fā)育； (6) 糾正代謝性酸中毒。,傳統(tǒng)的治療方法,（一） 降低血磷和補(bǔ)充鈣劑： 1．限制飲食中磷的攝入 慢腎衰時(shí)控制血磷在4．5-6mg／dl水平，對于升高血清1，25（OH）2D3、降低PTH水平，預(yù)防繼發(fā)性甲旁亢的進(jìn)展及軟組織鈣化是有效的。雖然血液透析和腹膜透析能從血液中清除大量的磷，但90％終末期腎衰病人仍需控

37、制飲食中磷（主要為肉和乳制品）的攝入。每日磷的攝入量不應(yīng)超過800mg。,傳統(tǒng)的治療方法,2．磷結(jié)合劑的使用和補(bǔ)充鈣劑 氫氧化鋁凝膠作為傳統(tǒng)的腸道磷結(jié)合劑，長期應(yīng)用有鋁中毒的可能，碳酸鈣是目前公認(rèn)最好的磷結(jié)合劑，它既能結(jié)合磷，又能補(bǔ)充鈣，尚可糾正酸中毒，有效劑量為4-12g／d。此外，常用的鈣劑尚有乳酸鈣、葡萄糖酸鈣、醋酸鈣等。,傳統(tǒng)的治療方法,（二）常規(guī)劑量:1，25（OH）2D3的使用 1，25（OH）

38、2D3能明顯升高血鈣濃度，抑制甲狀旁腺激素基因轉(zhuǎn)錄，從而抑制輕、中度的甲旁亢，減少骨的吸收和礦物化增加，在很大程度上糾正骨組織對PTH的抵抗性，改善骨病。常規(guī)劑量0．25- 0.5µg ／d口服治療，可明顯糾正低鈣血癥和高磷血癥，減少腎性骨病的發(fā)生率。,（二）常規(guī)劑量1，25（OH）2D3的使用,部分患者存在以下問題 而限制了1，25（OH）2D3的使用： 1．高鈣血癥 2．難于糾正高PTH血癥3．對于有嚴(yán)重纖

39、維性骨炎或有癥狀的繼發(fā)性 甲旁亢病人效果欠佳。4．轉(zhuǎn)移性鈣化,傳統(tǒng)的治療方法,(三)其他 對鋁沉積為主的病理類型用去鐵胺（DFO）去除骨組織中鋁的沉積，DFO可與鋁結(jié)合，動員骨鋁進(jìn)入血液，經(jīng)血透或腹透加以清除。血透病人用量為15～20mg／kg，每周3次，透析中靜脈輸注，2小時(shí)輸完：或透析前12小時(shí)肌注1g，每周1次；腹透者可用40mg/kg加入每袋2L透析液中。一般3個(gè)月后骨鋁顯著降低，臨床癥狀改善。副作用少見

40、。,傳統(tǒng)的治療方法,(四)甲狀旁腺切除術(shù) 適用于有生化、X線及組織學(xué)證據(jù)的嚴(yán)重繼發(fā)性甲旁亢并能排除鋁相關(guān)骨病可能的患者。當(dāng)內(nèi)科治療不能奏效時(shí)，通過手術(shù)切除甲狀旁腺，消除PTH過度產(chǎn)生對骨的作用。,,傳統(tǒng)的治療方法,(五)腎移植 可使腎功能恢復(fù)，通過恢復(fù)體內(nèi)維生素D活性產(chǎn)物的生成而反饋抑制PTH，血鈣磷恢復(fù)正常水平，緩解腎性骨病，甚至痊愈。,,1，25（OH）2D3沖擊治療,（一）沖擊治療的理

41、論基礎(chǔ) 1．在腎衰病人，血1，25（OH）2D3的降低可能是PTH升高的直接原因。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，部分尚未出現(xiàn)高磷或低鈣血癥的病人，已有血1，25（OH）2D3的降低和PTH的升高。提示早期的高PTH血癥可能主要與血1，25（OH）2D3降低有關(guān)。,1，25（OH）2D3沖擊治療（一）沖擊治療的理論基礎(chǔ),2．口服沖擊治療，1，25（OH）2D3 （2-5µg/次，2-3次/周）或靜脈給藥（每次透后1-3µg，

42、3次/周）。這兩種方法均是間斷大劑量給藥，使血中1，25-（OH ）2D3迅速升高形成峰濃度，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于持續(xù)口服劑量的藥物濃度。尿毒癥患者由于甲狀旁腺組織中（尤其結(jié)節(jié)性增生部位）維生素D受體數(shù)目減少或受體后缺陷，導(dǎo)致對普通治療濃度耐受，只有極高血藥濃度才有可能恢復(fù)甲狀旁腺的反應(yīng)性。,1，25（OH）2D3沖擊治療（一）沖擊治療的理論基礎(chǔ),3、1，25-（OH）2D3具有起效慢（＞24小時(shí)）、作用維持時(shí)間長（＞96小時(shí)）的特點(diǎn)。4、靜脈

43、給藥因避開肝臟代謝直接進(jìn)入血循環(huán)，藥物活性高，療效好。,1，25（OH）2D3沖擊治療,(二)沖擊治療的效果 ①顯著改善低鈣血癥和高磷血癥； ②骨組織學(xué)改變明顯改善； ③臨床癥狀如骨痛等明顯減輕； ④副作用較少，高鈣血癥的發(fā)生率低； ⑤口服沖擊治療可取得和靜脈注射相同的效果。,1，25（OH）2D3沖擊治療,(三） 使用過程中應(yīng)注意的問題： 1．首先必須控制高磷血癥，以避免鈣磷乘積過高導(dǎo)致難于逆轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)

44、移性鈣化。 2．磷結(jié)合劑 氫氧化鋁凝膠一般不宜使用，以免引起鋁的貯積。高磷血癥控制后，維持治療期間以使用碳酸鈣為宜；如鈣磷乘積不高，應(yīng)首先選用碳酸鈣，盡量避免使用鋁劑。,1，25（OH）2D3沖擊治療,3．要定期觀察血鈣，以免血鈣過高造成的損害，當(dāng)血鈣大于2．75mmol／L時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥。 4．適當(dāng)降低透析液中鈣的濃度：如透析液中鈣離子濃度小于1.25-l．75mmol／L （5～7mg／dl），可顯著減少高鈣血癥的發(fā)生率。

45、 5．對于未曾使用的病人，首先選擇小劑量治療。如果效果欠佳或病人出現(xiàn)難于糾正的高PTH血癥，可考慮使用靜脈或口服沖擊治療方案。,五．腎性骨病未來的治療方向,1.選擇性新型1，25（OH）2D3衍生物： 與骨化三醇相比，具有相似的安全性和有效性，選擇性更高，毒性降低，高鈣血癥、高磷血癥等不良反應(yīng)明顯減少。 2．新型磷結(jié)合劑 RenalGel：通過離子交換和氫鍵結(jié)合磷用于鉛中毒。,腎性骨病未來的治療方向,3．鈣受體激動